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药品质量研究1789
药品质量研究的内容与药典概况，药品质量研究是为了制订药品质量标准，加强药品质量控制与监督管理，保证药品质量稳定均一并达到药用标准和保障用药的安全有效合理。
编辑于2023-08-13 00:25:31- 相似推荐
- 大纲
药品质量研究的内容与药典概况
第一节 药品质量研究的目的
目的
制订药品质量标准
加强药品质量控制与监督管理
保证药品质量稳定均一并达到药用标准
保障用药的安全有效合理
药品质量取决于
主
药品的内在质量 生物学特性 有效性和安全性
次
药品的外在质量 纯度与含量
质量保障
终点控制➕过程控制
第二节 药品质量研究的主要内容
一 药品标准制定的基础
全面的分析研究
药品的研制 开发 生产
药物的结构 理化性质 杂质与纯度 内在稳定性
生产工艺过程 贮藏运输条件
生物学特性
二 药品标准术语
药品标准定义
是对药品的质量（限度）规格 检验方法所作的技术规定
根据药物的理化和生物学特性，按照批准的处方来源 生产工艺 贮藏运输条件等所制定的
用以检测药品质量是否达到药用要求 并衡量其质量是否稳定均一的技术规定
一般包括 药品的性状 鉴别 检查 和含量测定等内容
国家药品标准
是药品研制 生产 供应 使用和药政部门共同遵循的法定标准
常用术语18
正文
通则
药品名称
制法
性状
外观性状
溶解度✖️7
极易溶解
易溶
溶解
略溶
微溶
极微溶解
几乎不溶或不溶
鉴别
检查
含量测定
类别
制剂的规格
贮藏
遮光
避光
密闭
密封
熔封或严封
阴凉处
凉暗处
常温
检验方法和限度
标准物质
标准品
对照品
对照药材
对照提取物
参考品
工作标准物质
计量
计量单位
滴定液浓度
温度
水浴温度
热水
微温或温水
室温（常温）
冷水
冰浴
放冷
常用比例符号
液体的滴
药筛
乙醇
精确度
称重与量取
精密称定
称定
精密量取
量取
约
恒重
空白试验
按干燥品（或无水物，或无溶剂）计算
试验温度
室温
25℃±2℃
试药 试液 指示剂
化学试剂
基准试剂
优级纯
分析纯
化学纯
选用原则4
动物实验
药品 包装 说明书 标签
三 药品标准制定原则
科学性
规范性
先进性
权威性
四 药品质量研究的内容
逻辑顺序
药物质量受到 1结构 2性质 3内在稳定性特征的制约 又受到1生产工艺过程 2贮藏运输条件等影响
对药物自身的理化性质与生物学特性进行分析
对来源 处方 生产工艺 贮藏运输条件等 影响药物杂质和纯度的因素进行考察
确定 1药物的性状特征 2真伪鉴别方法 3纯度 4安全性 5有效性 6含量（效价）等检查或测定项目与指标 适宜的贮藏条件
对象差异
原料药
在确定化学结构或组分的基础上进行
注重自身理化与生物学特性 稳定性 杂质与纯度控制【3】
制剂
在原料药研究的基础上进行 结合制剂处方工艺
更注重 原辅料相容性 安全性 有效性 均一性 稳定性【5】
1⃣️原料药的结构确证
过程
样品准备 方案制定 测定研究 参考文献和对照品 综合解析
样品要求
严格控制供试品纯度 供试品 采用原药料要制备工艺中的精制方法 进一步精制
纯度通常大于99.0%，杂质含量小于0.5%
方案制定 根据药物自身结构特点
一般项目
有机光谱分析法
常用的有
元素分析 必要时采用高分辨率质谱
紫外-可见吸收光谱
红外吸收光谱
核磁共振谱
质谱
粉末X射线衍射或单晶X射线衍射
热分析
药物特点
1 不含金属元素的 有机盐类或复合物
提供成盐前后两套波谱和试验数据
波谱测定困难/ 不易说明药物结构的盐或复合物
测定酸根或碱基的波谱 结合其他试验项目
2 金属盐类和络合物
一般要求的各项测试外， 进行金属元素种类 存在形式和含量的确证
