杂质检查

杂质是规定的生产工艺，规定的原辅料， 在生产过程中由原辅料引入的药品自身不含有的其他物质， 或者贮存过程中产生的其他物质。

杂质检查

• 杂质与限量
  • 杂质与纯度
    • 凡影响药品纯度的叫杂质
    • 纯度 药物纯净程度
      • 综合外观性状 理化常数 杂质检查 含量测定
    • 化学试剂与临床用药品
      • 化学试剂的杂质限度 在于杂质可能发生的化学反应及对使用目的和使用范围的影响
      • 药品 杂质关系到药品安全有效 质量稳定可靠 关注杂质对生物体的生理作用和毒理作用
  • 杂质的来源
    • 杂质
      • 规定的生产工艺 规定的原辅料 在生产过程中由原辅料引入的药品自身不含有的其他物质 或者贮存过程中产生的其他物质
      • 污染或掺入外来物质 用非法检测
    • 从生产过程引入
      • 原料药引入
        • 未反应完全的起始原料
        • 反应中间体
        • 反应副产物
        • 分降解产物
        • 试剂 溶剂 催化剂
      • 制剂生产引入
        • 原辅料自身带入的杂质
        • 原辅料相互作用
        • 原料药分降解
      • 关注 多晶型 异构体
      • 所用器具引入
    • 从贮存过程引入
      • 外界环境 温度 湿度 空气 光 微生物
      • 水解 氧化 分解 潮解 发霉 异构化 晶型转变 聚合
    • 有的杂质既从生产又从贮存引入
  • 杂质的分类
    • 按来源
      • 分法1
        • 一般杂质
        • 特殊杂质
      • 分法2
        • 工艺杂质
        • 降解产物
        • 从反应试剂中引入的外来杂质
    • 按毒性
      • 毒性杂质
      • 信号杂质
    • 按化学性质
      • 无机杂质
        • 一般是信号杂质
      • 有机杂质
        • 特定杂质
          • 在质量标准中分别规定了明确的限度，并单独进行控制
        • 非特定杂质
          • 在质量标准中未单独列出，仅采用一个通用的限度进行控制
      • 有机挥发性杂质
  • 杂质的限量
    • 限量检查法
      • 对照法
      • 灵敏度法
      • 比较法
    • 定量检查法
• 杂质的检查方法
  • 杂质的研究规范
    • 项目名称
      • 杂质化学名称
      • 杂质总称
      • 检测方法
        • 易炭化物
    • 项目的确定
      • 原料药和制剂
        • 根据 起始原料 生产工艺 稳定性情况 确定项目
        • 除 降解杂质和毒性杂质，原料药中进行控制的 制剂中不再进行检查
      • 单一对映体药物
        • 检查其他对映体
      • 消旋药物
        • 在单一对映体已有质量标准的情况下，检查吸光度
    • 限度的确定
      • 原则
        • 保证药物安全有效，考虑批与批之间正常波动，药物本身稳定性，生产可行性
        • 针对性 合理性
      • 有机杂质限度规定应包括
        • 每一已知杂质 未知杂质 总杂质
      • 分类
        • 报告限度
        • 鉴定限度
        • 质控限度
      • 考虑因素
        • 8
      • 创新药物
        • 临床试验药品中杂质 不能超过 临床前安全研究样品的杂质
      • 仿制药物
        • 参考已有标准
    • 检测方法的选择
      • 专属 灵敏
      • 系统适用性试验
        • 粗品 中间体 重结晶母液 立体异构体 经加速破坏性试验后的样品
      • 液相 应梯度洗脱
      • 检测限应不大于报告限度
  • 常用方法
    • 化学
      • 气体
        • 气体检查法
      • 沉淀
        • 比浊法
      • 显色
        • 比色法
          • 多为目视
      • 滴定
        • 滴定液只与杂质反应
    • 色谱
      • TLC
        • 杂质对照品法
        • 供试品溶液自身稀释对照法
        • 两法并用法
        • 对照药物法
      • HPLC
        • 外标法
          • 有杂质对照品且进样量能精确控制
        • 加校正因子的主成分自身对照法
        • 不加校正因子的主成分自身对照法
          • 相对响应因子在0.9～1.1
        • 面积归一化法
