第六章 芳酸及其酯类药物的分析

第六章 芳酸及其酯类药物的分析思维导图，汇总了典型药物分类与理化性质、鉴别试验、含量测定、特殊杂质检查的知识。

第六章 芳酸及其酯类药物的分析

• 典型药物分类与理化性质
  • 水杨酸类：阿司匹林、对氨基水杨酸钠、贝诺酯等
  • 苯甲酸类：苯甲酸钠、丙磺舒等
  • 其他芳酸类：氯贝丁酯、布洛芬等
  • 包括：芳酸、芳酸酯、芳酸盐 共同点：苯环、羧基 不同点：不同的取代基（如酚羟基、芳伯氨基等）
  • 物理性质
    • 固体:具有一定的熔点
    • 溶解性：游离芳酸类药物几乎不溶于水，易溶于有机溶剂；芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水，难溶于有机溶剂
  • 化学性质
    • 芳酸具游离羧基，呈酸性，pKa在3～6之间，吸电子取代基存在会使酸性增强
    • 芳酸盐易溶于水，水解，溶液呈弱碱性，其含量测定方法为双相滴定法或非水碱量法。
    • 芳酸酯可水解：可进行鉴别、测定含量检查因水解而引入的特殊杂质
• 鉴别试验
  • FeCl3反应
    • 具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物：紫堇色铁配位化合物 直接鉴别：水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、对乙酰氨基酚等 间接鉴别：阿司匹林、贝诺酯
  • 重氮化—偶合反应
    • 芳香第一胺类鉴别反应，具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物 Ar-NH2 +HCl、NaNO2 →重氮盐 ，OH- 、β萘酚 →橙黄~猩红色↓ 直接鉴别：对氨基水杨酸钠、盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺 间接鉴别：对乙酰氨基酚、贝诺酯
  • 水解反应
    • 阿司匹林+Na2CO3 Δ→ 水杨酸钠+醋酸钠 （+硫酸）→ 水杨酸（白色↓）+醋酸臭气 （熔点156℃~161℃）
  • 分解产物的反应
    • 苯甲酸钠 +H2SO4 Δ→ 苯甲酸（在试管内壁凝成白色升华物）
  • UV：利用紫外特征吸收法
  • IR ：标准图谱对照法
• 含量测定
  • 酸碱滴定法
    • 直接滴定法
      • 1.中性乙醇 溶解阿司匹林且防止酯键水解。中性是对中和法所用的指示剂而言 2. 优点：简便、快速 缺点：酯键水解干扰；酸性杂质干扰（如水杨酸） 3. 适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定
    • 水解后剩余滴定法
      • 优点：消除了酯键水解的干扰 缺点：酸性杂质干扰
    • 两步滴定法
      • 第一步:中和 第二步:水解后剩余滴定
    • 双相滴定法
      • 1.乙醚的作用：萃取反应生成的苯甲酸，使水相中的中和反应进行到底；减少苯甲酸的解离 2.滴定中要强力振摇。随着滴定不断进行，苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层，使滴定反应完全，终点清晰。 3.优点：消除了反应产物的干扰
  • 亚硝酸钠滴定法（重氮化法）
    • 具芳伯氨基或潜在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基还原）的药物，指示终点：永停法
  • 紫外分光光度法
    • 直接紫外分光光度法
    • 柱分配色谱-紫外分光光度法
    • 离子交换-紫外分光光度法
  • HPLC
    • 外标法定量
• 特殊杂质检查
  • 阿司匹林中特殊杂质的检查
    • 检查项目
      • 1.溶液澄清度 2.水杨酸 3.易碳化物
    • 溶液的澄清度检查：检查碳酸钠试液中不溶物
      • 酚类、醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯，杂质碳酸钠试液中不溶，而阿司匹林溶于碳酸钠试液
    • 水杨酸的检查
      • 杂质来源：原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生）
      • 检查方法 对照法（比色），反应原理 三氯化铁反应
      • 易碳化物的检查：被H2SO4炭化呈色的低分子有机杂质 检查方法：炭化后与标准比色液比色
  • 对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查
    • 杂质来源：原料残存、脱羧产生
    • 检查方法
      • 含量测定法（双相滴定法）
  • 甲芬那酸中铜盐和有关物质的检查
    • 铜盐
    • 有关物质：TLC，自身高低浓度对照法
  • 氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂质的检查
    • 对氯酚，毒性大。来源：起始原料，也是分解产物 检查方法：GC，HPLC
    • 挥发性杂质，来源：合成过程中的挥发性试剂 检查方法：GC