原子发射光谱法AES和原子吸收分光光度法AAS
含有多种金属离子的药物中无机元素的测定分析
顺磁共振测定和单晶X射线衍射
含有顺磁性金属离子的药物
成盐前的酸分子或配位体 结果进行佐证
不适于或不能进行金属盐测试时
3 半合成药物分子
母核已知 且在半合成全过程中未改变
仅对新引入的基团结构进行确证
4 合成多肽药物
4 氨基酸分析 质谱测定 序列分析 肽图测绘 5 紫外 红外 核磁 不同流动相的HPLC 比旋度测定
如有半胱氨酸
明确状态（氧化/还原）
多个半胱氨酸 明确二硫键正确连接位点
质谱很重要
对目标物的化学纯度 对映体和非对映体纯度进行研究
5 多糖类药物
单糖组成 分子量 糖苷键连接方法和连接位置
单糖的分离和鉴定
1纸色谱 2薄层色谱 3高效液相色谱 4色质联用技术
多糖的相对分子量及分子量分布
凝胶色谱
糖苷键
1红外光谱 2核磁共振 3化学反应后产物的分析
6 多组分药物
组分的比例 主要成分的结构确证
结构特殊的
制备衍生物 间接证明药物结构
存在顺反异构
顺反结构研究
手性药物
需要进一步研究
单一对映体的绝对构型
比旋度测定 手性柱色谱 单晶X射线衍射 旋光色散ORD/圆二色谱CD
手性药物绝对构型测试推荐
单晶X射线四周衍射仪，CuK阿尔法靶 角的范围不低于57度
普通的单晶X射线衍射不能区分对映体 仅能推导出空间相对位置和和药物的相对构型
圆二色谱
根据药物在圆偏振光下的Cotton效应 根据Cotton符号获得发色团周围环境立体化学信息 与绝对构型已知的 与待测药物结构类似药物的Cotton效应比较
具有刚性结构的环体系的羰基药物
比较其cotton效应符号结合经验规律“八区律”， 可以预测构型
旋光光谱
比较旋光性得到相对构型➡️ 绝对构型根据起始化合物推导
在相同溶剂中以相同浓度和温度测定旋光
间接获得构型
制备过程中 构型没有变化 已知的原料构型 化学合成方法的立体选择性 中间体结构
NOESY或NOE
对具有刚性结构（优势构象）药物官能团上 质子的选择性照射 使其与空间立体相关质子峰强度的增减和相互间偶合作用的消失
药物分子含有多个不对称因素
绝对构型 对映体纯度 非对映体纯度进行研究
立体异构体混合物
立体异构体比例进行研究 尤其是立体异构体在药效 药动学 毒理学有明显不同的
外消旋体或富集对映体
测定旋光度或采用手性色谱或核磁共振 阐明对映体比例
药物晶型
晶型测定方法
粉末X射线衍射
红外吸收光谱
溶剂法转晶进行鉴别 同一药物得到不同红外光谱图 几乎肯定存在不同晶型 但是有些样品诸如咖啡因，晶型的差异不能完全从红外图谱上反映出来
熔点
热分析
DSC比红外更具晶型辨别能力
偏光显微镜
多晶型药物
明确药物晶型的类型和纯度
连续多批样品晶型一致性的研究
判断药物制备工艺是否稳定的依据
结晶溶剂✖️5
热重分析（结合差热分析） 干燥失重 水分测定 单晶X射线衍射（SXRD） 磁共振
测定研究✖️7
元素组成
通常用元素分析法 必要用高分辨质谱
元素分析法得到组成药物的元素种类及含量 比较测试结果与理论值差异的大小 （一般要求偏差不超过0.3%） 判断供试品与目标药物分子组成是否一致
紫外
红外
核磁共振
质谱
应用
分子式和分子量测定
同位素分析
定量分析
提供的结构信息
母离子峰
确证分子式
同位素离子峰
Cl Br等特征同位素元素的药物 母离子峰与其他同位素峰丰度的关系 判断药物中组成元素的种类 数量
碎片离子峰
反应药物结构特征
峰的相对丰度，最强的峰定为基峰 其他离子峰对基峰的相对百值
联用技术
高分辨率质谱
精确测定离子质量 确定药物分子式 不能反应药物纯度 结晶水 结晶溶剂 残留溶剂等情况
X衍射
PXRD
固态 单一化合物
鉴别
晶型确定
晶态与非晶态判断
多种化合物组成的多相（组分）体系
组分（物相）定性或定量分析
