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肾上腺疾病
1.肾上腺的结构与内分泌功能 2.库欣综合征的病因、临床表现、实验室和其他检查、诊断、鉴别诊断和治疗。3.原发性醛固酮增多症的病因分类、临床表现、实验室和其他检查、诊断、鉴别诊断和治疗。 4.嗜铬细胞瘤的临床表现、实验室和其他检查、诊断、鉴别诊断和治疗。
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- 库欣综合征
- 原发性醛固酮增多症
- 嗜铬细胞瘤
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- 大纲
肾上腺疾病
④
嗜铬细胞瘤
概述
定义
起源于肾上腺髓质.交感神经节或其他部位的嗜铬组织瘤持续或间断地释放大量儿茶酚胺,引起的持续性或阵发性高血压和多个器官功能及代谢紊乱
其他分泌
P物质.舒血管肠肽
面部潮红
鸦片肽.生长抑素ss
便秘
胃动素.血管活性肠肽.血清素
腹泻
神经肽Y
面部苍白(Whitc).血管收缩
舒血管肠肽,肾上腺髓质素
低血压,休克
分类
肾上腺~ (占80-90%)
特点
大多为单侧,少数双侧或一侧肾上腺瘤一侧肾上腺外瘤
多发性者常为家族遗传(易复发)
分泌
肾上腺嗜铬细胞瘤时可分泌NE和E，且NE＞E
正常人：E>NE>D
家族性嗜铬细胞瘤只分泌E
肾上腺外~ (副神经节瘤)
特点
分布
主要位于腹部，多在腹主动脉旁，其他少见部位为肾门、肾上极、肝门区、肝及下腔静脉之间、近胰头部位、骼窝或近骼窝血管处如卵巢内、膀胱内、直肠后等
腹外者甚少见
可位于胸内(后纵隔、脊柱旁或心脏内)、颈部、颅内
多中心的,局部复发的比例较高
分泌
主动脉旁~可分泌NE与E,其他只可分泌NE
去甲肾上腺素转变为肾上腺素，需要苯乙醇胺N-甲基转移酶，该酶需要 高浓度的皮质醇才能激活,只有肾上腺髓质及主动脉旁嗜铬体才具备此条件
临床表现
心血管
血压不稳定 (高血压与低血压交替出现)
高血压
阵发性~ (特征)
诱因
情绪激动.体位改变.吸烟.创伤.小便.大便.灌肠.扪压肿瘤.麻醉诱导和药物(如组胺.胍乙啶,胰高血糖素.甲氧氯普胺)等
表现
发作时
血压骤升,收缩压可达200～~300mmHg, 舒张压亦明显升高,可达130~180mmHg
伴剧烈头痛,面色苍白,大汗淋漓,心动过速, 心前区及上腹部紧迫感
可有心前区疼痛.心律失常.焦虑, 恐惧感.恶心.呕吐.视物模糊.复视
特别严重者可并发急性左心衰竭或脑血管意外
发作终止后
出现面颊部及皮肤潮红.全身发热,流涎.瞳孔缩小等迷走神经兴奋症状,并可有尿量增多
发病特点
头痛.心悸.多汗三联症
发作时间一般数分钟,长者可达1~2小时或更久
发作频繁者一日数次,少者数个月一次
随着病程演进,发作渐频,时间渐长,一部分病人可发展为持续性高血压伴阵发性加剧
持续性~
发病特点
多见于儿童及青年
常用降压药(神经节阻断剂(肌乙啶)、利血平、β-肾上腺素能阻断剂、肼苯哒嗪等)效果不佳，而钙离子拮抗剂、硝普钠、α-受体阻断剂有效
持续性高血压伴阵发性加剧
表现
伴交感神经过度(多汗,心动过速),高代谢(低热.体重降低),头痛,焦虑,烦躁
伴直立性低血压伴心动过缓
为循环血容量不足,以及维持站立位血压的反射性血管张力下降
一部分病人(往往是儿童或少年)病情 发展迅速,呈急进型(恶性)高血压过程
舒张压高于130mmHg,眼底损害严重,短期内可出现视神经萎缩,以致失明,可发生氮质血症.心力衰竭.高血压脑病
低血压,休克
发病机制
肿瘤骤然发生出血.坏死,以致停止释放儿茶酚胺
大量儿茶酚胺引起心肌损害、 心律失常、 心衰， 致心排出量锐减
过度分泌肾上腺素兴奋β2-受体， 周围血管扩张
大量儿茶酚胺使血管强烈收缩.组织缺氧.微血管通透性增加,血浆外溢,血容量减少
肿瘤分泌多种扩血管物质,如舒血管肠肽.肾上腺髓质素等致血压下降
血压大幅波动， 极高血压反射性兴奋迷走神经中枢，释放多巴胺消除NA升压作用
心脏变化
大量儿茶酚胺可引起儿茶酚胺性心肌病,伴心律失常
部分病人可发生心肌退行性变,坏死.炎症性改变
部分病人可因心肌损害发生心力衰竭
部分因持久性血压过高而发生心肌肥厚.心脏扩大.心力衰竭.发生非心源性肺水肿
心电图可出现穿壁性心肌梗死图形
代谢紊乱
基础代谢增高
机制
肾上腺素作用于中枢神经及交感神经系统控制下的代谢过程,使病人耗氧量增加
表现
基础代谢率增高
发热.消瘦
糖代谢紊乱
机制
肝糖原分解加速及胰岛素分泌受抑制而肝糖异生增强
表现
血糖上升
