3.无菌阳性时无菌车间的调查汇总

药品生产中，微生物检测项目超标时，车间应该进行的检查项目，生产的比实验室的调查内容更详细，但是实际上实验室的调查内容 也可以参考这，比如厂房设施与设备、物料传递、人员培训等等

无菌车间调查

• 人员和培训
  • 负责生产该产品的人员是否接受了适当的培训？
  • 是否对事件发生前后参与生产过程的相关员工（如清洁人员、工程人员、维保人员）进行了面谈？他们的回答是否被记录？
  • 最近是否有人员调任新职？是否因职能的复杂性导致错误发生？
  • 所有人员是否进行了适当的无菌技术的培训？
  • 所有人员是否进行了适当的洁净区行为方面的培训？
  • 人员是否遵守洁净区操作程序？
  • 是否发现有任何人在取样期间生病或感染？
  • 在取样之前或取样过程中是否超过了房间的人数或时间？
  • 所涉及的人员是否与日常执行特定职能的人员有所不同？
  • 该人员执行该职能多久了？是否涉及新员工？如果是，他们是否都有经验？
  • 生产区域是否有新转岗的或临时的操作员？
  • 关键工作是否不经常执行？相关人员最近一次执行该工作是什么时候？
  • 是否使用承包商（例如，外部清洁或维护服务）？
  • 承包商如何培训和资质确认？
  • 是否持续评估操作员的工作表现（即工作监控）？
  • 操作员应被限制只有双手和前臂进入ISO5级/A级环境。
  • 特定操作员或操作员小组是否与不成比例的偏差数相关联？
  • 在MDD发生前后是否发生了任何可能影响操作员工作情况的事件 （如：即将到来的假期、工会活动、人员冲突）？
  • 个人防护用品是否与生产区域相适宜？
  • 进入洁净区之前是否摘除了化妆品和首饰等饰品？
  • 更衣程序是否清晰并易于执行？
  • 个人防护用品是否存放适当？
  • 操作员是否正确更衣？
  • 脏的或损坏的洁净服是否定期更换？
  • 个人防护用品的储存和摆放方式是否正确，便于清洁，同时不阻碍气流？
  • 操作员的手套是否定期消毒？
  • 如果相关区域有人员活动的视频记录，是否发现有任何偏差？
  • 更衣
• 生产工艺
  • 最初的验证/确认（安装确认、运行确认、性能确认）和任何对原始文件的更新或修订？
  • 校验和预防维护记录，包括批生产期间的任何维修或调整？
  • 日常使用和/或清洁日志，如适用，包括所有安装程序和活动？
  • 非无菌物料的消毒程序？对大型设备或复杂设备的全面评估？
  • 无菌边界是否经过了评估和影响评估，包括那些供应无菌气体的，或可能影响产品完整性的？
  • 工艺设备和仪器
  • 用于与偏差批次相关的所有生产工艺和程序是否进行了全面审核？
  • 该审核是否包括确认程序和/或设备使用说明是否清晰充分地写明预期用途，关键步骤是否全部记录在批记录中？
  • 是否所有相关方法验证和转移文件，包括任何补充或更新研究被审核过？
  • 生产工艺和程序
  • 所有步骤是否正确完成并适当记录？
  • 所有原料的加入量、加入顺序和时间是否正确？
  • 所有每个工艺步骤是否正确执行？
  • 每道工序是否都执行关键工艺参数、中间控制检验结果和第二个人的审核？
  • 非常规事件是否记录（例如，关于处理问题/困难、设备更换、环境失控）？
  • 批记录
  • 该批次中是否有任何设备（罐）或更换部件灭菌的问题，可能表明无菌保障失败？
  • 已验证的放置时间（如混合到灭菌的时间）？是否导致微生物生长？
  • 所有其他关键微生物控制参数（例如，过滤器完整性测试）是否满足要求？
  • 对于最终灭菌工艺，所有关键参数是否符合灭菌周期的要求？
  • 灭菌器关键仪器（例如，温度探头、压力传感器等）的校验是否确认在限度范围内？
  • 是否所有最终灭菌工艺都处于当前验证状态？
  • 产品的容器完整性是否确认？
  • 无菌检查中是否存在耐热/灭菌工艺抗性细菌孢子呈阳性？如果是，与生物指示剂相比，污染物的D值是多少，以评估灭菌后污染物存活的可能性？
  • 实际的生产操作是否与无菌工艺模拟期间进行的相匹配？
  • 最近一次无菌模拟是否在要求的时间表（即6个月）内进行？
• 设施
  • 问题发生期间该区域内是否有任何变更？
  • 墙、地面和天花板是否是光滑无孔的材质？
  • 所有表面是否目视清洁、无粉尘、无老化？
  • 所有窗户是否齐平安装并密封良好？
  • 所有电源插座是否已盖好以便清洁？
  • 生产区域是否有独立的水或多余的水？
  • 所有地漏（如适用）是否清洁、无残留水、定期消毒？
  • 是否检查部件、设备的磨损迹象？
  • 最近是否在厂房入口外进行了景观美化，特别是覆盖物（青苔、薄膜等）的应用？
  • 该设施是否正在建设？建设区是否适当隔离？
  • 外来（即承包商）设备消毒程序是否足够健全？
