第五章 细菌的耐药性

医学 微生物学 第五章 细菌的耐药性

第五章细菌的耐药性

• 抗菌药物的种类及其作用机制
  • 抗菌药物的种类
    • 按化学结构和性质分类
      • β-内酰胺类
        • 含β-内酰胺环
        • 青霉素类，如青霉素G、甲氧西林
        • 头孢菌素类，如头孢唑啉、头孢曲松
        • 头霉素类，如头孢西丁
        • 单环β-内酰胺类，如氨曲南
        • 碳青霉烯类，如亚胺培南+西司他丁——泰能
        • β内酰胺酶抑制剂，如舒巴坦、棒酸
      • 大环内酯类
        • 红霉素、螺旋霉素等
      • 氨基糖苷类
        • 链霉素、庆大霉素等
      • 四环素类
        • 四环素、多西环素等
      • 氯霉素类
        • 氯霉素、甲砜霉素等
      • 人工合成的抗菌药物
        • 磺胺类
        • 喹诺酮类：诺氟沙星
      • 其他
        • 抗结核药、多肽类抗生素如万古霉素等
    • 按生物来源分类
      • 细菌产生的抗生素：多粘菌素、杆菌肽
      • 真菌产生的抗生素：青霉素、头孢菌素
      • 放线菌产生的抗生素：链霉素、四环素、红霉素
      • 植物来源的抗菌药物
  • 抗菌药物的作用机制
    • 干扰细胞壁合成
      • β-内酰胺类抗生素与青霉素结合蛋白PBP（靶位）共价结合，抑制其转肽酶、内肽酶、羧肽酶活性后，阻碍肽聚糖的交叉联结，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌在相对低渗环境中变形、裂解而死亡。
    • 损伤细胞膜功能
      • 多粘菌素类：两极性，亲水端结合细胞膜蛋白质，亲脂性端结合细胞膜内磷脂，导致细胞膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。
      • 两性霉素B和制霉菌素——与真菌细胞膜上的固醇类结合，酮康唑——抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成。均导致细胞膜通透性增加。 细菌胞膜无固醇类，对细菌无效。
    • 抑制蛋白质合成
      • 作用于30S亚单位：氨基糖苷类、四环素
      • 50S亚单位：氯霉素、红霉素
    • 影响核酸和叶酸代谢
      • 利福平：与RNA聚合酶结合，抑制mRNA转录
      • 喹诺酮类：抑制DNA旋转酶，抑制双螺旋形成，抑制细菌繁殖
      • 磺胺类：与对氨基苯甲酸PABA化学结构相似，两者竞争二氢叶酸合成酶使二氢叶酸合成减少，影响叶酸合成，抑制繁殖。
      • 甲氧苄胺嘧啶TMP：与二氢叶酸中蝶啶结构相似，能竞争抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸合成受抑制，与磺胺药有协同作用。
• 细菌的耐药机制
  • 细菌耐药的遗传机制
    • 固有性耐药
      • 天然耐药性，指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感。
      • 来源：染色体上的耐药基因/天然缺乏药物作用的靶位
      • 具有种属特异性，代代相传
    • 获得性耐药
      • 细菌DNA的改变导致其获得了耐药性表型
      • 1.来源：基因突变/获得新基因；2.方式：转化、接合、转导、转座等
        • 基因突变：自发随机突变
        • 基因转移
          • 1.R质粒的转移：接合、转化；
          • 2.转座子的介导：跳跃基因，扩大耐药性传播范围；
          • 3.整合子的介导：捕获外源基因
  • 细菌耐药的生化机制
    • 抗菌药物的渗透障碍 ：细胞壁障碍/外膜通透性改变
    • 主动排外机制 ：外排泵是细菌外膜上特殊的药物主动外派系统，可将不同的药物同时泵出，将细菌体内的药物浓度下降。
    • 药物作用靶位的改变 ：细菌通过改变抗生素作用靶位的蛋白结构和数量，使抗生素失去作用靶点或亲和力降低，影响药物接合，变得不敏感。
    • 钝化酶的产生
      • 钝化酶是由耐药菌株产生的具有破坏或灭活抗菌药物活性的一类酶。它通过水解或修饰，使药物在作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。耐药性产生的最重要机制之一。
      • β-内酰胺酶 ：破坏β-内酰胺环，使其完全失去抗菌活性（失活酶）。染色体/质粒编码
      • 氨基糖苷类钝化酶 ：使药物分子结构发生改变，失去抗菌作用，氨基糖苷类抗生素结构相似，故次酶常常引起交叉耐药。质粒介导
      • 其他酶类
    • 细菌生物被膜BF作用
      • BF是细菌为适应环境而形成的一种群体性保护生存状态，可阻挡抗菌药物的渗入和机体免疫物质的杀伤。
      • BF中微菌落膜状物众多，难以清除
      • 存在分子和电荷屏障，阻止或延缓渗透
      • 内部菌落常处于低代谢水平，对药物不敏感
      • 内存在高难度水解酶，灭活进入的抗菌药物
• 细菌耐药性的防治
  • 合理使用抗生素
  • 严格执行消毒隔离制度
  • 加强药政管理
  • 研发抗菌药物
  • 寻找新手段
  • 破坏耐药基因
• 相关概念
  • 抗菌药物
    • 具有抑制或杀灭病原菌活性，用于治疗和预防细菌感染的药物。
    • 抗生素+人工合成的药物
  • 抗生素
    • 对特定微生物具有抑制或杀灭作用的各种微生物产物。天然+人工半合成，分子量小
  • 细菌耐药性
    • 抗药性，指细菌对抗菌药物的相对不敏感性和抵抗性
    • 耐药性的程度用最小抑菌浓度MIC表示。 敏感：指某抗菌药物对菌株的MIC小于该药物对该菌的治疗浓度。反之为耐药。
    • 产生原因
      • 内因：遗传因素
      • 外因：1.抗菌药物（抗生素）的临床滥用；2.抗生素在饲料中的不合理添加
    • 多重耐药性MDR
      • 细菌同时对多种作用机制不同或结构完全各异的抗菌药物具有耐药性。
      • 多重耐药菌：细菌对三类或三类以上抗菌药物同时耐药
      • 泛耐药菌：对除多粘菌素以外所有临床上的抗菌药物均耐药
      • 超级细菌：多重耐药菌、泛耐药菌、全耐药菌
    • 交叉耐药性
      • 细菌对某一种抗菌药物产生耐药性后，对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性