原料药（晶型）稳定性研究
SXRD
药物晶型
相对或绝对构型测定
以结晶形式存在的水/溶剂及含量
热分析
参考文献和结构确证用对照品
不同研发阶段 参考文献起的佐证作用不同
不同来源 对照品 佐证程度不同
对照品和测试样品在同一仪器上采用相同的测试条件 纯度不低于精制品纯度
综合解析
2⃣️命名原则
主要原则
化学原料药的命名细则
化学药物制剂的命名细则
中药通用名称命名细则
生物制品通用名称命名细则
3⃣️药物的性状
外观与臭味
凡药物有引湿性 风化 遇光变色等 与贮藏有关的性质应重点考察
引湿性
在一定温度及湿度条件下 该药物吸收水分的能力或程度
操作
取干燥的具塞玻璃称量瓶 于25+/-1摄氏度恒温干燥器(下部放氯化铵或硫酸铵饱和溶液）或人工气候箱 （相对湿度80%+/-2%） 放置24小时后 精密称定 重量m1
取供试品适量 于称量瓶中 厚度1mm 精密称定m2
称量瓶敞口 与瓶盖同置于恒湿恒温条件24小时
盖好盖子 精密称定m3
计算 引湿百分率（m3-m2）/(m2-m1)
特征描述
潮解
吸收足量水分形成液体
极具引湿性
引湿增重不小于15%
有引湿性
引湿增重小于15%但不小于2%
略有引湿性
引湿增重小于2%但不小于0.2%
无或几乎无引湿性
引湿增重小于0.2%
溶解度
物理常数
物理常数是药物固有的物理性质特征➡️用质量合格的精制品进行测定，明确说明精制方法和纯度 药品标准➡️根据符合临床用药要求的供试品测定结果制定
用以鉴别和纯度检查， 众多物理常数，根据药物性质针对性选择
熔点
定义
结晶物质 在一定压力下（除另有说明外，均为大气压） 被加热到一定的温度 当其固液两态的蒸气压达到平衡时 即从固态转变为液态所对应的温度
熔程
自初熔至全熔的温度范围称为熔距 熔点范围
初熔：供试品在毛细管内开始局部液化出现液滴时的温度
出现发毛 收缩 软化等变化 不作初熔判断
全熔：供试品全部液化时的温度
通常0.5～1摄氏度
测定方法
毛细管法
DSC
数字显微熔点仪 自动显微熔点仪（电热块空气加热法）➡️样品透光或者反射光的变化确定熔点， 粉末状晶体样品晶体状态下不透明 液体状态下透明
应用
检验纯度
药品有杂质 熔点较纯品低 熔程增大
鉴别药物
测定未知物与某已知物熔点相同， 按不同比例混合，测定熔点
无降低现象 认为两者是同一物质
熔点降低（少数升高）熔程显著增大 不是同一物质
药典测定方法
第一法 易粉碎的固体药品 未注明测定方法时，均指第一法
1操作研成细粉 干燥
取供试品适量，研成细粉
除另有规定外，按照各药品项下干燥失重条件进行干燥
药品不检查干燥失重
熔点范围低限在135摄氏度以上、 受热不分解的供试品
105摄氏度干燥
熔点在135摄氏度以下 或受热分解的供试品
在五氧化二磷干燥器中干燥过夜，或其他方法
2装入毛细管内
分取供试品适量，置熔点测定用毛细管 （一端熔封，管长9cm以上，当温度计浸入传温液6cm以上时，管长应增加，露出液面3cm以上）
使粉末紧密集结在毛细管的熔封端
装入供试品高度3mm
3 温度计放入盛装传温液的容器内
温度计 分浸型 具有0.5摄氏度刻度 经校正
温度计汞球部底端与容器底部距离2.5cm以上 内加热容器 距离加热器表面2.5厘米以上
4 加入传温液
传温液受热后的液面在温度计的分浸线处
5 加热传温液 温度上升至规定的熔点低限10摄氏度时
6 将毛细管浸入传温液，贴附在温度计上，内容物在汞球中部
7 继续加热 1.0～1.5摄氏度每分钟
8 加热时不断搅拌 保证传温液温度均匀
9 记录初熔至全熔 重复测定三次 取平均值
第二法 测定不易粉碎的固体药物
取供试品，尽可能低的温度熔融，吸入两端开口的毛细管
10摄氏度及以下冷处静置或冰上放冷
毛细管固定在温度计上，同温度计一同置于传温液
