第三章 人类遗传的多样性——突变与多态性

第三章 人类遗传的多样性——突变与多态性的思维导图，内容包含 人类基因的突变、个体基因组间的遗传多样性、群体的遗传多样性，一起来看吧！

第三章 人类遗传的多样性——突变与多态性

• 概述
  • 遗传变异：同一物种的不同个体之间DNA水平上的差异
  • 等位基因
    • 概念：在基因组中特定基因座上由于遗传变异而存在着不同形式的基因
    • 分类
      • 野生型等位基因（频率超过50％的主要等位基因）
      • 变异体
        • PS：群体中频率超过1％的则成为常见变异体（呈现出遗传多态性）
          • 频率较低的只视为变异，频率较高的视为遗传多态性
• 人类基因的突变
  • 基因突变的概念
    • 概念：染色体上DNA的组成或排列顺序发生的改变。
    • 传代
      • 生殖细胞突变
        • 可遗传
      • 体细胞突变
        • 虽然不可遗传，但可以传递给分裂出的子细胞而形成突变细胞克隆（这是组织病变与肿瘤发生的遗传基础）
        • 不可遗传
  • 基因突变的类型
    • 静态突变
      • 碱基置换
        • 概述
          • 概念：是一种碱基被另一种碱基所置换的突变方式。
          • 方式
            • 转换比颠换更常见，占点突变的30％以上。（C→T最常见）与CpG岛中的表观遗传修饰有关，所以CpG岛是基因突变的热点。
            • 转换：一种嘌呤被另一种嘌呤所取代，或一种嘧啶被另一种嘧啶所取代
            • 颠换：嘌呤取代嘧啶，或嘧啶取代嘌呤
        • 分类
          • 同义突变
            • 改变前后的密码子编码同一氨基酸，实质上不发生突变效应
          • 错义突变
            • 改变前后的密码子不编码同一氨基酸
            • 镰状细胞贫血：HBB基因第一外显子的第6位密码子由GAG变为GTG，形成一种结构异常的血红蛋白
              • A→T
          • 无义突变
            • 编码氨基酸的密码子突变为终止密码子，导致肽链合成提前终止
            • β珠蛋白肽链合成障碍：HBB基因第17位密码子由GAG变为终止密码子TAG，合成的肽链过短会被迅速降解。
              • A→T
          • 终止密码子突变
            • 终止密码子突变为编码氨基酸的密码子，导致肽链合成过长
            • 人血红蛋白病：HBA2基因第142位终止密码子突变，由TAA→CAA，形成比正常α珠蛋白肽链长的肽链。
              • T→C
          • 影响RNA转录、加工、翻译过程的突变
            • 非编码区特异序列突变
            • β地中海贫血：HBB基因转录起始点上游-28'--29'处的A→G，发生在TATA盒处，影响β珠蛋白的正常合成。
              • A→G
      • 插入或缺失突变
        • 碱基插入和缺失
          • 移码突变：插入一个或几个碱基对，但不是三的倍数。会造成翻译阅读框的移位。
            • 将会严重影响编码蛋白的结构与功能
          • 整码突变：不会造成翻译阅读框的移位。
        • DNA片段插入和缺失
          • 例：约60％的Duchenne型肌营养不良一般是由位于X染色体上的DMD基因的大片段缺失所导致
      • 倒位突变
        • 位于同一染色体上的方向相反、序列相似的DNA片段间发生异常的同源染色体重组会导致两端相似片段间的中间片段发生倒位突变
        • 例：血友病A患者编码Ⅷ因子的基因内部发生倒位突变，导致其不能表达正常的蛋白产物
    • 动态突变
      • 概念：在世代传递过程中，一些简单的DNA重复序列的拷贝数异常扩增
      • 例：亨廷顿舞蹈症是由于人HTT基因外显子上CAG重复序列拷贝数增加所致
  • 不同性别生殖细胞突变率的差异
    • 卵子
      • 染色体发生基因突变较少（因为长期停留在减数分裂Ⅰ期），但错误分离可能性较大
        • 母亲受孕时年龄越大，染色体发生错误分离的可能性越高。与父亲年龄无关
    • 精子
      • 染色体发生基因突变较多（因为不断进行DNA复制）
        • 父亲年龄越大，染色体突变频率越高
      • 例：软骨发育不全、Apert综合症、多发性内分泌瘤Ⅱ型等显性遗传单基因病
• 个体基因组间的遗传多样性
  • 多态性的分类
    • 单核苷酸多态性（SNP）
      • 概念
        • 是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异引起的DNA序列多态性
      • 特点
        • 遗传稳定性
        • 数量多，分布广
        • SNP具有二等位性，利于基因筛查
          • PS：二等位性：例：C→T，但C→A/G几率很小。（嘧啶变嘧啶，嘌呤变嘌呤）
        • 易于估计等位基因频率
    • 插入缺失多态性
      • 微卫星多态性（2-6个bp）
        • 微卫星DNA又称简单重复序列（SSR）
      • 小卫星多态性（10-100bp）
      • 可移动元件插入多态性