脂代谢紊乱
表现
脂肪分解加速，血游离脂肪酸增高
电解质代谢紊乱
低钾血症
儿茶酚胺促使K⁺进入胞内，同时促进肾素.醛固酮分泌
高钙血症
为肿瘤分泌甲状旁腺激素相关蛋白所致
消化系统
肠蠕动及张力减弱
便秘,甚至肠扩张
胃肠壁内血管发生增殖性及闭塞性动脉内膜炎
肠坏死.出血.穿孔
胆囊收缩减弱.Oddi括约肌张力增强
胆汁潴留,形成胆石症
腹部肿块
左或右侧中上腹部可触及肿块
有可能诱发高血压
恶性嗜铬细胞瘤可转移到肝
泌尿系统
病程长.病情重者可发生肾功能减退
膀胱内嗜铬细胞瘤
排尿时常引起高血压发作，出现膀胱扩张,无痛性肉眼血尿
膀胱镜检查可作出诊断
血液系统
血容量减少,血细胞重新分布,周围血中白细胞增多,有时红细胞也可增多
排钠排水
分泌红细胞生成素EPO样物质刺激骨髓
红细胞与白细胞均增多
家族性常伴发其他疾病
常为多发性,手术治疗后易复发
嗜铬细胞瘤可伴发于一些因基因突变而致的遗传性疾病
1型多发性神经纤维瘤(抑癌基因NF-1突变)
2型多发性内分泌腺瘤病(原癌基因RET突变)
斑痣性错构瘤病(抑瘤基因VHL突变)
检查
血尿儿茶酚胺测定
血尿去甲肾上腺素.肾上腺素
增高,常在正常高限2倍以上
注
阵发性只有病发时才有改变,一直不发做做应行药理实验
尿儿茶酚胺的代谢产物测定
尿儿茶酚胺的代谢产物香草基杏仁酸(VMA). 甲氧基肾上腺素(MN).甲氧基去甲肾上腺素(NMN)
升高达正常值2倍以上,其中以MN、NMN的敏感性和特异性最高
药理试验
适用于阵发性高血压发作间歇期
胰高血糖素1mg静脉滴注1~3分钟后
阳性
血浆儿茶酚胺增加3倍以上或>2000pg/ml,血压升高
影像学检查
应在用α受体拮抗药控制高血压后进行
B型超声
肾上腺及肾上腺外(如心脏等处)肿瘤定位检查
直径1cm 以上的肾上腺肿瘤,阳性率较高
CT 扫描
90%以上的肿瘤可准确定位,由于瘤体出血、坏死,CT显示常呈不均质性
如未事先用α受体拮抗药控制高血压,静注造影剂有可能引起高血压发作
MRI
可显示肿瘤与周围组织的关系及某些组织学特征
有助于鉴别嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质肿瘤
放射性核素标记的间碘苄胍(MIBG)
适用于转移性,复发性或肾上腺外肿瘤,并可显示其他的神经内分泌瘤
放射性核素标记
嗜铬细胞瘤可利用生长抑素类似物奥曲肽，标记其来定位诊断
浓度差别， 有助于确定肿瘤部位
静脉导管术
肾上腺静脉造影并分段取血测儿茶酚胺的浓度,根据其浓度差别,可大致确定肿瘤的部位
治疗
药物治疗
适用于
控制症状、 术前准备、 手术不能耐受、恶性嗜铬细胞瘤术后复发
常用药
α受体阻滞剂（首选）
药类
选择性
酚苄明.哌唑嗪.多沙唑嗪
非选择性
酚苄明,酚妥拉明
作用
血压下降,减轻心脏的负担,并使原来缩减的血管容量扩大
不良反应
直立性低血压,鼻黏膜充血
β受体阻滞剂
作用
负性心力
有心动过速或心律失常则需采用
常用于治疗α受体阻滞药引起的低血压
注
不能单用（其舒血管效应可造成严重低血压）
手术治疗
适用于
唯一根治性治疗方法， 一旦确诊， 就应准备手术
操作
术前准备
α 受体拮抗药的应用一般不得少于2周， 并进正常或含盐较多的饮食(心衰者除外) ， 以使原来缩减的血容量恢复正常
手术中处理
血压骤升
速效α受体阻滞药酚妥拉明静脉注射或硝普钠静滴
心率失常
β2受体阻滞剂或钙阻滞剂
低血压
补充全血/血浆
静脉滴注去甲肾上腺素,禁用缩血管药
注
嗜铬细胞瘤切除后，血压多能恢复正常， 但在手术后第1周，血压仍偏高见于
1.手术后患者出现应激状态 2.患者原来嗜铬细胞瘤切除前在体内已分泌较多儿茶酚胺，术后第1周，患者体内储存的儿茶酚胺较多 3.小部分患者可能合并原发性高血压，或儿茶酚胺长期增多损伤血管 4.肿瘤未完全切除
骤发高血压危象的治疗
立即静脉缓慢推注酸妥拉明
血压下降至160/100mmHg左右即停止推注,继之以10～15mg溶于5%葡萄糖生理盐水500ml中缓慢静脉滴注
也可舌下含服钙通道阻滞药硝苯地平10mg,以降低血压
恶性瘤治疗
对放疗和化疗不敏感
只能用抗肾上腺素药缓解症状
预后差
常发生转移为(骨骼.肝.淋巴结.肺,其次为脑.胸膜.肾等)
③
原发性醛固酮增多症/原醛症
概述
定义
是由肾上腺皮质病变引起醛固酮分泌增多
保钠保水排钾、血容量增加、肾素-血管紧张素系统受抑制
出现以高血压和低血钾为主的临床综合征
病理
病因分类
醛固酮瘤/Conn综合征 （最常见）
多为一侧腺瘤,直径1-2cm
