第10章：代谢的整合与调节

生物化学与分子生物学第九版，人民卫生出版社。

代谢的整合与调节

• 绪论
  • 代谢是指机体活细胞内的所有化学变化，几乎全都是酶促反应
  • 互相联系、互相作用、互相协调、互相制约
• 第一节 代谢的整体性
  • 一、 体内代谢联系形成一个整体
    • （一）代谢的整体性
    • （二）体内各种代谢物都具有各自共同的代谢池
    • （三）体内代谢处于动态平衡
    • （四）氧化分解产生的NADPH为合成代谢提供所需的还原当量
      • NADPH主要来自磷酸戊糖途径
      • 用于合成代谢
  • 二、物质代谢与能量代谢相互联系
    • 糖、脂肪、蛋白质共同中间代谢物为乙酰辅酶A
    • 三羧酸循环和氧化磷酸化是最后的共同代谢途径，释放的能量均以ATP形式储存
    • ATP为人体可以直接利用的能量载体
  • 三、糖、脂和蛋白质代谢之间的相互联系
    • （一）葡萄糖可转变为脂肪酸
      • 乙酰辅酶A变丙二酸单酰辅酶A，再变脂肪酸和脂肪
      • 脂肪不能变葡萄糖
        • 乙酰辅酶A不能逆行变丙酮酸
    • （二）葡萄糖与大部分氨基酸可互相转变
      • 除了生酮亮氨酸（亮氨酸、赖氨酸）外，可脱氨，生成相应的a-酮酸
      • a-酮酸变能进入糖异生的中间代谢物，再糖异生变葡萄糖
    • （三）氨基酸可转变为多种脂质，脂质几乎不能变氨基酸
    • （四）一些氨基酸和磷酸戊糖是合成核苷酸的原料
• 第二节 代谢调节的主要方式
  • 一、细胞内物质代谢主要对关键酶活性的调节来实现
    • （一）各种代谢酶在细胞内区隔分布是物质代谢及其调节的亚细胞结构基础
      • 避免不同途径之间彼此干扰，使得同一代谢途径中的系列酶促反应能够更顺利的连续进行，提高了速率，利于调控
    • （二）关键调节酶活性决定整个代谢的速度和方向
      • 特点
        • 1、常是代谢通道的第一步或分支点的反应，速度最慢，其活性决定总速度
        • 2、单向反应或非平衡反应，决定方向
        • 3、酶活性除了受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂调节
        • 改变关键酶活性是细胞水平代谢调节的基本方法，也是激素水平代谢调节和整体代谢调节的重要环节
      • 代谢调节
        • 快速调节
          • 通过改变酶的分子结构改变酶的活性，进而改变酶促反应速度，短时间内发挥作用
            • 别构调节
            • 化学修饰调节
        • 缓慢调节
          • 通过改变酶蛋白分子的合成或降低速度改变酶含量，进而改变酶促反应速度，长时间
            • 改变酶含量
    • （三）别构调节通过别构效应改变关键酶活性
      • 1、 别构调节是生物界普遍存在的代谢调节方法
      • 2、别构效应剂通过改变分子构象改变酶活性
        • 其一：酶的调剂亚基含有一个“假底物”序列，当其结合催化亚基的活性位点时能阻止底物的结合，抑制酶活性；当效应剂分子结合调剂亚基时，“假底物”序列构象变化，释放催化亚基，使其发挥催化作用。
        • 其二：别构效应剂与调节亚基结合，引起酶分子三级和四级结构在“T”构象（紧密态、无活性/低活性）与“R”构象（松弛态、有活性/高活性）之间互变，从而改变活性
      • 3、别构调节使一种物质的代谢与相应的代谢需求和相关物质的代谢协调
        • 反馈抑制
    • （四）化学修饰调节通过酶促共价修饰调节酶活性
      • 1、酶促共价修饰有多种形式
        • 酶蛋白肽链上的某些氨基酸残基侧链可在另一酶的催化下发生可逆的共价修饰，从而改变酶活性
          • 酶的磷酸化和去磷酸化都是不可能，分别由蛋白激酶和磷酸化酶催化