  • HVAC系统是否正常工作？
  • 高效过滤器是否在其预定的再确认周期内？
  • 高效过滤器是否正确安装并清洁？
  • 是否有任何工艺设备或物料阻碍正常的气流？
  • 是否维持了空间压差要求？
  • 空气供应
  • “清洁”和“脏”的区域是否有充分分离？过渡空间如何建立和管理？
  • 废弃物如何处理？它们是否与设备、包装材料和产品组分隔离？
  • 人员和设备访问权限如何控制（例如，是否有共用访问权限的情况）
  • 更衣和退更区域是分开的还是合并的？这样是否适合正在进行的操作？
  • 人员和设备流动是单向的吗？
  • 物料从一个区域传到另一区域时如何消毒（例如，喷雾、擦拭、浸泡、高压灭菌）？
  • 物料传递间是否组织有序以保证物品的正常传递？
  • 物料传递间是否备有清洁用品？
  • 如有需要，是否有转运车，且无锈无污垢等？
  • 这些物料是双层还是三层包装？
  • 物料传递间是否有足够的空间用于人员以及必要的清洁活动？
  • 设备在哪里组装？组装区是否有适当控制？
  • 物料人流
  • 可疑批次生产线上是否有任何日常维护或设备维修？
  • 高效过滤器监测或维修记录（例如，填堵小缝隙）是否表明有潜在微生物来源进入关键工作空间？
  • 在可疑批次灌装期间是否发生暴风雨、洪水、水管泄漏或管道问题，可能带入生产区域？
• 原料
  • 所有相关的COA是否已审核，特别是微生物检测？
  • 最近是否有来自供应商关于其原料或工艺的变更通知？
  • 供应商的任何供应商或子供应商是否发生了变更？你们公司是否得到了适当的通知？
  • 如果你们公司包含多个厂区共用供应商，其他厂区是否有任何投诉或问题？
  • 对供应商最近一次的审计是否有微生物质量问题？
• 环境
  • 温度、压差和湿度是否符合要求？
  • 环境监测计划是否与设施和操作的执行相适宜？该计划是否经过适当确认？
  • 该环境监测计划是否基于风险？上一次评估是什么时候？
  • 环境监测是否正确执行？
  • 取样人员是否适当培训？他们是否具有微生物的基本理解？
  • 环境
  • 是否每个操作员的人员监测结果都合格？
  • 在开放的ISO5级/A级环境中进行手动无菌操作的人员，在每次退出A级区域之前都会使用TSA进行手指、袖子取样和其他经确认的洁净服位置取样（注：在每次环境监测取样之后重新返回A级环境之前，袖子和手套都应立即更换一套新的无菌的）。
  • 公司在之前产品批次中是否有无菌检查失败？这些产品批次失败之间的共同因素是什么（例如，相同设备、相同人员、相同房间）？
  • 环境监测取样点分布图是否选择生产/灌装区域内最高风险位置？
  • 公司是否对关键房间获取平均环境监测数据？在获取平均数之前，是否查看单个环境监测数据？
  • 历史回顾
  • 是否发现特定属、种或生物体类型的总计数有所增加，尤其是耐药型（如芽孢杆菌）？
  • 这些微生物是否被鉴定到正确的水平，即表观特征、种或菌株类型？用的什么方法？该方法是否适用于该偏差？
  • 已鉴别微生物的可能来源是什么？是来自于人、环境、水或者有其他来源？它是基线菌群的一部分吗？如果不是，它是怎样进入设施和/或产品的？
• 清洁和消毒
  • 该区域是否适当清洁，并在相关日期及其前后记录了清洁情况？
  • 生产隔离系统的净化程序是否完成无误？
  • 清洁/消毒是否定期进行并在SOP中规定？
  • 是否使用了正确的（经验证的）清洁/消毒剂，且浓度正确？
  • 该工序是否使用了正确的清洁/消毒工具？
  • 清洁/消毒设备是否完整且适用？
  • 操作人员是否接受了如何配制和使用清洁/消毒剂的培训？
  • 清洁/消毒期间操作人员是否更衣得当？
  • 与偏差相关的区域里是否有已知的难清洁的表面？
  • 房间和/或操作工序近期是否发生过变更，使表面难以清洁（例如，物理变化、新产品残留）？
  • 生产设施是否使用批准的试剂清洁得当？
  • 消毒是否维持适当的接触时间？
  • 清洁和消毒剂是否在有效期内使用？开口的或现场配制的消毒剂是否建立了适当的有效期？
  • 消毒剂在用于ISO5和ISO7级区域之前是否经过灭菌？
  • 清洁程序和消毒剂是否经过验证？消毒效果研究是否经过审核？
  • 这些验证是否定期重复进行？是否添加了新分离的微生物/表面？
  • 偏差中涉及的微生物是否能用经过验证的消毒剂和杀孢子剂杀死？
  • 如果用一次性消毒巾进行消毒，包装是否可重复密封？是否可重新密封良好？是否经过验证？是否有适当的开封后的有效期（尤其是对于易挥发的异丙醇）？
  • 非固定的部件和设备是否定期拆卸清洁？
  • 消毒效果
• 生产的比实验室的调查内容更详细，但是实际上实验室的调查内容 也可以参考这，比如厂房设施与设备、物料传递、人员培训等等