1.大部分血浆醛固酮浓度和血浆ACTH的昼夜节律平行,而对血浆肾素的变化无明显反应 2.少数取站立位后引起的肾素升高可导致醛固酮增多（对肾素有反应→肾素反应性腺瘤）
特发性醛固酮增多症 (特醛症)
机制
可能与对血管紧张素Ⅱ的敏感性增强有关
特点
双侧肾上腺球状带增生,有时伴结节
少数病人双侧肾上腺结节样增生,对肾素-血管紧张素系统的兴奋性试验(如直立体位,限钠摄人,注射利尿药等)及抑制性试验(如高钠负荷等)均无反应
原发性肾上腺增生所致原醛症
糖皮质激素可治性醛固酮增多症 GRA
机制
正常时，醛固酮合成酶基因在肾上腺球状带表达,受血管紧张素Ⅱ调控,11β-羟化酶在束状带表达,受ACTH调控
CRA时，11β-羟化酶和醛固酮合成酶融合，此基因产物具有醛固酮合成酶活性,在束状带表达,受ACTH而不受血管紧张素Ⅱ调控
特点
青少年起病,可为家族性,以常染色体显性方式遗传,也可为散发性
肾上腺呈大、小结节性增生,其血浆醛固酮浓度与ACTH的昼夜节律平行
糖皮质激素治疗有效
数周后可使醛固酮分泌量、血压、血钾恢复正常
醛固酮癌
机制
肾上腺皮质癌分泌大量醛固酮
特点
往往还分泌糖皮质激素、雄激素
肿瘤体积大,直径多在5cm以上,切面常显示出血、坏死,CT或超声常见钙化
异位醛固酮分泌性腺瘤或腺癌
可发生于肾内的肾上腺残余组织或卵巢内
病理生理
醛固酮↑
保钠保水排钾
钠水潴留
血容量增多,血管壁内及血液循环钠离子浓度增加， 血管对去甲肾上腺素的反应加强
代偿(盐皮质激素脱逸现象)
细胞外液扩张,引起体内排钠系统的反应,肾近曲小管重吸收钠减少,心钠肽分泌增多,从而使钠代谢达到近于平衡的状态
低血钾
胞内缺钾→胞外氢钠入胞
胞内酸性，胞外碱性 （碱血症）
细胞外液游离钙减少→低钙血症
促进排镁
低镁血症
临床表现
分期
①早期(仅有高血压,无低血钾症状)
醛固酮分泌增多及肾素-血管紧张素系统受抑制,导致血浆醛固酮/肾素比值上升
②高血压,轻度钾缺乏期
血钾轻度下降或呈间歇性低血钾或在某种诱因下(如用利尿药)出现低血钾
③高血压,严重钾缺乏期
表现
高血压 (早期表现)
常用降压药效果差
进行性升高,部分病人可呈难治性高血压,出现心血管病变、脑卒中
低血钾
神经肌肉障碍
肌无力(典型者为周期性麻痹)
诱因：劳累、久坐、利尿剂、呕吐、腹泻
常见在下肢，可累及四肢，呼吸、吞咽困难
肢端麻木、 手足搐搦
低钙血症、低镁血症所致
严重低钾血症时，神经肌肉应激性降低，手足搐搠不明显，补钾后加重
心脏表现
低钾心电图图像
QT延长，T波增宽.压低,倒置，U波出现,与T波相连呈驼峰状
心律失常
较常见者为阵发性室上性心动过速,最严重时可发生心室颤动
肾脏表现
机制
慢性失钾→肾小管上皮细胞空泡变性，浓缩功能减退
表现
伴多尿，尤其夜尿多
继发口渴、多饮水
尿蛋白增多(低钾性)，少数发生肾功能减退
常易并发尿路感染
其他
生长发育障碍
胰岛素减少,糖耐量↓
检查
实验室检查
钾测定
低血钾
血钾小于3.5mmol/L,严重者更低
高尿钾
即使血钾很低,但尿钾仍>25mmol/24h
醛固酮测定
正常
血
1.卧位时50～250pmol/L 2.立位时80~970pmolL
尿
1.摄入量正常时为6.4~86nmol/24h 2.低钠摄入时为47~122nmol/24h 3.高钠摄入时为0~13.9nmol/24h
原酮症
血，尿醛固酮↑
注
原酮症伴低血钾
醛固酮分泌受抑制,血、尿醛固酮增高可不太显著,而在补钾后醛固酮增多更为明显
肾素与AngⅡ测定 (最佳检出试验)
过程
经肌内注射味塞米(0.7mg/kg)并在取立位2小时后
意义
注入呋塞米前
正常
肾素(0.55土0.09)ng/(ml·h)
AngⅡ(26.0±1.9)pg/ml
原醛症
肾素、血管紧张素Ⅱ水平低
注入呋塞米后
正常
血浆肾素、血管紧张素Ⅱ较基础值增加数倍
(3.48+0.52)ng/(ml·h)及(45.0土6.2)pg/ml
原醛症
病人兴奋值较基础值只有轻微增加或无反应
注
原酮症特征 血醛固酮↑，而肾素与AngⅡ↓
血浆醛固酮(ng/dl)/血浆肾素活性[ng/(ml·h)]
>30
提示原醛症可能性
>50
具有诊断意义
动态试验
过程
测定上午八点血浆醛固酮
保持卧位到上午十二点,测定醛固酮
保持立位到中午,测定醛固酮
意义
鉴别特醛症与醛固酮瘤
正常
卧位醛固酮下降,和血浆ACTH,皮质醇浓度下降一致
站位时，肾素-醛固酮系统激活，血浆醛固酮相应上升
特醛症
站位醛固酮上升明显,并超过正常人(肾素轻度升高+此型对AngⅡ敏感)
醛固酮瘤
站位醛固酮反而下降（肾素-Ang系统受抑制）
其他
高血钠
血钠一般在正常上限,或略高于正常