      • 2、酶的化学修饰调节具有级联放大效应
        • 特点
          • （1 ）代谢关键酶在共价修饰后发生有活性和无活性的转变。在细胞内受激素调节。
          • （2 ）酶的化学修饰，是另一个酶的酶促反应，特异性强 且具有放大效应 。催化共修饰的酶，也受到上游 激酶 的化学修饰， 具级联效应。
          • （3 ）催化共价修饰的酶自身受到：别构效应、共价修饰、并与激素调节偶联。
          • （4 ）磷酸化与去磷酸化是常见的化学修饰，只需消耗 1 分子 ATP ，经济有效。
    • （五）通过改变细胞内酶含量调节酶活性
      • 消耗ATP较多，时间久
      • 1、诱导或阻遏酶蛋白编码基因表达调节酶含量
      • 2、改变酶蛋白降解速度调节酶含量
        • 溶酶体蛋白水解酶可非特异性的降解酶蛋白质
        • 特异性降解通过ATP依赖的泛素-蛋白酶体途径
  • 二、激素通过特异性受体调节靶细胞的代谢
    • （一）膜受体激素通过跨膜信号转导调节代谢
      • 一般亲水，只能和膜受体结合，第一信使，跨膜传递信号，由第二信使逐级放大
    • （二）胞内受体激素通过激素-胞内受体复合物改变基因表达、调节代谢
      • 疏水，穿入细胞膜
  • 三、机体通过神经系统及神经-体液途径协调整体的代谢
    • （一）饱食
      • 1、混合膳食：
        • 胰岛素水平中度升高 。消化后以葡萄糖 、 氨基酸 、 甘油三酯 形式进入血液 。
        • 食物中的葡萄糖
          • ①氧化分解 提供能量 。 （多）
          • ②合成在肝脏 合成肝糖原 、 在肌肉 合成肌糖原 。
          • ③合成 TG 以 VLDL 形式运出肝脏 给其它组织利用 。糖原分解
        • 食物中的TG
          • ①以 CM 形式运输到脂肪组织 、 骨骼肌等处 。
          • ②TG 氧化供能 少
          • 脂肪动员 酮体生成
        • 食物中的AA
          • 进入细胞氨基酸代谢池 合成蛋白糖异生
      • 2、高糖膳食：
        • 胰岛素水平明显升高，胰高血糖素水平降低 。
        • ①葡萄糖 有氧氧化 。
        • ②葡萄糖 在 骨骼肌 合成 肌糖原 在 肝脏 合成肝糖原 。
        • ③在 肝脏 转变为 TG 、 以 VLDL 形式运输供脂肪组织储存 。
        • ④葡萄糖 直接运输 到脂肪组织 、 骨骼肌 、 脑等组织转变为 TG 等非糖物质而储存或利用 。
      • 3、高蛋白膳食
        • 胰岛素水平中度升高，胰高血糖素水平升高 。
        • ①肝糖原分解补充血糖 。
        • ②AA 在 肝脏 通过 糖异生 成葡萄糖 补充血糖 。 并生成肝糖原存储 。
        • ③AA 转变为 TG 以 VLDL 形式运输供脂肪组织储存并氧化利用 。
        • ④AA 直接运输到骨骼肌 。
      • 4、高脂膳食
        • 胰岛素水平降低，胰高血糖素水平升高 。
        • ①肝糖原分解补充血糖
        • ②肌组织 AA 分解 丙氨酸形式至肝脏 在 肝脏 通过 糖异生成葡萄糖 补充血糖 丙氨酸 葡萄糖循环 。
        • ③外源性 TG 以 CM 形式运输供脂肪组织 、 骨骼肌 。同时脂肪组织的 TG 被动员 、 以 FA 形式运输到其它组织氧化利用 。
        • ④肝氧化 FA 生成酮体 供大脑等肝外组织利用 。
    • （二）空腹：12小时后
      • 胰岛素水平降低，胰高血糖素水平升高 。
      • ①餐后 6 8 h 肝糖原分解补充血糖 。 16 24 h 肝糖原分解继续 直到肝糖原耗尽 。
