抗高血压药

血管紧张素转化酶抑制剂 巯基类：卡托普利 羧基类：依那普利 磺酸基类：福辛普利

抗高血压药

• 肾素-血管紧张素系统抑制药
  • 作用机制
    • 肾素原
      • 血管紧张素Ⅰ
        • 血管紧张素Ⅱ
          • 血管收缩、醛固酮↑、血压↑
  • 分类
    • 作用部位
      • 血管紧张素转化酶抑制剂 （XX普利）
        • 分类（没说秋黄）没：酶；说：羧；秋：巯；黄：磺酸基
          • 巯基类：卡托~~（丘卡托）
            • 合成路线（45）
              • 加成：2-甲基烯丙酸+硫羟乙酸
              • 氯化：SOCl2→COOH中的-OH的H被Cl取代
              • 取代：L-脯氨酸
              • 二环己基胺、碱水去除保护剂
          • 羧基类：依那~~（唢呐）
          • 磺酸基类：福辛~~（辛酸）
        • 作用机制
          • 循环中的或局部组织中的ACE
            • （-）AngI→AngII→AngII水平↓→↓其与R的结合→（-）小动脉、静脉→↓外周阻力→降压
          • 缓激肽的降解
            • 缓激肽是降压物质，－血管、 －细胞增殖、 ＋NO及PGI2的释放而扩血管 －醛固酮的生成→↓病理状态下醛固酮引起的水钠潴留→降压
          • 交感神经递质
            • －AngⅡ的合成→↓交感神经末梢释放的去甲肾上腺素的合成和释放，使交感神经兴奋性↓
          • 清除自由基
          • 没太感自由
        • 药理作用
          • 降压
          • 抑制和逆转心血管重构
          • 改善血管内皮细胞功能
          • 改善脂质代谢
            • ↓三酰甘油、胆固醇，↑高密度脂蛋白，↓低密度脂蛋白的氧化
        • 临床应用
          • 高血压
          • 糖尿病肾病
          • 急性❤肌梗死
          • 慢性充血性❤力衰竭
          • 神血腥，慢性急死
        • 不良反应
          • 干咳
            • 缓激肽、P物质、前列腺素体内积聚
          • 首剂低血压
          • 急性肾衰竭
            • 肾动脉阻塞、肾动脉硬化造成的双侧肾血管病者禁用
          • 高血钾症、低血糖
            • 高血钾症：－醛固酮的合成有关 低血糖：卡托普利增加机体对胰岛素的敏感性
          • 含-SH基结构的ACEI的不良反应
            • 皮疹、瘙痒、味觉异常
          • 一高二低血，含巯皮疹现，急解（急性肾衰竭）渴（干咳）糖（低血糖）浆
      • 血管紧张素Ⅱ-R阻滞剂（XX沙坦）
        • 作用机制
          • （－）AT1-R
        • 药理作用
          • 同上
        • 临床应用
          • 同上
        • 不良反应
          • 无干咳
            • 没有抑制缓激肽的水解、促进NO等的释放作用
• 钙通道阻滞药（XX地平）
  • 作用机制
    • （-）钙离子通道→（-）Ca＋内流→↓细胞内Ca＋浓度→（-）小动脉血管平滑肌→↓外周血管阻力
  • 分类
    • 选择性
      • 二氢吡啶类：XX地平
        • 结构
          • 性质
            • 还原性
              • 二氢吡啶环
            • 氧化性
              • 苯基上的硝基
            • 解离性
              • 氨基质子解离性
            • 稳定性
              • 光不稳定性
            • 旋光性
              • C4多为手性碳
            • 吸收光谱
              • 苯环在紫外光区特征吸收
            • 鸳鸯里吻咣咣
          • 鉴别
            • 化学鉴别
              • 与亚铁盐
                • 氢氧化亚铁→红棕色氢氧化铁↓