碱血、尿碱
血 pH和CO2CP为正常上限,或略高于正常
尿液为中性或偏碱性
尿比重
多固定而减低,往往在1.010~1.018之间
影像学检查
肾上腺B超
对直径>1.3cm的醛固酮瘤可显示出来
CT
高分辨率的CT可检出直径小至5mm的肿瘤
特醛症显示为正常或双侧弥漫性增大
诊断
确诊
高血压、低血钾
血浆及尿醛固酮增高,而血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ降低
螺内酯能纠正电解质代谢紊乱并降低高血压
鉴别
醛固酮瘤与特发性原醛症
症状
醛固酮瘤血压一般更高,低血钾性碱中毒更明显,血、尿醛固酮更高
动态试验
特醛症
站位醛固酮上升明显,并超过正常人(肾素轻度升高+此型对AngⅡ敏感)
醛固酮瘤
站位醛固酮反而下降（肾素-Ang系统受抑制）
非醛固酮所致 盐皮质激素过多综合征
特点
呈高血压,低血钾性碱中毒,肾素-血管紧张素系统受抑制, 但血、尿醛固酮不高,反而降低
分类
真性盐皮质激素过多综合征
机制
因合成肾上腺皮质激素酶系缺陷,导致产生大量 具盐皮质激素活性的类固醇(去氧皮质酮)
类型
17-羟化酶缺陷
①雄激素及雌激素合成受阻,于女性引起性幼稚症,男性呈假两性畸形 ②糖皮质激素合成受阻,血、尿皮质醇低,血17-羟孕酮低,血ACTH 升高 ③盐皮质激素合成途径亢进,伴孕酮、去氧皮质酮、皮质酮升高,引起潴钠、排钾、高血压、高血容量,抑制肾素-血管紧张素活性,导致醛固酮合成减少
11β-羟化酶缺陷
①血、尿皮质醇低,ACTH 高 ②雄激素合成增加,男性呈不完全性性早熟,女性出现不同程度男性化,呈假两性畸形 ③去氧皮质酮产生增多,造成盐皮质激素过多综合征
表象性盐皮质激素过多综合征AME
机制
先天性11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD)缺陷,不能将皮质醇转变为无活性的皮质素,皮质醇作用于盐皮质激素受体,引起盐皮质激素过多
表现
严重高血压,低血钾性碱中毒,血浆皮质醇正常,尿17-羟及游离皮质醇降低,
多见于儿童和青年人
螺内酯治疗有效,但此药的抗雄激素及抗孕激素作用限制了其长期应用。用地塞米松部分病人可奏效
Liddle综合征 (假性醛固酮增多)
机制
为一常染色体显性遗传疾病,因肾小管上皮细胞钠通道基因突变使其处于激活状态,导致钠重吸收过多及体液容量扩张
表现
呈高血压、肾素受抑制,但醛固酮低,并常伴低血钾,用螺内酯无效
阻止肾小管上皮细胞重吸收钠并排泄钾的药物,如阿米洛利、氨苯蝶啶可纠正低血钾,降低血压
伴高血压、低血钾的 继发性醛固酮增多症
机制
肾素活性过高所致继发性醛固酮增多症可伴高血压、低血钾
分类
原发性
由分泌肾素肿瘤所引起
①肾小球旁细胞肿瘤;②Wilms瘤及卵巢肿瘤
多见于青年人,高血压,低血钾均甚为严重,血浆肾素活性特高
继发性
因肾缺血所致
高血压的恶性型
肾缺血引起肾素水平增高,部分病人可呈低血钾,进展快,常有氮质血症或尿毒症。一般无碱中毒,由于肾功能减退,可有酸中毒
肾动脉狭窄所致高血压
进展快,在上腹中部或肋脊角区可闻及血管杂音
由全身性、多发性大动脉炎所致者可在颈部、腋部听到血管杂音或一侧桡动脉搏动减弱或不能触及
放射性核素肾图显示病人肾功能异常,肾动脉造影可确诊
一侧肾萎
治疗
原则
醛固酮瘤
首选手术切除
原醛症
药物治疗
措施
手术治疗
术前宜用低盐饮食、螺内酯作准备，以纠正低血钾，并减轻高血压
术中应用氢化可的松
药物治疗
螺内酯(原醛症首选)
口服,血钾正常.血压下降后,减量
长期使用改用氨苯蝶啶及阿米洛利+降压药
不良反应
性激素失调
男性阳痿,乳腺发育 女性月经失调
钙拮抗剂
可使一部分原醛症病人醛固酮分泌减少,血钾和血压恢复正常(钙为醛固酮的合成的原料)
ACEI
对特醛症病人可以奏效
糖皮质激素
适用于
糖皮质激素可治性醛固酮增多症GRA
化疗药物
醛固酮癌预后不良,发现时大多已失去手术根治机会,可行化学治疗
②
库欣/Cushing综合征（糖皮质激素过多）
病因分类
分类
ACTH依赖性
特点
继发性增多
各种病因所致ACTH分泌过量,刺激双侧肾上腺皮质束状带增生并分泌过量的皮质醇
呈双侧肾上腺皮质增生
见于
库欣病/垂体瘤 (垂体性库欣病)
库欣病≠库欣综合征
流行病学
多见于成人女性
最常见,占70%库欣综合征
机制
下丘脑分泌过量CRH (无肿瘤)
ACTH细胞增多，增生呈弥散性,簇状或多结节性
可发展为腺瘤
微腺瘤 (最常见，80%)
<1cm
大部分切除可治愈
非完全自主性,可被糖皮质激素抑制(负反馈调节),也可被CRH兴奋