      • GC
        • 标准溶液加入法
          • 将一定量杂质对照品溶液精密加入到供试品溶液中 外标/内标测定杂质含量，再扣除加入的杂质对照品溶液含量
        • 4个
      • 毛细管电泳分析
    • 光谱
      • 紫外-可见分光光度法
      • 红外分光光度法
      • 原子吸收分光光度法
    • 热分析
      • 热重分析
        • 吸附还是结晶
        • 贵重 易氧化药物的干燥失重
      • DTA差热分析
      • DSC差示扫描量热分析法
      • 熔点/分解点
      • 纯度
        • 98%
        • 不与主成分反应
        • 不形成共晶/固溶体
        • 主成分化学性质稳定
        • 杂质与熔融试样化学性质相似
        • 转换成同一晶型
      • 多晶型 晶型转变
    • 酸碱度检查法
      • 酸碱滴定
      • 指示液
      • pH测定法 电位法
    • 物理性状检查法
      • 嗅味差异
      • 溶解性差异
      • 颜色差异
      • 旋光性
      • 挥发性
• 一般杂质的检查
  • 氯化物
  • 硫酸盐
  • 铁盐
  • 重金属
  • 砷盐
  • 干燥失重
  • 水分
  • 炽灼残渣
  • 易炭化物
  • 残留溶剂
  • 溶液颜色
  • 溶液澄清度
• 特殊杂质检查
  • 研究规范
    • 创新药物原料/新制剂中的杂质
      • 含量大于0.1%或虽然小于0.1%，但有强烈的生理活性
        • 定性➕鉴定结构
          • 优化生产
          • 优化贮存
    • 仿制药品
      • 杂质谱与原研药品一致
      • 新增杂质 要进行全面研究
    • 多组分药物中的异构体 抗生素中的多组分 一般不做杂质检查对象 必要时 规定比例
    • 共存物质为毒性杂质 该物质不再认为是共存物质
  • 方法选择
    • 专属 灵敏
    • 最好用色谱
    • 检测限满足限度检查的要求
    • 定量限满足准确度和灵敏度的要求
    • 杂质之间有良好分离度
    • 方法验证
    • 普遍适用性
      • 所用仪器和试验材料容易获得
    • 系统适用性试验：强降解物质 可能存在的杂质
    • 多种分析方法 多种条件 选择最佳的
    • 必要时，进行杂质分离纯化或合成制备
    • 定位
      • 杂质对照品
      • 相对保留时间
    • 手性转化 立体异构体专属性
  • 限度制订
    • 保证生产药品安全有效的前提下，药企生产高质量药品所需成本和消费者能承受的价格
    • 4
      • 给药人群
      • 每日剂量
      • 给药途径
      • 治疗周期
    • 杂质和含有一定量杂质的药品的毒理学研究
    • 杂质的药理学研究
    • 原料药的来源
  • 研究策略
    • 原料和制剂工艺过程研究
    • 分析方法选择开发区
    • 降解过程与产物 分析
    • 结构鉴定
  • 特殊杂质的！鉴定！
    • 必要时，特殊杂质制备
      • 分离纯化杂质对照品法
      • 合成杂质对照品发
    • 流程
      • 推测可能结构
        • 应用现代联用技术
      • 分析杂质引入环节
        • 根据 药物合成工艺路线
        • 化学反应机制
      • 推定并确证结构
  • 基因毒性杂质
    • 警示结构
      • 芳胺
      • 含杂原子化合物
      • 烷基芳基结构
    • 检测手段
      • 1000～100ppm
        • 紫外或荧光
      • 100～1ppm
        • 色谱-质谱联用技术
    • 处理方法
      • 改善合成路线
        • 少产生或 除去杂质
      • 制订限度
  • 金属催化物杂质
    • 催化剂或试剂
      • 原辅料中应该有的，如成盐不算
      • 辅料含金属不算，如铁氧化物颜料
      • 未贯彻GMP导致的外来金属污染不算
    • 三类金属
      • 具有显著安全风险的金属
      • 具有低安全风险的金属
      • 具有极少安全风险的金属
    • 检查方法
      • 有一定专属性
        • 原子吸收分光光度法
        • 原子荧光光谱法
        • 电感耦合等离子质谱
      • 基于pH3.5的金属硫化物沉淀的半定量法 通常不适用金属定量测定
        • 配合其他方法一起用
        • 标准加入法
      • 仅有2 3类金属，可以采用非专属性的方法