供试品上端在传温液液面10mm左右
熔点低限5摄氏度 调节升温速率 每分钟不超过0.5摄氏度
注意
初熔判断
毛细管内径过大 全熔温度会偏高0.2～0.4
升温过快 熔点可能偏低
传温液不同 同一药物熔点测定结果不同
温度计应经校正
进行熔点测定的药物
在熔点以下遇热不分解、晶型不转化，初熔全熔易于判断
熔点200摄氏度以上，熔融同时分解的药物 熔点一般不列入药品标准
药品标准中规定
熔点范围一般约4摄氏度
合格供试品 熔点应在熔点范围 熔距不超过2摄氏度
初熔前变化阶段越长 熔距越长 与规定熔点差距越大
供试品质量越差
比旋度
旋光度定义
平面偏振光通过含有某些光学活性化合物的液体或溶液时，引起旋光现象，使偏振光平面向左或向右旋转，旋转度数称为旋光度
比旋度
在一定波长与温度下，偏振光通过每1ml中含有1g旋光性物质的溶液 且光路为长1dm时，测得的旋光度称为比旋度
影响因素
光源 波长 温度 浓度 溶剂
应用
鉴别或检查光学活性药物的纯杂程度
测定光学活性药物的含量
旋光度测定法
采用钠光谱的D线589.3nm 测定管长度为1dm 测定温度20摄氏度加减0.5摄氏度 使用读数至0.01度并经检定的旋光计 旋光计的检定用标准石英旋光管进行 测定在溶液配制30分钟内进行
测定旋光度时，将测定管用供试品液体或溶液冲洗数次
缓缓注入供试品溶液 避免气泡
右旋记为+ 左旋记为-
读取旋光度3次 取平均数
子主题
旋光度测定注意事项
每次测定前用溶剂作空白校正，测定后再校正， 如果测定后的校正发现零点有变动 要重新测定
温度 20+/- 0.5摄氏度
溶液充分溶解 供试液澄清
如果供试品具有外消旋作用或旋光转化作用 采取措施
吸收系数
百分吸收系数
当溶液浓度为【被测物质按干燥品或无水物计算】1%（g/ml)👀1g/100ml 液层厚度为1cm时的吸光度A
应用
考察原料药质量
制剂溶出度和含量测定选用E的依据
测定要求✖️6
仪器5台紫外-可见分光光度计
溶剂 1溶剂对供试品应化学惰性 2溶剂在选用波长附近应符合透光限度要求 无干扰峰 3避免使用低沸点 易挥发的溶剂 4水为常用溶剂 5溶液PH不恒定 影响紫外 用缓冲溶液
最大吸收波长：配制供试品溶液的同批溶剂为空白 在规定的吸收峰波长正负2nm范围内扫描，以吸光度最大作为最大吸收波长
吸收池，扣除空白
供试品溶液 采用精制供试品进行精密定量试验 先定量配制高浓度的供试品溶液 用同批溶剂定量稀释一倍 以同批溶剂为空白作吸光度精密测定 低 高浓度供试品吸光度应在0.3～0.4和0.6～0.8之间
结果与分析 各供试品溶液同时精密配制3份 控制测定环境温度25摄氏度+/-2摄氏度 同一台仪器测得吸光系数相对偏差不超过1.0% 所有仪器测得吸收系数偏差不超过1.5% 平均值作为供试品吸收系数 用于定量的吸收系数应大于100 同一台仪器上对多批供试品进行E的测定 统计分析确定E的合理限度范围，一般在平均值正负5%
制剂的性状
外形 颜色 内容物特征
允许波动
4⃣️药物的鉴别
5⃣️药物的检查
安全性检查
有效性检查
均一性检查
纯度检查
制剂质量一致性评价
溶出介质的选择
确定主成分稳定的前提下， 除水以外，至少选择3种pH的溶出介质
1.2 4.5 6.8
肠溶制剂
1.2 4.5 6.0 6.8
溶出曲线相似性的比较
非模型依赖法中的相似因子f2法
比较相似性的要求
1 最适合采用3～4个或更多取样点
2 在完全相同条件下 对试验试剂和参比试剂的溶出曲线进行测定
3 两条溶出曲线取样点应相同 时间点尽可能以溶出量等分为原则 兼顾整数时间点 溶出量在85%以上的时间点只能选一个
4 第一个时间点溶出结果的相对标准偏差不超过20% 第二个点至最后时间点溶出结果不超过10%
5 相似因子f2 数值不小于50 认为具有相似性
