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自身免疫性肝病
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自身免疫性肝病
原发性胆汁性肝硬化
慢性肝内胆汁淤积性疾病
好发中老、女，多见乏力和皮肤瘙痒
病理特点：进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可至肝硬化
血清抗体：抗线粒体抗体AMA阳性（M2型）
治疗：去腥氧胆酸唯一证实有效
临床表现
早期可无明显症状后5年内逐渐出现
常见临床表现
乏力
皮肤瘙痒
夜卧、接触纤维、怀孕加重
门静脉高压
胆汁淤积症相关表现
骨病
脂溶性维生素缺乏
高脂血症
合并其他自身免疫性疾病表现
辅助检查
生化指标：胆汁淤积
免疫学指标
自身抗体血清AMA是诊断PBC的特异性抗体尤其是AMA-M2型50%患者抗核抗体ANA阳性如Gp210、P62、核板素B受体
血清免疫球蛋白IGM升高，缺乏特异性
影像学
超声、核磁除外原发性硬化型胆管炎、肝外胆道梗阻疾病、瞬时弹性检查评估肝纤维化程度
组织病理学
AMA阴性诊断，除外自免肝、非酒精性脂肪性肝炎，疾病分期及预后判断
分期
诊断标准3选2
反应胆汁淤积色生化指标ALP升高
免疫学AMA或AMA-2阳性
肝脏组织病理学
除外肝内外胆管阻塞致胆汁淤积性肝硬化、自身免疫性肝炎及药物性胆汁淤积性肝硬化
治疗
基础治疗
去熊氧胆酸为目前唯一被国际指南推荐用药
促进胆汁分泌、抑制疏水性胆酸的细胞毒作用及其所诱导的细胞凋亡改善生化指标、延缓临床进展
１３～1５ｍｇ/ｋｇ/ｄ 分次 或１次顿服；与消胆胺至少间隔4h， 建议每３～６ 个月监测生化， 以评估生物化学应答情况
腹泻、胃肠道不适、体重增加、皮疹和瘙痒加重（一过性）不推荐在妊娠前及妊娠早期使用。
ＵＤＣＡ生物化学应答欠佳
评估方法： Ⅰ～Ⅱ期，巴黎 Ⅱ标准：ＵＤＣＡ治疗１年后，ALP及AST≤ 1.5×ULN，总胆红素正常。 Ⅲ～ Ⅳ期，巴黎Ⅰ标准：ＵＤＣＡ治疗１年后， ALP≤３×ＵＬＮ，AST≤２×ULN，胆红素≤１ｍｇ／dL
尚无统一治疗方案，ＵＤＣＡ联 合布地奈德、贝特类药物、ＯＣＡ可能有效
其他免疫抑制剂治疗：疗效不定、存在副作用
终末期治疗
肝移植
症状和伴发症的治疗
常见临床表现
皮肤瘙痒
乏力
门脉高压症
胆汁淤积症相关表现
骨质疏松
脂溶性维生素缺乏
其他自身免疫性疾病表现
治疗
AIH 的治疗目标是获得生化/组织完全缓解防止肝病进展 免疫应答有效 永久的维持性治疗或撤药后诱导获得持续缓解
治疗指征：中重度 AIH( 肝活组织检查示汇合性坏死） AST 水平 ＞5 × ULN、 γ － 球蛋白水平 ＞2 × ULN AST 水平 ＞10 × ULN
诱导缓解：一线治疗方案：泼尼松( 龙) 作为初始治疗，胆红素＜6 mg/dl( 100 μmol/L) ，理想两周后加硫唑嘌呤 泼尼松( 龙) 的起始剂量 在0.5～1mg/kg.d之间 硫唑嘌呤起始50mg/d，个性化（毒性、应答），1～2mg/kg·d维持 急重症 AIH 尽早静脉激素冲击( ＞1 mg/kg) 7d内无改善者肝移植 不良反应：骨质疏松、骨髓抑制
维持治疗： 首选硫唑嘌呤( 或吗替麦考酚酯) 的非糖皮质激素单药治疗 轻度 AIH 及对硫唑嘌呤不耐受者，泼尼松 ( 龙) 单药治疗 维持治疗的剂量：将转氨酶和 IgG 维持在正常水平的稳定缓解状态。 泼尼松( 龙) 撤药后的复发率可通过加用硫唑嘌呤来降低，后者剂量最高可达2mg/kg.d 治疗时间：持续至少3 年且生化缓解后再持续≥2年。停药前建议肝活检(组织学:持续炎症活动者( HAI ＞3) ,不停止） 治疗缓解：生化（IgG 和酶学正常）组织学（显示正常组织或极轻度的肝炎 ( HAI≤4) 治疗复发：停药后的前12个月内；ALT＞3×ULN；IgG水平升高先于酶升高；充分治疗停药复发/充足治疗维持复发建议终生治疗 随访：3 ～6 个月复查
诊断标准
除外其他相关疾病
其他自身免疫性肝病
慢性病毒性肝炎
脂肪性肝病
胆汁淤积性、药物性肝损伤
其他自身免疫性疾病
生化、免疫、病理学改变
女性、伴其他免疫性疾病、激素治疗有效
辅助检查
生化
血清转氨酶异常轻中度升高AST/ALP＞3
免疫
γ -球蛋白或免疫球蛋白 G 水平超过正常值上限 1. 5 倍
ANA、SMA 或抗 LKM-1 滴度≥1∶80及儿童≥1：20
根据血清免疫学分型
组织学
大量淋巴细胞为主的浆细胞浸润界面性肝炎( 在门管区和实质交界处的肝炎) 肝细胞玫瑰花结样 改变 肝细胞穿入现象( 某一肝细胞活跃地渗透到另一个大的肝细胞中) 肝细胞肿胀和( 或) 固缩凋亡是 AIH 的典型标志