      • ②肝 、 肾糖异生成葡萄糖 补充血糖 。
      • ③脂肪组织： 脂肪动员中度增加 释放 FA 供给肝 、 肌肉 。
      • ④肝氧化 FA 生成酮体 供大脑等肝外组织利用 。
      • ⑤骨骼肌接受 FA 同时 分解部分 AA 补充肝糖异生的原料 。
    • （三）饥饿
      • 1、短期：1-3天
        • 肝糖原降解基本耗尽 。 血糖下降 血液中 AA 甘油FA 增加 胰岛素分泌极少 胰高血糖素增加 。
        • （1） 组织对 葡萄糖 的利用 降低 。 脑组织 、 RBC 仍利用葡萄糖供能 。其它组织利用 FA 和酮体供能 。
        • （2 ）脂肪 动员 加强 酮体 生成 增多 。 脂肪酸 和酮体是心肌 、 骨骼肌 、肾皮质的重要供能物 。
        • （3） 肌肉 蛋白质 分解 加强 。 蛋白质分解增强略迟于脂肪动员 。 蛋白质分解加强 释放 AA 。 大量的 Ala 、 Gln 释放入血 。
        • （4） 肝糖异生 作用 增强 。 饥饿 16 36 小时增加最多 。 原料为 AA 、 乳酸 、 甘油 。 小部分在肾皮质 。
      • 2、长期：4-7天
        • （1 ）脂肪动员进一步加强 生成大量酮体 。 大脑利用酮体超过利用葡萄糖 。 肌肉以脂酸为主要能源 酮体供应给脑 。
        • （2） 蛋白质分解 减少 。 储存蛋白质大量被消耗 此刻肌肉蛋白质分解减少 负氮平衡改善 。
        • （3） 糖异生明显 减少 。 乳酸 、 丙酮酸成为肝糖异生的主要原料 。 肝糖异生下降 肾糖异生明显增加 达 40 g葡萄糖 日 几乎与肝糖异生相等 。
        • （4） 组织对葡萄糖的利用继续 减少
    • （四）应激
      • 人体受到异乎寻常的刺激如创伤 、 剧痛 、 冻伤 、 缺氧 、 中毒 、 感染 、 剧烈情绪激动 等所作出的一系列 紧张状态 。 应激状态时：肾上腺髓质和皮质激素分泌增多，胰高血糖素和生长激素分泌增多胰岛素分泌减少。
      • 1 血糖升高：肝糖原分解增加 、 糖异生增加 外周组织对糖利用降低 。
      • 2 脂肪动员增加 FA 成为心肌 、 骨骼肌 、 肾脏的主要能量来源 。
      • 3 蛋白质分解加强 丙氨酸释出多 氨基酸分解多 尿素生成多
    • （五）肥胖
      • （1） 抑制食欲激素 功能障碍：脂肪细胞的瘦蛋白（leptin (obese gene protein) protein)：瘦蛋白与瘦蛋白受体结合， 抑制食欲 ，抑制脂肪合成，促进脂肪分解。促进线粒体解耦联蛋白表达，增加氧化磷酸化。 胆囊收缩素：小肠上段细胞在进食时分泌的肽类激素，可引起饱胀感，抑制食欲。α促黑激素： 抑制食欲。
      • （2） 刺激食欲激素 功能异常增强：胃黏膜细胞分泌的生长激素释放肽： 促进生长激素的分泌，作用于下丘脑神经元，增强食欲 。神经肽Y 增强食欲。
      • （3） 脂连蛋白 缺陷：脂肪细胞分泌的脂连蛋白（ Adiponectin ）：增加靶细胞 AMP 激活AMPK 促进骨骼肌、肝对 糖 的氧化利用，促进骨骼肌对 脂肪酸 的摄取及氧化，抑制肝脂肪酸合成，抑制肝糖异生。
      • （4 ）胰岛素抵抗对胰岛素不敏感。肥胖源于物质代谢及能量代谢的失衡。源于较长时间的能量摄入大于能量消耗。
• 第三节 体内重要组织和器官的代谢特点
  • 一、肝是人体物质代谢中心和枢纽
  • 二、脑主要利用葡萄糖供能且耗氧量大
    • （一）葡萄糖和酮体是脑的主要能量来源
    • （二）脑耗氧量占25%
    • （三）脑具有特异的氨基酸及其代谢调节机制
  • 三、心肌可利用多种能源物质
  • 四、骨骼肌以肌糖原和脂肪酸为主要能源来源
  • 五、脂肪组织是储存和动员甘油三酯的重要组织
  • 六、肾可以进行糖异生和酮体生成
  • 非重点，两页纸