6⃣️药物的含量（效价）测定
基本原则
应有针对性，适用于被分析药物的理化和生物学特点
要有依据，建立的方法符合分析规律 尽量参考药典收载的方法
7⃣️贮藏
已有熔封或严封独立包装的注射液、注射用药品，均可密闭保存
易吸潮、风化或有挥发性的药品，以及遇湿会引起质量变化的药品，均需密封保存 大多数化学原料药和口服固体制剂贮藏要求都如此
供直接制备成注射用无菌粉末的原料药，以及需要减压或充氮保存的药品，用严封或熔封
遇光易变质的药品 要求遮光贮藏； 遇空气易氧化变质的药品，要求充氮保存； 温度或湿度敏感的药品，明确贮藏场所
五 药品稳定性试验原则和内容
稳定性
药品保持理化性质和生物学特性不变的能力
稳定性试验目的
考察药物在温度 湿度 光线等因素下 随时间变化规律
为药品生产 包装 贮存 运输提供科学依据
建立药品有效期，保障用药安全有效
稳定性试验的分类与供试品的要求✖️7
供试品批数
影响因素试验
用一批供试品
加速试验与长期试验
三批供试品
原料药生产规模
原料药供试品应达到一定生产规模， 供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量
原料药合成工艺路线 方法 步骤 与大生产一致
制剂生产规模
制剂供试品应是放大试验的产品， 处方 工艺与大生产一致
片剂或胶囊剂，每批方法试验规模至少10000片或粒
大体积包装制剂，每批方法试验至少是各项试验所需总量的10倍
供试品质量标准应与临床前研究及临床研究和规模生产使用的质量标准一致
加速试验和长期试验所用供试品包装与上市产品一致
进行方法验证 保证稳定性试验结果可靠 重视有关物质
放大试验转入规模生产时， 对最初通过生产验证的3批规模生产产品 进行加速与长期稳定性试验
稳定性试验的内容
内容和侧重点 重点考察项目
原料药
性状 熔点 含量 有关物质 吸湿性 根据品种性质选定考察项目
制剂
片剂 胶囊剂 注射剂…
稳定性试验结果的界定
原料药的“显著变化”
其质量检验结果已经不能满足其药品标准规定限度的要求
制剂的“显著变化”
含量 较它的初始值变化超过5%， 用生物或免疫学方法检测效价时不符合标准限度
任何降解产物超过了它的标准限度
外观 物理特性和功能性检查（颜色 相分离 重新混悬能力） 不符合相应的药品标准的限度规定， 但加速条件下某些物理特性的改变可以除外（如 栓剂的软化 乳剂的熔化）
pH不符合标准限度
12个剂量单位的溶出度不符合标准限度
原料药物稳定性试验的内容
影响因素试验
定义
将药品置于比加速试验更为剧烈的条件下进行的稳定性考察
目的
探讨药物的固有稳定性
了解影响其稳定性的因素
可能的降解途径和降解产物
为制剂 1生产工艺 2包装 3贮存条件4建立降解产物分析方法 提供科学依据
操作
供试品1批
置于适宜开口容器中， 摊成<=5mm厚的薄层 疏松原料药摊成<=10mm厚的薄层
降解产物有明显变化，考虑潜在危害性 必要时进行定性或定量分析
高温试验
60摄氏度下放置10天， 第5天和第10天取样
有明显变化，在40摄氏度同法试验
高湿度试验
25摄氏度，相对湿度90%+/-5%，放置10天 第5天和第10天取样
吸湿增重5%以上
75%+/-5%条件同法试验
相对湿度92.5%，用KNO3饱和溶液 相对湿度75%+/-1%，15.5～60摄氏度，用NaCl 饱和溶液
强光照射试验
4500lx +/- 500lx 放置10天 第5天和第10天取样
破坏试验
pH与氧及其他
加速试验
定义
将药物置于模拟极端气候条件下进行的稳定性考察
目的
加速药物物理或化学变化 探讨药物稳定性 为制剂设计 包装 贮存运输提供必要依据
步骤
3批 市售包装
40+/-2摄氏度 相对湿度75%+/-5% 放置6个月
1 2 3 6月末分别取样
1如果不符合质量标准限度