大腺瘤 10%
>1cm
伴肿瘤占位表现,可向鞍外伸展，极少数为恶性肿瘤(可远处转移)
垂体ACTH分泌过多
异位ACTH综合征
机制
胸腔内肿瘤、小细胞性肺癌或支气管与胸腺类癌占60%，胰腺肿瘤（胰岛细胞癌、类癌)等异位分泌大量ACTH
由于原发的癌肿分化差，生存期较短， 肾上腺皮质激素增多的临床表现多不典型
分型
缓慢发展型/隐形
肿瘤恶性度较低(类癌),病史可数年
临床表现及实验室检查类似库欣病
迅速进展型/显性
肿瘤恶性度高,发展快
临床不出现典型库欣综合征表现,血ACTH,血.尿中皮质醇升高特别明显
异位CRH综合征
机制
大部分肿瘤但往往不向细胞外分泌，大多数不会引起Cushing表现
下丘脑转移性前列腺癌和鞍内神经节细胞瘤
异位分泌CRH刺激垂体ACTH细胞增生,ACTH分泌增加
非ACTH依赖性
特点
原发性增多
不受ACTH影响，甚至抑制CRH和ACTH分泌(负反馈调节)
肾上腺肿瘤外同侧及对侧萎缩
可伴有Carney综合征
Nelson综合征
指垂体肿瘤存在的双侧肾上腺皮质增生型库欣综合征的患者，进行双侧肾上腺切除术后，出现皮肤色素沉着明显加深以及因垂体瘤进行性增大而导致的头痛症状，患者血浆ACTH明显升高,并可出现垂体瘤或原有垂体瘤增大
见于
肾上腺皮质肿瘤
腺瘤
占库欣综合征的15%～20%
多见于成人男性
癌
占5%以下
病情重,进展快，呈重度表现
伴显著高血压
可见低血钾性碱中毒
可产生过量雄激素,女性呈多毛.痤疮.阴蒂肥大
可有腹痛.背痛.侧腹痛,体检可触及肿块
不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生/ 原发性色素沉着结节性肾上腺病
多儿童或青年
肾上腺体积正常或轻度增大,含许多小结节,小者仅显微镜下可见,大者直径可达5mm,多为棕色或黑色,也可为黄棕色.蓝黑色
一部分同一般库欣综合征
一部分为Carney综合征
呈显性遗传,伴面.颈.躯干皮肤及口唇.结膜.巩膜着色斑及蓝痣,还可伴皮肤.乳房.心房黏液瘤,睾丸肿瘤,垂体生长激素瘤等
自主性分泌大量皮质醇,再反馈抑制垂体分泌ACTH
ACTH含量低
大剂量地塞米松不能抑制
不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生/ 腺瘤样增生
可能是垂体过量分泌ACTH,刺激肾上腺皮质增生,然后在增生的基础上形成大结节
占3%～4%
常为多结节融合,体积可大于腺瘤
自主性分泌大量皮质醇,再反馈抑制垂体分泌ACTH
ACTH含量低
大剂量地塞米松不能抑制
其他
肾上腺外肾上腺肿瘤
肾上腺皮质细胞在胚胎发育迁移过程中,散落途中,发育成的肿瘤
原发性肾上腺皮质结节性发育不良
自身免疫病的一种
病理
皮质增生
肉眼
双侧肾上腺腺体增大
切面见皮质增厚，呈黄褐色
镜下
肾上腺皮质束状带增宽，细胞增生、肥大
少数有束状带和网状带同时增生，球状带受压，萎缩，甚至消失
皮质腺瘤
肉眼
圆形或椭圆形,直径3～4cm,包膜完整，有时呈分叶状
镜下
透明细胞和颗粒细胞，部分细胞核异型及深染。多数以颗粒细胞为主
皮质腺癌
肉眼
生长快、体积大,直径常5～6cm，不规则,呈分叶状 切面可见出血.坏死及囊性变
镜下
有异型腺癌细胞和核分裂，浸润或穿过包膜, 晚期可转移至淋巴结.肝.肺.骨等部位
其他
骨质疏松、肌肉和纤维组织萎缩，动脉硬化，左心室肥大，肾小管内可能出现钙盐沉着，尿路结石，肝脂肪浸润等
临床表现
分类
症状程度与皮质醇的释放量有关
大部分症状较轻
肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征症状严重,并发症多
早期病例
表现
以高血压为主，肥胖，向心性不够典型
全身情况好,尿游离皮质醇明显增高
典型病例
见于
库欣病、肾上腺腺瘤、异位ACTH综合征的缓进进展型
表现
向心性肥胖,满月脸,多血质,紫纹
重型
见于
严重库欣病、肾上腺皮质癌和异位ACTH综合征
表现
由于癌肿所致重症,病情严重,进展迅速,摄食减少
体重减轻,高血压,水肿,低钾性碱中毒
并发症为主
表现
心衰、脑卒中、病理性骨折,精神症状、肺部感染
注
老年人库欣综合征易被掩盖而忽略
周期性发作
见于
部分病例可能为垂体性癌、异位ACTH综合征的迅速进展型
表现
机制不清,病因不明
具体
脂肪重新分布
机制
高皮质醇血症使体内脂肪重新分布,致库欣综合征患者表现为向心性肥胖
表现
向心性肥胖
表现
多数患者为轻度,中度发胖
锁骨上窝脂肪垫和悬垂腹(锁骨上窝.颈背部和腹部脂肪堆积增多)
