遗传病的治疗

遗传病是指由遗传物质发生改变而引起的或者是由致病基因所控制的疾病。遗传病是指完全或部分由遗传因素决定的疾病，常为先天性的，也可后天发病。下图为《医学遗传学》中遗传病的治疗相关知识总结，适用于临床医学专业考试复习，本书为北京大学医学出版社的第四版教材。

14、遗传病的治疗

• 手术治疗
  • 定义
    • 应用外科手术的方法对病损器官或对某些具有形态缺陷的器官进行切除、修补或替换，手术治疗可以有效地减轻或改善某些遗传病的症状
  • 手术矫正
    • 手术修复：先天性心脏病、唇裂、腭裂、先天性幽门狭窄
    • 手术切除：多指（趾）症、家族性腺瘤性息肉综合征Ⅰ型、遗传性球形红细胞增多症
  • 组织和器官移植
    • 肾移植
      • 家族性多囊肾、遗传性肾炎、先天性肾病综合征
    • 肝移植
      • α1-抗胰蛋白酶缺乏症
    • 骨髓移植
      • 重型地中海贫血、先天性免疫缺陷综合征
    • 胰腺移植
      • 胰岛素依赖性糖尿病
    • 脾移植
      • 葡萄糖脑苷脂沉积病
• 药物治疗
  • 出生前治疗
    • 指经产前诊断后给孕妇服药，通过胎盘达到治疗胎儿的目的，可以大幅度地减轻胎儿出生后的遗传病症状
    • 甲基丙二酸尿症：B12
    • 维生素B2依赖型癫痫：B2
  • 症状前治疗
    • 在遗传病发病前采用药物治疗预防遗传病病症的发生从而达到治疗效果
    • 新生儿筛查发现甲状腺功能低下
  • 现症患者治疗
    • 出生后，当遗传病发展到各指症状已经出现，机体器官已损伤，治疗作用就仅限于对症
  • 原则
    • 去其所余
      • 应用螯合剂：肝豆状核变性（Wilson 病）
      • 应用促排泄剂：家族性高胆固醇血症
      • 使用代谢抑制剂：原发性痛风、自毁容貌综合征
      • 血浆置换或血浆过滤：家族性高胆固醇血症
      • 平衡清除法：溶酶体贮积症
    • 补其所缺
      • 激素代替疗法：先天性无丙种球蛋白血症
      • 酶疗法：α1-抗胰蛋白酶缺乏症
        • 酶诱导治疗
        • 酶补充疗法
      • 维生素疗法：甲基丙二酸尿症
• 饮食治疗
  • 原则：禁其所忌
  • 产前治疗
    • 根据系谱分析和产前诊断确诊的某些遗传病胎儿，可以在其母亲怀孕期间就进行饮食治疗，使患儿症状得到改善
  • 现症患者治疗
    • 苯丙酮尿症
      • 苯丙氨酸水平检测
        • 1岁以内：每周一次
        • 1~12岁：每月两次
        • 12岁以上：每月一次
      • 苯丙氨酸建议摄取量
      • 女性患者与妊娠
• 基因治疗
  • 定义
    • 指把基因或RNA导入人体的细胞，补偿或修复患者细胞内有缺陷的基因，改变患者细胞的基因表达，使细胞恢复正常功能，从而达到治疗遗传病目的的技术方法
  • 策略
    • 直接策略
      • 基因矫正
        • 对致病基因的突变碱基进行纠正而正常部分予以保留，即矫正缺陷基因的异常序列，精确地原位修复缺陷基因
      • 基因置换
        • 通过同源重组，定点导入外源正常基因代替有缺陷的基因，对靶细胞的基因组无其他改变
      • 基因添加
        • 又称基因增补，是指在不去除异常基因的情况下，将有功能的正常基因导入病变细胞，发生非定点整合，表达正常产物以补偿或替代有缺陷基因的功能
      • 基因失活
        • 又称基因干预，是指采用反义技术、反基因技术或基因敲除技术等，阻断基因的表达
    • 间接策略
      • 免疫性基因治疗
        • 导入能使机体产生抗肿瘤或抗病毒免疫力的基因，如导入干扰素、肿瘤坏死因子、白介素-2 等细胞因子的基因，以增强抗肿瘤效应
      • 化疗保护性基因治疗
        • 将编码抗细胞毒性药物蛋白基因导入人体细胞，以提高机体耐受肿瘤化疗药物的能力
      • 自杀基因疗法
        • 将来源于病毒或细菌的基因导入肿瘤细胞，该基因产生的酶可将无毒的药物前体转变为有毒的药物，使导入基因的细胞死亡
        • 旁观者效应
  • 途径
    • 生殖细胞基因治疗