30+/-2摄氏度 相对湿度65%+/-5%
Na2CrO4 饱和溶液 30摄氏度，64.8%
2温度特别敏感
在温度25+/-2摄氏度，相对湿度60%+/-10%进行6个月
长期试验
定义
将药物置于接近实际贮存条件下进行的稳定性考察
目的
为药物制定有效期提供依据
步骤
3批供试品 市售包装
温度25+/-2摄氏度，相对湿度60%+/-10%，放置12个月
每3个月取样一次 0 3 6 9 12月取样
12个月以后继续考察 18 24 36个月取样 结果与0月比较
1 温度特别敏感
6 +/- 2摄氏度 放置12个月
实验数据按95%可信限进行统计分析，得出有效期
3批结果差别小，按均值
3批结果差别大，取最短的为有效期
药物制剂稳定性试验的内容
思路
在原料药性质和稳定性试验结果的基础上（温度 湿度 光线） 在1处方筛选（原辅料相容性）2工艺设计 3包装选择的过程中 根据主药与辅料的性质，参考原料药的试验方法 进行试验
影响因素试验
目的
考察处方 工艺 包装的合理性
步骤
1批供试品
将供试品，除去外包装，置于开口容器中 （注射用无菌粉末为西林瓶 不能打开瓶盖 保持严封） 进行高温 高湿度 强光照射试验 试验条件 方法 取样时间与原料药影响因素试验相同
特殊制剂 进行低温/冻融稳定性试验
难溶性药物的注射剂 考察冷冻后 重新置于常温的再溶解性
凝胶等外用制剂 考察冰冻后复熔时凝胶体流变学性质保持能力
脂质体 纳米粒等新剂型 冰冻后产生微晶可能会刺破微球体脂质膜，导致包封率下降
加速试验
目的
探讨药物制剂的稳定性 为处方设计 生产工艺 质量研究 包装改进 贮存运输提供必要依据
步骤
3批供试品
市售包装
温度40摄氏度+/-2摄氏度 相对湿度75%+/-5% 放置6个月
于第1个月、2个月、3个月、6个月末 分别取样一次
1如果不符合标准
中间条件30+/-2摄氏度，65%+/-5% 进行加速试验6个月
2含水性介质的制剂
可不要求相对湿度
3温度特别敏感的药物制剂 在冰箱4～8摄氏度保存使用的
在温度25+/-2摄氏度，相对湿度60%+/-10%进行6个月
4乳剂 混悬剂 软膏剂 乳膏剂 糊剂 凝胶剂 眼膏剂 栓剂 气雾剂 泡腾片 泡腾颗粒
直接采用30+/-2摄氏度，65%+/-5% 进行加速试验6个月
5包装在半透明容器内的药物制剂
在40+/-2摄氏度 相对湿度25%+/-5%的条件CH3COOK•1.5H2O饱和溶液）
长期试验
供试品3批 市售包装，其余与原料药相同
配伍稳定性试验
临床使用时需要临时配制成溶液再使用的药物制剂
稳定性试验的分析方法与要求
试验样品的制备
试验样品包括✖️5
1 起始原料 2 中间体 3 粗品原料 4 药物成品 5 药物经破坏（苛性）处理使主成分下降5%～20%而包含分降解产物的样品。 复方制剂，对各药效成分既分别又合并进行破坏处理
常用破坏处理的方法
置于比加速和影响因素试验更剧烈的条件下进行破坏
原因
满足考察稳定性指示分析法适用性的需要
建立药物的分降解行为与途径 鉴定可能的分降解产物 获得药物的内在稳定性特征
为预测药物在贮藏过程中可能出现的分降解产物，为药物的生产制备工艺，制剂处方工艺，包装与贮藏等条件的优化与建立提供参考
水解 氧化 异构化或聚合 是药物分降解的主要途径
酸水解
浓度1mg/ml 0.1或1mol/L 的HCI 室温或更高
碱水解
浓度1mg/ml 0.1或1mol/L 的NaOH 室温或更高
热水解
水溶液 70摄氏度
氧化分解
0.3～3.0%过氧化氢 室温 避光
1～7天
热降解
70摄氏度及以上
湿热降解
70摄氏度 75%的相对湿度
光降解
紫外或荧光
最长两周
同时制备 4➕2
空白溶剂或辅料
平行破坏处理的空白溶剂或辅料
未经破坏处理的样品
平行破坏处理的单组份样品