四肢和臀部瘦小（脂肪及肌肉萎缩显得相对细小）
水牛背
颈背部脂肪堆积，隆起,呈半月形
满月脸
外貌脸圆而呈暗红色(多血质外貌)
皮肤变薄.毛细血管扩张易透见血液
面部及背部皮肤经常发生疮痤
皮下脂肪沉积
蛋白质分解过多 (负氮平衡)
机制
高皮质醇血症加速蛋白质分解并减少其合成
表现
皮肤薄
紫纹
由于肥胖.皮肤薄.蛋白分解亢进.皮肤弹性纤维断裂所致
常分布在下侧腹部、臀部、肩部、腋前部等
紫纹中央宽，两端细，呈紫红色
轻微损伤即有皮肤瘀斑(毛细血管脆性增加)
手.脚.指（趾）甲.肛周常出现真菌感染
肌肉萎缩
以横纹肌为明显
多自觉腰背痛，四肢乏力
伤口不易愈合
糖代谢紊乱 (血糖升高)
机制
糖原异生增强,并对抗胰岛素的作用,使细胞对葡萄糖的利用减少
表现
呈类固醇性糖尿病，,大部分表现出糖耐量下降,对胰岛素不敏感
治疗可以使糖代谢恢复正常。但如果病程太长，胰岛β细胞变性，则将导致永久性糖尿病
电解质紊乱
机制
高皮质醇血症产生钠水潴留
血容量↑,排钾排氢
高血压,低血钾,碱中毒
抑制小肠对钙的吸收并动员骨钙,钙入血经尿排出
表现
高血压(早期就出现).低血钾碱中毒,低血氯
低钙血症,高尿钙,肾结石
严重的骨质疏松
好发于脊椎骨(脊椎易受压而畸形)， 致腰背痛并易有病理性骨折
心血管疾病
机制
高血压诱发动脉硬化
脂质代谢紊乱,易导致血栓形成
表现
高血压,(肾)动脉硬化,动静脉血栓
左心室肥大,心力衰竭和脑血管意外
免疫功能低下
机制
高皮质醇血症抑制免疫应答
表现
易合并各种细菌或真菌感染且危重
肺部感染常见
化脓性感染易扩散,发展为蜂窝织炎,菌血症
性腺功能紊乱
机制
直接抑制性腺发育
抑制垂体分泌促性腺激素
表现
女
月经紊乱,继发闭经,明显男性化(乳房萎缩,多毛,喉结增大)
男
阳痿,性功能低下
精神症状
机制
高皮质醇血症过度兴奋中枢神经
表现
轻度:欣快感,失眠,注意力分散
重度:躁狂,忧郁
诊断
流程
疑诊
血、尿皮质醇
定性
小剂量
是否为库欣综合征
定因
血清ACTH/ACTH兴奋
是否为ACTH依赖性
大剂量/CRH兴奋
是否为垂体依赖性
影像定位
疑诊
根据临床表现
确诊
功能诊断
皮质醇测定
血浆~
特点
皮质醇呈脉冲式分泌,且含量受外周因素大
测定昼夜分泌规律的消失比单次浓度有意义
意义
正常人
特点
早＞晚
早晨8时
均值：(276+66)nmol/L 范围：165~441nmol/L
下午4时
均值：(129.6土52.4)nmol/L 范围：55～248nmoL/L
夜12时
均值：(96.5±33.1)nmol/L 范围：55~138nmoL/L
原理
黎明现象：清晨皮质醇分泌增多升血糖
苏木精现象：夜间低血糖导致清晨血糖反射性升高
库欣综合征
失去昼夜分泌规律
血皮质醇浓度早晨高于正常,晚上不明显低于清晨
24h尿游离~UFC
特点
能准确反映血中游离皮质醇水平,且少受其他色素干扰,诊断价值高
意义
正常值
均值：(207±44)nmol/24h) 范围：130~304nmoL/24h
小剂量DXMS抑制试验 LDDST
操作
每6小时口服DXMS0.5mg,或 每8小时口服DXMS0.75mg,连服两天
第2天尿17-羟皮质类固醇 不能被抑制到对照值的50%以下
尿游离皮质醇不能抑制到55nmol/24h以下
测第1日血浆皮质醇作为对照值, 当天午夜口服地塞米松lmg
次日晨血浆皮质醇不能抑制到对照值的50%以下
无法被抑制
意义
确诊是否为真性
假性库欣综合征(正常人、单纯肥胖者)，小剂量可抑制
真性库欣综合征，小剂量不能抑制
胰岛素低血糖兴奋试验
意义
正常人
注入胰岛素诱发低血糖，触发应激反应 (血糖<2.22mmol/L或40mg/dl)
血ACTH及皮质醇↑
库欣综合征
低血糖对下丘脑-垂体无明显作用
无变化
病因诊断
确诊是否为依赖性
血浆ACTH测定
意义
ACTH↑(>20pg/ml)
依赖性
10-20
行CRH兴奋试验
ACTH正常(<10pg/ml)
非依赖性
ACTH兴奋试验
原理
外源性ACTH，促进皮质激素分泌
操作
ACTH25U,溶于5%葡萄糖液500ml中,静脉滴注8小时,共2天
滴注日的尿17-羟或尿游离皮质醇较基础值增加⒉倍以上
意义
反应强
正常人,库欣病,大部分腺瘤
反应弱、无反应
异位ACTH综合征，小部分腺瘤，大部分皮质癌
大剂量DXMS抑制试验 HDDST
原理
外源性糖皮质激素抑制ACTH分泌
操作
每次2mg,每6小时口服1次,连续2天
第2天尿17-羟或尿游离皮质醇
意义
非依赖性
ACTH分泌不受抑制，皮质醇分泌不受抑制
结节增生、肾上腺肿瘤