              • 与氢氧化钠试液
                • 药物的丙酮溶液+NaOH→橙红色
              • 沉淀反应
                • 1.4-二氢吡啶+金属离子→↓
                  • 尼莫地平+HgCl2→白↓
                  • 尼群地平+碘化铋钾KBiI4→橙红色浑浊
                  • 你们白成你裙撑着
            • 分光光度法
              • 紫外
                • 原料药、制剂
              • 红外
                • 原料药
            • 色谱法
              • HPLC、TLC
          • 杂质检查
            • HPLC
          • 含量测定
            • 铈量法（还原性）
              • 溶剂
                • 强酸溶液： 高氯酸
                  • 酸度太低，Ce4+易水解
              • 滴定液
                • 硫酸铈
                  • 硝苯地平：硫酸铈=1:2
              • 指示剂
                • 邻二氮菲
                  • 指示终点：微过量的Ce4+将Fe2+→Fe3+,橙红色消失
              • 适用：糖浆剂、片剂的含量测定
            • 紫外-可见分光光度法
              • 尼群地平软胶囊
            • HPLC
              • 原料药、制剂
        • 构效关系（2）
          • 活性必须
            • 二氢吡啶环
            • 3,5位取代酯基
              • 当3,5取代基不同→4位碳形成手性中心
          • 活性消失
            • 二氢吡啶环→吡啶环或六氢吡啶环
          • 活性下降
            • 4位取代基为苯基，且对位有取代基
            • 4位苯基邻位为乙酰基或氰基
              • 若为硝基则激活钙通道
          • 活性增强
            • 4位取代基为苯基，且邻、间位有吸电子基团时，活性较佳
            • 4为取代基与活性关系：H＜甲基＜环烷基＜苯基或取代苯基
      • 苯烷胺类
      • 苯硫氮卓类
    • 非选择性
      • 二苯基哌嗪类：XX利嗪
  • 药理作用
    • （-）平滑肌：血管平滑肌最明显
      • 小动脉血管平滑肌最敏感
      • 外周血管：硝苯地平
      • 脑血管：尼莫地平
      • 莫把脑子向外销
    • （-）❤脏，但二嗪吡啶类不明显
      • （-）心肌细胞内的Ca＋浓度→三负作用 二嗪吡啶类的外周血管扩张较强→反射性（+）交感神经
    • 延缓及逆转心血管重构
    • 血小板、红细胞
      • 血小板：（-）聚集 红细胞：↑红细胞的变性能力，↓血液粘滞度
    • 缓解缺血、缺氧-再灌引起的组织损伤
      • 通过减轻钙超载、清除自由基
    • 重新选红色滑板，还组织
  • 临床应用
    • 高血压
      • 降压特点：不降低甚至改善心、脑等器官的血流量
    • 抗心绞痛
    • 抗快速性心律失常
    • 其他
      • 脑血管功能障碍疾病：尼莫地平
      • 偏头痛：XX利嗪
      • 外周血管痉挛性疾病（雷诺病）
    • 高焦虑外痉挛脑胀头痛
  • 不良反应
    • 较轻，常见头痛颜面潮红、心悸
• 血管舒张药
  • 直接（-）血管平滑肌药
    • 作用机制
      • 直接（-）小动脉血管平滑肌→↓外周阻力
    • 代表药物
      • 肼屈嗪
      • 硝普钠
        • 直接作用于血管平滑肌→释放NO→↑胞内cMAP→松弛血管平滑肌
    • 不良反应
      • 肼
        • 头痛、恶心、呕吐；长期可引起四肢水肿、诱发心绞痛
      • 硝
        • 大剂量可因代谢产物硫氰酸盐在体内蓄积而中毒，表现为乏力、定向障碍
  • 钾通道开放药
    • 作用机制