      • 是将正常基因转移到患者的生殖细胞，使其发育成正常个体，有害基因不再在人群中播散
    • 体细胞基因治疗
      • 是将正常基因转移到体细胞，使之表达基因产物，患者的症状消失或得到缓解
  • 方法
    • 目的基因的选择与制备
      • 目的基因的选择
        • 野生型基因
        • 治疗相关基因
      • 目的基因的制备
        • 基因克隆
        • 人工合成
    • 基因载体的选择
      • 易进入细胞
      • 在特异细胞能得到可调节的高效表达
      • 含整合到基因组活化区或能自主复制的元件，整个过程应安全有效并具有选择性
      • 易于大量生产
    • 基因导入方式的选择
      • 体内法/直接法
      • 回输法/间接法
      • 原位法
    • 靶细胞的选择
      • 易于取材
      • 便于体外培养
      • 便于进行遗传技术操作
      • 安全回输
        • 外周血T淋巴细胞
        • 皮肤成纤维细胞
    • 目的基因的转移
      • 病毒载体感染法
        • 病毒介导基因转移
          • 是指以病毒为载体，将外源性目的基因通过基因重组技术，组装到病毒载体上，并使重组病毒感染受体宿主细胞，完成基因转移
          • 逆转录病毒
            • 优点
              • 能高效转染宿主细胞，转染率可达100％
              • 宿主范围广泛
              • 可转染大量细胞并长期停留，病毒基因和所载的外源基因都能表达
            • 缺点
              • 病毒容量有限(7 kb)
              • 随机插入
              • 有致癌作用
            • 逆转录病毒载体的构建(缺陷型病毒)：小鼠白血病病毒(Mo-MLV)
            • 逆转录病毒载体的包装
          • DNA病毒
            • 优点
              • 插入DNA片段较长
              • 宿主范围广，不需要正在分裂的细胞
              • 不整合，减少插入突变的潜在危险
            • 缺点
              • 需反复给药
              • 具有免疫原性
            • 腺病毒载体的优点（复制缺陷型病毒）
              • 可感染分裂和非分裂细胞
              • 病毒颗粒稳定，易于浓缩和纯化
              • 可导入多种靶细胞，并持续表达
              • 无致癌性
      • 非病毒学法
        • 物理方法：直接注射法、电穿孔法、微粒子轰击法
        • 化学方法：CaCl2共沉淀法
        • 膜融合法：人工脂质体、红细胞影泡、微细胞、原生质球
    • 转染细胞的筛选与导入基因鉴定
    • 回输体内
      • 静脉注射
      • 肌内注射
      • 皮下注射
      • 滴鼻
    • 反义寡核苷酸技术
      • 应用DNA和RNA的碱基互补可形成同源或异源双链的原理，人工合成反义RNA(或DNA)，和mRNA互补，使其灭活，阻止其翻译成蛋白质，达到治疗疾病的目的
      • 反义RNA表达载体
      • 反义RNA(或DNA)的体外显微注射
      • 用脂质体运送反义RNA
      • 其它方法：CaCl2法；细胞打孔法；逆转录病毒介导
  • 临床应用
    • 单基因病的基因治疗
      • ADA缺乏症
      • 乙型血友病
        • 1％血浆FIX浓度：减轻症状
        • 5％血浆FIX浓度：基本防止日常出血现象
        • 25％血浆FIX浓度：完全恢复正常生活
      • 囊性纤维化
      • β珠蛋白生成障碍性贫血
      • X连锁严重联合免疫缺陷病
    • 病毒性疾病的治疗
  • 需解决的问题
    • 稳定高效持续表达
    • 安全性
    • 免疫性
    • 伦理道德