依赖性
ACTH分泌抑制明显，皮质醇分泌减少，抑制率≥50%
库欣病
ACTH分泌抑制较弱，皮质醇分泌不受抑制
异位ACTH综合征
确诊是否为垂体性 (垂体是否失去作用)
CRH兴奋试验
原理
外源性CRH分泌促进ACTH分泌
意义
垂体性
ACTH分泌增多
正常人,库欣病
非垂体性
ACTH分泌不变
肾上腺皮质肿瘤，异位ACTH综合征
确认病变位置
影像学检查
肾上腺B超、CT、MRI
两侧肾上腺显像，增大
异位ACTH综合征、库欣病
一侧增大、一侧萎缩
肾上腺皮质肿瘤
蝶鞍区MRI(垂体瘤定位)
大部分微腺瘤，少数大腺瘤
鉴别
病因鉴别
库欣病
血皮质醇升高，ACTH升高，双侧肾上腺皮质弥漫增生
肾上腺皮质肿瘤
血皮质醇升高，ACTH降低,伴明显低钾碱中毒
与单纯性肥胖症
酗酒兼肝损伤
相似
临床症状
血尿中皮质醇含量↑
区别
不被小剂量地塞米松抑制
抑郁症
相似
尿重皮质醇↑
区别
无临床症状
不被小剂量地塞米松抑制
治疗
原则
方式
手术治疗 首选
手术前处理
不处理
一旦切除垂体或肾上腺病变，皮质醇分泌量锐减，有发生急性肾上腺皮质功能不全的危险
措施
麻醉前静脉注射氢化可的松100mg,以后每6小时1次100mg,次日起剂量渐减,5～7天可视病情改为口服生理维持剂量
术式
异位ACTH综合征
治疗原发性恶性肿瘤， 视具体病情选择手术.放疗和化疗
如能根治,库欣综合征可以缓解
如不能根治,则需要用肾上腺皮质激素合成阻滞药
库欣病
经蝶窦切除垂体微腺瘤
用于
大部分微腺瘤
预后
手术创伤小,并发症较少
大部分病人可找到微腺瘤,摘除瘤后可治愈
少数病人手术后可复发
术后补充糖皮质激素，避免肾上腺皮质功能不全
肾上腺一侧全切,另一侧大部分切除术
用于
经蝶窦手术未能发现或未摘除垂体微腺瘤或某种原因不能做垂体手术
预后
对病情严重者,术后激素替代治疗+垂体放疗(最好用直线加速器治疗)
对病情较轻者以及儿童病例,可直接作垂体放疗
注
不作垂体放疗,术后发生Nelson综合征的可能性较大
指垂体肿瘤存在的双侧肾上腺皮质增生型库欣综合征的患者，进行双侧肾上腺切除术后，出现皮肤色素沉着明显加深以及因垂体瘤进行性增大而导致的头痛症状，患者血浆ACTH明显升高,并可出现垂体瘤或原有垂体瘤增大
在放疗奏效之前用药物治疗控制肾上腺皮质激素分泌过度
开颅手术治疗
用于
垂体大腺瘤
预后
避免复发(往往不能完全切除),可在术后辅以放射治疗
肾上腺皮质腺瘤
开腹或经腹腔镜切除肿瘤
预后
氢化可的松或可的松替代治疗6个月至1年
在肾上腺功能逐渐恢复时,剂量也随之递减
肾上腺皮质癌
早期手术切除
注
未能切除或已转移
肾上腺皮质激素合成阻滞药物，减少肾上腺皮质激素产生
大、小结节增生
作双侧肾上腺切除术
预后
术后进行激素替代治疗
药物治疗
作用于下丘脑-垂体的神经递质
溴隐亭和奥曲肽主要作用于垂体前叶, 其他药物主要作用于中枢
包括
血清素拮抗剂
赛庚啶﹑甲麦角林
生长抑素类似物
奥曲肽
多巴胺受体激动剂
溴隐亭、甲麦角林（兼血清素拮抗剂和多巴胺受体激动剂)
利血平(去甲肾上腺素再摄取的阻滞剂)
作用于肾上腺皮质
皮质醇合成抑制剂
米托坦(双氯苯二氯乙烷)
机制
抑制皮质醇合成酶,可使肾上腺皮质 束状带及网状带萎缩、出血、细胞坏死
适应症
肾上腺癌
不良反应
肾上腺皮质功能不足(需适当补充糖皮质激素)： 食欲减退,恶心,嗜睡、眩晕、头痛、乏力等
美替拉酮(SU-4885
机制
能抑制肾上腺皮质11p-羟化酶,从而抑制皮质醇的生物合成
适应症
术前准备或无法手术者
不良反应
食欲减退、恶心、呕吐等
氨鲁米特
机制
具有阻断碘代谢的作用,故不可长期服用
不良反应
抑制胆固醇转变为孕烯醇酮
对肾上腺癌不能根治的病例有一定疗效
酮康唑
机制
抑制线粒体细胞色素P450依赖酶
使皮质类固醇产生量减少
不良反应
肝损害(治疗过程中需观察肝功能)
糖皮质激素受体拮抗剂
米非司酮 (RU486
适应症
不能手术的库欣综合征或库欣病患者
不良反应
阳痿(拮抗雄激素)
①
肾上腺生理
解剖
位置
三角帽状,位于肾脏上方
结构
大体
外为皮质，内为髓质
显微
皮质(外到内)
球状带
盐皮质激素MC
醛固酮ADH,去氧皮质酮
束状带
糖皮质激素GC
皮质醇/氢化可的松(主要),皮质酮,泼尼松/去氢可的松
网状带
雄激素
髓质
内含嗜铬细胞
儿茶酚酞
多巴胺DA 肾上腺素A/E 去甲肾上腺素NA/NE
肾上腺髓质素ADM
致病
切除肾上腺
缺乏盐皮质激素
使水盐代谢紊乱,循环血量严重不足, 动脉血压降低,从而引起机体功能衰竭
缺乏糖皮质激素
致体内糖.蛋白质和脂肪代谢紊乱,降低 了机体对伤害性刺激的耐受力