    • 拷贝数多态性
      • 拷贝数变异（CNV）
        • 拷贝数多态性（频率>1％）
        • 罕见CNV(频率<1％)
    • 倒位多态性
      • 多态性涉及的DNA序列在不同个体的基因组中方向不同
        • PS：如果倒位发生在非基因组区，一般不会产生功能性后果
  • 多态性与人类遗传
    • 遗传多态性与表型多样性
    • 遗传多态性与疾病易感性
• 群体的遗传多样性
  • 概述
    • 群体
      • 指生活在某一地区的同一物种能够互相交配，并产生具有生育能力的后代的一群个体
    • 基因库
      • 在一群有性生殖的群体中，能进行生殖的所有个体所携带的全部遗传信息
    • 孟德尔式群体
      • 具有有性生殖并共享同一基因库的个体群
  • 群体的遗传平衡
    • 群体的等位基因频率与基因型频率
      • 等位基因频率
        • 群体中某一等位基因在该基因座上所有等位基因数量中所占的比例，反映了该等位基因在群体中的相对数量
      • 基因型频率
        • 群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例，反映了某一基因型个体在群体中的相对数量
      • 数量关系
        • p=D+1/2H
        • q=R+1/2H
    • 遗传平衡定律
      • 概念
        • 在一定条件下，群体中的等位基因频率与基因型频率在世代传递中保持不变
      • 成立条件
        • 群体很大
        • 群体中的个体随机婚配
        • 没有突变发生
        • 没有自然选择
        • 无大规模的个体迁移
      • 判定
        • 例题
    • 遗传平衡定律的应用
      • 遗传平衡群体的判定
        • PS：具体判定方法如上
        • 已知群体与理论平衡群体相同即为遗传平衡群体
        • 已知群体与理论平衡群体不同
          • 相差很大
            • 不平衡群体
          • 差别不太大
            • 经X²检验作出进一步判定
      • 基因频率与基因型频率的计算
        • 常染色体显性遗传病
          • 忽略q²（致病基因频率），表现型频率=2pq=2q，即可算得q，从而得到p
        • 常染色体隐性遗传病
          • 表现型频率=q²，可得到q，从而得到p
        • PS：由于男性在X染色体上是半合子，所以关于X染色体上的等位基因，男性的表型频率等于基因型频率，也等于相应的群体基因频率
  • 影响群体遗传平衡的因素
    • 非随机分配
      • 分群婚配
        • 不同群体的人群间较少通婚，通常群种内婚配
        • 显著影响染色体隐性遗传病发病率，但对染色体隐性遗传病发病无影响
      • 选型分配
        • 人们倾向于与和自己同类型的人婚配
        • 这种婚配产生的后代携带致病基因与发病率的概率远高于随机婚配
      • 近亲婚配
        • 在3-4代以内有共同祖先的个体婚配
        • 概念
          • 近婚系数
            • 指近亲结婚后，其子女从婚配双方得到祖先同一等位基因的概率
          • 平均近婚系数（a）
            • 平均近婚系数反映了一个群体近亲婚配的情况以及近亲婚配的危害
        • 类型
          • 常染色体基因
            • F=2N·（1/2）M（M在1/2右上角）
              • N→两个婚配个体共同祖先个数 M→单个等位基因涉及步数
          • X连锁基因
            • 与常染色体基因不同在于，男性不存在X染色体的纯合。父亲的X染色体一定会传给女儿。
    • 其他影响群体遗传平衡的因素
      • 突变
        • 突变率一般只有百万分之几
        • 具有特性
          • 多向性
          • 可逆性
          • 例：AÛa，A→a突变率为u, a→A突变率为v， A等位基因频率为p， a等位基因频率为q。
            • pu>qv时，A的频率会升高
            • pu<qv时，a的频率会升高
            • pu=qv，A和a的频率不变，达到动态平衡
      • 选择
        • 适合度与选择系数
          • 适合度（f）
            • 在一定环境条件下，某种基因型的个体能够生存，并将其基因传递给后代的能力（一般用相对生育率表示）
              • 相对生育率指在某一规定时期内，出生人口的数量占育龄妇女数量的百分比
          • 选择系数（S）
            • 基因在传代过程中被淘汰的比例
      • 遗传漂变
        • 概念：随机事件可能会使基因频率产生相当大的波动
        • 建立者效应：如果小群体的建立者刚好携带了某种罕见变异体，该种变异体在小群体中的频率将远高于原来的大群体，甚至可能成为小群体中的常见变异体。
      • 迁移（也称基因流）
        • 某一群体的一部分个体因某种原因迁入与其基因频率不同的另一群体中，并杂交定居，称为迁移。