小叶性肝炎、桥接坏死和大块坏死为炎症严重活动标志
汇管区炎症无累及胆管系统、无脂肪变性及肉芽肿
临床表现
无特异症状2/3%，急性肝炎25%，隐匿起病1/3
无症状或非特异: 疲劳、腹胀、肝区疼痛、厌食、 无关节炎表现的多小关节疼痛 ，闭经、皮疹
急性起病：慢性 AIH 急性加重，初发型 急性 AIH
起病隐匿，常规体检或无法解释的转氨酶升高发现
自身免疫性肝炎
抗肝细胞自身抗体及自身反应性T细胞致慢性肝脏炎症性病变
好发于女性青春期和 40 ～ 60 岁
病理特点：中或重度界面性肝炎
血清抗体：高 γ-球蛋白血症、循环中存在自身抗体与人类白细胞抗原( HLA) -DＲ3 或 DＲ4 相关
治疗：免疫抑制剂治疗应答
转氨酶降至完全正常 IgG 回落到正常范围 无需病理活检
分型： AIH －1［ANA 和( 或) SMA 阳性］ 80% 40岁 女多见 免疫抑制治疗应答好 AIH － 2［LKM1、LKM3 和( 或) LC － 1 阳性］4%病毒感染率高、进展快、复发高、治疗应答差 AIH － 3( SLA/LP 阳性)疾病特异性抗体 AIH-4(抗体阴性)激素治疗无效
注:确诊 AIH: ≥7;可疑 AIH: ≥6。 * 自身抗体部分多项累计得分 ( 最多得2 分) 典型 AIH 组织学 = 以下每项特点均存在: 界面性肝 炎、汇管区及发展至小叶内淋巴细胞/淋巴浆细胞浸润、肝细胞穿入现 象、肝细胞玫瑰花结样改变符合 AIH = 存在淋巴细胞浸润的慢性肝炎表现，但缺乏典型 AIH 的所有特征 不符合 = 表现出其他诊断 征象，如脂肪性肝炎
原发性胆汁性胆管炎 原发性硬化性胆管炎 IgG4 相关性胆管炎
血色素沉着症、 α1 －抗胰蛋白酶缺乏症 Wilson" s 病 系统性红斑狼疮、 Celiac 病
更名为原发性胆 汁性胆管炎)
肝硬化以及老年男性患者６个月行肝脏超声及甲胎蛋白检查除外肝细胞癌 肝硬化患者应行胃镜检查，明确有无食管胃底静脉曲张，每１～３年复查
常合并甲状腺疾病常规筛查每年筛查甲供
干燥：改变生活习惯、环境，干眼症：人工泪液和环孢霉素 Ａ眼膏
补充钙800mg1000mg、维生素D200IU/d400-800IU/d年２～４年 评估骨密度
应注意寻找其他致乏力原因，可能有效 莫达非尼：日夜班转换嗜睡症；100-200mg/d
消胆胺是治疗胆汁淤积性疾病所致皮肤瘙痒的一线药物。 ４～１６ｇ/d，与其他药物间隔４ｈ 不良反应腹胀、便秘、影响 UDCA、地高辛、避孕药、甲状腺素的吸收 利福平二线用药 150-300mg bid 不良反应药物性肝损害、溶血性贫血、肾功能损害 阿片类拮抗剂 （纳洛酮）三线用药 不良反应为阿片脱瘾症状，小剂量逐渐调整到最佳 ５ －羟色胺系统可能与瘙痒有关，因此昂司丹琼、舍曲林
难治性腹水、 反复发作的自发性细菌性腹膜炎、反复发作的静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌、顽固性皮肤瘙痒、血清总胆红素超过103μｍｏl/L
酶血正常的PBC，AMA阳性、病理提示PBC可开始治疗
酶学异常的PBC，均推荐长期口服
Ⅰ期：胆管炎期。汇管区炎症，淋巴、浆细胞浸润，间隔胆管叶间胆管破坏。胆管周围淋巴细胞浸润且形成肉芽肿者称为旺炽性胆管病变是特征性病变Ⅱ期：汇管区周围炎期。小叶间胆管数目减少，局灶性界面炎(侵及肝实质），汇管区周围细胆管增生，水肿、中性粒浸润伴间质细胞增生，伸入临近肝实质形成细胆管性界面炎。汇管区不断扩大。 Ⅲ期：进行性纤维化期。汇管区及其周围的炎症、纤维化， 使汇管区扩大， 形成纤维间隔并不断增宽， 此阶段肝实质慢性淤胆，胆盐淤积改变。 Ⅳ期：肝硬化期。肝实质被纤维间隔分隔成拼图样结节， 结节周围肝细胞胆汁淤积-。
假阳性：自免肝、急性肝衰、慢丙肝、系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜、肺结核、淋巴瘤等
ALP＞正常2-10GGT升高AST/ALT正常1-5倍
干燥综合征最多见、甲状腺炎、类风湿性关节炎
胆小管阻塞，胆固醇代谢障碍 典型改变为高密度脂蛋白胆固醇升高、眼睑内眦或后发际黄瘤，通常不需降脂治疗
胆汁分泌减少、脂类吸收不良、脂溶性维生素ADEK降低，引起夜盲、骨病、神经系统损害及凝血因子II、VII、IX、X合成障碍
机制：门脉末枝闭塞结节再生性增生
肝脏病理性炎症损伤+血清学肝脏自身抗体
原发性硬化性胆管炎
原发性胆汁性肝硬化
自身免疫性肝炎
遗传背景下感染、药物及环境等因素相互作用所导致的异常自身免疫反应
体液免疫、细胞免疫