致死
肾上腺分泌过度
醛固酮
原发性醛固酮增多症
糖皮质激素(皮质醇)
库欣综合征(Cushing综合征)
性激素
男性化或女性化肾上腺皮质功能异常
儿茶酚胺(肾上腺素+去甲肾上腺素)
嗜铬细胞瘤
内分泌功能
合成与代谢
合成
原料
胆固醇
80%
血中低密度脂蛋白LDL
20%
皮质细胞中的乙酸
过程
胆固醇与皮质细胞的LDL受体结合,以胆固醇酯形式储存
胆固醇酯酶作用下,胆固醇酯分解成胆固醇
由转运蛋白送入线粒体,经胆固醇侧链裂解酶作用下转化为孕烯醇酮(所有皮质激素的中介产物)
孕烯醇酮再转化为各种皮质激素,释放入血
保存
大部分与皮质醇结合球蛋白CBG结合（结合态）， 少部分游离进入靶细胞发挥作用（游离态）
结合态与游离态相互转化,维持动态平衡
注
醛固酮主要与血浆中白蛋白结合,少量游离
代谢
主要在肝内降解为17-羟类固醇化合物,经尿排出
少部分皮质醇直接从胆汁排出
少数从尿中排出
作用
糖皮质激素GC
作用
调节物质代谢
血糖↑
机制
减少组织对糖的利用, 加速肝糖异生
促进肝糖原异生
增强酶活性
抑制NADH的氧化,降低外周组织对葡萄糖的利用
抑制胰岛素与受体结合
降低组织对胰岛素的敏感性
病变
类固醇性糖尿
脂肪
机制
提高四肢部分的脂肪酶活性 （四肢↓,躯干↑）
促进脂肪分解,使血浆中脂肪酸浓度增加,躯干脂肪增多
促进脂肪酸向肝脏转移,增强脂肪酸肝内氧化,利于肝糖原异生
病变
向心性肥胖(满月脸,水牛背,四肢消瘦)
注
胆固醇一般降低（胆固醇为皮质醇的原料）
蛋白质
机制
肝外↓
促进肝外组织蛋白质分解,抑制蛋白质合成
肝内↑
促进肝外组织产生的氨基酸转运入肝,提高肝内蛋白质合成酶的活性,使肝内蛋白质合成增加,血浆蛋白增多
病变
生长停滞,骨质疏松,创口难愈
参与应激反应
机制
减少有害介质的产生(缓激肽,蛋白水解酶,PG)
使能量代谢以糖代谢为中心,保证萄萄糖对脑.心脏重要器官的供应
对儿茶酚胺的允许作用,使心肌收缩力增强,升高血压
病变
对机体造成伤害,甚至导致应激性疾病,如严重创伤.大面积烧伤大手术等可引起应激性溃疡
对组织器官
对血细胞
促进骨髓造血
RBC↑血小板↑
促进附着血管壁的中性粒细胞进入血液循环
外周中性粒细胞↑
促进肺脾对嗜酸性粒细胞的贮留
嗜酸性粒细胞↓
抑制淋巴细胞生成,促进凋亡
淋巴细胞↓
治疗淋巴细胞性白细胞，长期使用 易导致免疫功能下降
对循环系统
对儿茶酚胺.胰高血糖素的允许作用
加强心肌收缩力,提高血管的紧张性和维持血压
抑制前列腺素的合成
降低毛细血管的通透性,减少血浆滤过,有利于维持循环血量
对胃
促进胃酸和胃蛋白酶的分泌
促进胃腺细胞对迷走神经和粗胃泌素的敏感性
分泌↑→胃溃疡
抑制胃粘液分泌
加速胃上皮细胞脱落
对神经
提高中枢神经系统兴奋性
小剂量→欣快感
大剂量→思维不能集中.烦燥和失眠
对水电解质
促进肾远曲小管和集合管的保钠保水排钾作用(与醛固酮相反)
血容量上升,血压上升
低钾血症
降低入球小动脉的血流阻力
增加肾小球滤过率和肾血浆流量
抑制血管升压素分泌
肾排水↑
大量服用
减少小肠粘膜对Ca的吸收
减少肾近端小管对钙,磷的重吸收
其他
促进胎儿肺泡发育及肺表面活性物质的生成
防止新生儿呼吸窘迫综合征的发生
抑制炎症
抑制炎症早期的水肿渗出和炎细胞浸润
促进已形成的炎症反应的消退
抑制成纤维细胞的增值,减轻炎症晚期的增生性反应
抑制免疫
抑制T细胞分化,减少细胞因子产生
抑制B细胞抗体产生
调节
应激性调节
机体受有害刺激
下丘脑分泌CRH↑
促肾上腺皮质激素释放激素
作用于腺垂体,ACTH↑
GC↑
负反馈调节
GC过多
抑制下丘脑CRH活动,CRH↓
作用于腺垂体,ACTH↓
GC↓
抑制腺垂体ACTH细胞及其对CRH的敏感性
GC↓
盐皮质激素MC
机制
醛固酮↑
促进管腔膜钠通道活性
Na⁺、Cl⁻和水重吸收↑
增加基底膜钠泵活性
肾小管上皮内K⁺↑
分泌K⁺↑
促进肾远曲小管和集合管上皮细胞 保钠保水排钾→血容量↑,血压↑
病变
醒固酮分泌过多(原发性醒固酮增多症)
机体钠水潴留,引起高血钠.低血钾.碱中毒,甚至发生顽固性高血压
酸固酮分泌过低
钠水排出过多,出现低血钠.高血钾.酸中毒和低血压
调节
RAAS的血管紧张素AngⅡ↑
促进球状带细胞活性,提高醛固酮合酶的活性
血K过高或Na过低
刺激醛固酮分泌(管球反馈)
肾血流量↓/GFR↓→小管液流速↓,重吸收↑→小管液中NaCl↓→致密斑反馈给肾小球
入球小动脉阻力↓,肾小管毛细血管静水压↑
增加球旁细胞释放肾素,增加AngⅡ
应激性调节
ACTH↑→刺激ADH分泌