适当增减调整破坏处理程度
手性 多晶型 顺反异构的药物，考察其转化
分析条件的建立
常用的稳定性指示分析法
良好分离能力和专属性的色谱方法
方法的专属性和适用性
用 1起始原料 2中间体 3粗品原料 4药物成品 5药物经破坏处理生成分降解物的样品 分离效能的考察
确保专属 准确 定性定量检查的要求
必须对主成分峰 以及需要逐一进行定量测定的所有杂质峰
分别采用适宜的手段 进行专属性确证
色谱峰纯度PDA 或MS鉴定的直接检查法
PDA是200～400nm全波长的扫描， 取峰的起始点 上中点 顶点 下中点 结束点 五个点的紫外全扫描线进行拟合 判断峰纯度
改变色谱条件或色谱系统 考察色谱峰分离的间接检查法
添加杂质对照的验证检查法
不是对所有破坏产生的分降解物都获得专属性分离，尤其是加速试验和长期稳定性试验中不可能产生的杂质
梯度HPLC
分降解产物与药物活性成分常具有明显的理化和色谱行为差异
试验方法的验证
药品标准的制定与起草说明
药品标准制定工作的长期性
第三节 药品标准的分类
国家药品标准
企业药品标准
第四节 中国药典的内容与进展
第五节 主要外国药典简介
第六节 药品检验与监督
检验机构
检验程序
取样 检验 留样 检验报告
取样
从大量药品中取少量样品
取样应具备 科学性 真实性 代表性
取样原则：均匀 合理
常规检品收检数量 应是一次全项检验用量的3倍
特殊管理药品 贵重药品 由委托单位加封或当面核对名称 批号 数量等信息
收检样品要求
检验目的明确
包装完整
标签批号清楚
来源确切
检验
检验操作
检验准备
核对标签与检验要求内容是否一致 检验目的 检品名称 批号 规格 效期 生产单位 供样单位 检品数量 收检日期
检验依据
按国家药品标准或国外药典
标注标准名称 版本 页码
按送检者所附检验资料或其他文献
检查检验方法是否符合要求 附影印本或注明归档编码
检验过程
按照检验顺序记录
项目名称
检验日期
操作方法（按检验依据 扼要叙述）
实验条件
观察到的现象
实验数据
计算
结果判断
按原始记录要求 如实记录
补记 ❌转抄 ❌ 事先记录❌
检验记录
记录原始 真实，内容完整 齐全， 书写清晰 整洁
标准物质
来源 批号 使用前处理
检验项目与结果
项目➡️标准中规定限度或范围➡️检验结果➡️单项结论➡️检验者签名
结果审核
检验结果不符合规定 或处于边缘的项目，一般予以复核
特殊规定 以一次检验结果为准的除外
检验分析时，除另有规定 每批供试品
定性分析检验 一般取1份样品进行检验
定量分析检验 一般取2份样品进行平行实验
精密度较差的测定方法 适当增加平行试验次数
留样
留样数量
至少一次全项检验的数量
留样期限
留样检品1年 进口样品2年 中药材半年 医疗机构制剂3个月
留样程序
检验人员填写留样记录，注明数量和留样日期 登记清点 签封后 入库保存
检验报告
报告书要求✖️7 3 3 1
依据准确 数据无误 结论明确
文字简洁 书写清晰 格式规范
每份药品检验报告书只针对一个批号
报告书包括内容
报告书编号 检品名称 批号 规格 包装 效期
生产单位或产地 供样单位
检验目的 检验依据 检验项目 检品数量
收检日期 报告日期
检验项目 标准规定 检验结果
检验结论
检验者 复核者 负责人
剩余检品 原始记录 检验报告书
均应经核对人员逐项核对 负责人审核
法律责任
影响因素取样时间 第5天和第10天 加速试验取样时间 1 2 3 6月末 长期试验取样时间 0 3 6 9 12 18 24 36个月 相对湿度：几乎都是上下浮动5%，温敏/长期的特例60%浮动10% 90%用KNO3 75%用NaCI 65%或60%用Na2CrO4 25%用CH3COOK•1.5H2O➡️半透明容器 温度：上下浮动2度 60 40 30 25