      • （+）K＋外流→细胞膜超极化→电压依赖性Ca通道不易开放→胞内Ca浓度↓→（-）血管平滑肌
    • 代表药物
      • 米诺地尔
        • 应用于顽固性高血压
• 交感神经阻滞药
  • 中枢性抗高血压药
    • 作用机制
      • （+）抑制性神经元α2-R
        • (+)α2-R→去甲肾上腺素释放↓→心率减慢→血管平滑肌（-）→血压↓
    • 药物
      • 可乐定
        • 作用机制
          • （+）α2-R、I1-咪唑啉-R
            • ↓外周交感活性→（-）小动脉平滑肌→血管（-）→外周阻力↓ ↓心肌收缩力、↓心率、↓心输出量
          • 内源性阿片肽释放
            • 镇痛、镇静
          • 抑制胃肠道的分泌和蠕动
        • 临床应用
          • 中度高血压
          • 消化性溃疡的高血压
      • 甲基多巴
      • XX尼定
  • 神经节阻断药
    • 作用机制
      • 阻滞神经冲动在交感神经节中传导→↓外周阻力、心输出量
    • 药物
      • 美加明
  • 抗去甲肾上腺素能神经末梢药
    • 利血平
      • 影响递质释放与储存→耗竭递质→（—）递质对血管平滑肌的收缩作用
      • 结构性质（61）
        • 在光和热的影响下
          • C-3差向异构→异利血平→无效异构体
        • 在光或酸的催化下（氧化脱氢）
          • 3,4-二去氢利血平：黄绿荧光的黄色物质
          • 3,4,5,6-四去氢利血平：蓝色荧光
          • 再进一步氧化：无荧光褐色和黄色聚合物
        • 在酸及碱条件下
          • 两个酯键水解→利血平酸
        • 热想伊利；酸氧荧光；兼职平算。
      • 作用特点（62）
        • 与末梢囊泡膜的胺泵结合→（-）Mg2＋—ATP酶活性→（-）胺类递质的再摄取、储存，而被单胺氧化酶破坏→神经末梢递质耗竭→肾上腺素能传递受阻→↓交感紧张→血管舒张→血压↓，心率减慢
      • 化学稳定性（62）
        • 在光和氧的作用下→氧化反应（同光和酸条件下）
      • 构效关系
        • 活性消失
          • 16,18位β酯基为活性必须基团，水解或脱去
          • C、D环芳构化活性消失
          • 17位甲氧基被羟基取代
        • 仍有活性
          • 11、17位甲氧基脱去
  • 肾上腺素受体阻断药
    • α1-R（-）
      • 作用机制
        • （-）α1-R→（-）血管平滑肌→↓外周阻力、回心血量
        • 改善脂质代谢
        • （-）尿道平滑肌
          • 减轻前列腺增生患者排尿困难
      • 临床应用
        • 轻中度高血压
      • 代表药物
        • XX唑嗪
      • 不良反应
        • 首剂低血压
    • β-R(-)
      • 分类
        • Ⅰ类（非选择性）
          • ⅠA（无内在拟交感活性）
            • 普萘洛尔
              • 合成路线
              • 杂质检查
          • ⅠB（有内在拟交感活性）
            • 吲哚洛尔
        • Ⅱ类（选择性）
          • ⅡA（无内在拟交感活性）
            • 美托洛尔
          • ⅡB（有内在拟交感活性）
            • 普拉洛尔
      • 作用机制
        • （-）β-R
          • ❤-β1-R
          • 肾-β1-R
          • 神经末梢β2-R
          • 中枢β-R
      • 临床应用
        • 各型高血压
      • 不良反应
        • 一般耐受较好
        • 恶心、呕吐；心脏功能抑制
        • 反跳现象
• 利尿药
  • 作用机制
    • 利尿排钠→↓血容量→↓心输出量
  • 药物
    • 氢氯噻嗪
  • 临床应用
    • 基础降压药
    • 联合用药
      • 与其他抗高血压药
      • 与ACEI、β-R阻滞剂
• 抗动脉粥样硬化
• ↓外周阻力
• ↓❤输出量