作用于血液及造血系统的药物

作用于血液及造血系统的药物，如抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。

作用于血液及造血系统的药物

• 血液系统
  • 血液系统存在凝血和纤溶两大系统，处于平衡状态
    • 凝血过度血栓形成
      • A系统(白色血栓）
        • 血管内皮破损胶原暴露血小板聚集
      • V系统(红色血栓）
        • 血管收缩血流缓慢凝血因子激活
    • 纤溶亢进出血
  • 血液凝固三通路
    • 内源性激活通路
      • 完全靠血浆内的激活因子逐步使因子Ⅹ激活，从而发生凝血的通路
        • 表面激活→12→11→9（缺乏：血友病B）→8(缺乏：血友病A)
    • 外源性激活通路
      • 被损伤的血管外组织释放因子III所发动的凝血通路
        • 3（组织凝血激酶）→7
    • 共同通路
      • 从内源性或外源性通路激活的因子Ⅹ开始，到纤维蛋白形成的过程
        • 10→5→2（凝血酶原）→1（纤维蛋白原）→纤维蛋白
  • 血液凝固三阶段
    • 由内、外源性凝血系统作用下产生凝血酶原激活物(Ⅹa-Ca++-Ⅴa)PL
    • 激活凝血酶原→→凝血酶
    • 纤维蛋白原→→纤维蛋白→→交联
• 抗凝血药
  • 概念
    • 抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗
  • 凝血酶间接抑制药
    • 肝素
      • 性质
        • 肝素为粘多糖硫酸酯。分子量为５，000～30，000的混合物。带大量阴电荷，呈强酸性
        • 药用肝素是从猪肠粘膜和牛、猪肺中提取而得
      • 体内过程
        • 肝素是带大量阴电荷的大分子
        • 60%集中于血管内皮，大部分经单核—巨噬细胞系统破坏，极少以原形从尿排出
        • 肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关，静脉注射100U/kg 、 40OU/kg 、 80OU/kg, 抗凝活性 t1/2分别为 lh 、 2.5h、 5h 。肺栓塞及肝硬化患者t1/2延长
      • 抗凝机制
        • 肝素与AT—Ⅲ赖氨酸残基结合形成可逆性复合物，使AT—Ⅲ构型改变，精氨酸活性部分充分暴露，并迅速与因子（2、9、10、11、12）a等的丝氨酸活性中心结合，加速凝血因子灭活
      • 作用特点
        • 口服无效
        • iv起效快（10min），作用时间短（3~4h）
        • 体内、体外均有强大抗凝作用
      • 药理作用
        • 使血管内皮释放脂蛋白酯酶，调血脂
        • 抗炎作用
          • 抑制白细胞趋化、黏附和游走
        • 抑制血管平滑肌增生、内膜增生
        • 抑制血小板聚集
          • 继发于抑制凝血酶
      • 临床应用
        • 血栓栓塞性疾病
          • 防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、周围动脉血栓梗塞
        • 弥漫性血管内凝血(DIC)
          • 应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血
        • 防治心肌、脑梗死，心血管术后血栓形成
        • 心血管手术、心导管、血液透析等体外抗凝
      • 不良反应
        • 应用过量易引起自发性出血
          • 一旦发生，停用肝素，注射带有阳电荷的鱼精蛋白（每1mg鱼精蛋白可中和100U肝素）
        • 血小板减少症
        • 肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应
        • 连续应用肝素3～6月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折
        • 妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡
      • 禁忌症
        • 出血倾向性血液病
          • 血友病、血小板减少和血小板功能不全
        • 组织溃破 颅内出血、活动性肺结核、产后、流产、外伤及手术等
        • 肝素过敏、肝肾功能不全
    • 低分子肝素（LMWH）
      • 特点
        • 分子量低－6.5kDa
        • 作用只须与AT-Ⅲ结合
        • 选择性的灭活Ⅹa
        • 半衰期不同—延长
        • 抗血栓作用与致出血作用分离
        • 不易引起血小板减少症
      • 临床应用、不良反应、禁忌症与肝素相似
    • 依诺肝素
      • 第一个上市的LMWH
      • 预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等
    • 合成肝素衍生物
      • 以抗凝血酶肝素结合位点结构为基础合成的戊多糖
  • 凝血酶抑制药
    • 凝血酶直接抑制药
      • 水蛭素
        • 静脉注射，不易通过血脑屏障
        • 强效、特异的凝血酶抑制剂
        • 抑制凝血酶活性，减少纤维蛋白的生成；抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，从而产生抗血栓作用
      • 阿加曲班
        • 合成的精氨酸衍生物
        • 与凝血酶的催化部位结合抑制其蛋白水解作用
        • 抑制凝血酶诱导的血小板凝集及分泌
        • 还可局部用于移植物上，以防止血栓
    • 维生素K拮抗药（香豆素类抗凝药）
      • 包括双香豆素、华法林（苄丙酮香豆素）、醋硝香豆素（新抗凝）
      • 机制
        • 在肝脏抑制维生素K由环氧化物（无活性）向氢醌型转化（有活性）
        • 阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用
        • 使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程
      • 特点
        • 体外无效、起效缓慢、作用持久
      • 体内过程差别
        • 华法林（苄丙酮香豆素）
          • 口服吸收完全（生物利用度为100%）。可通过胎盘屏障；主要在肝代谢，经肾排泄。可进入乳汁
        • 双香豆素
          • 吸收不规则；主要在肝代谢，经肾排泄
        • 醋硝香豆素（新抗凝）
          • 还原型代谢产物仍有抗凝作用，大部分经肾脏排出
      • 临床应用
        • 防治血栓栓塞性疾病
        • 可作为心肌梗死的辅助用药。口服有效，作用时间较长。但作用出现缓慢，剂量不易控制
        • 也用于风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜等手术后防止静脉血栓发生
      • 不良反应
        • 剂量应根据凝血酶原时间控制在18～24秒(正常值12秒)进行调节。过量易发生出血，可用维生素K对抗，必要时输新鲜血浆或全血
        • 其他不良反应有胃肠反应、过敏等
        • 禁忌证同肝素
      • 药物相互作用
        • 食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌，使体内维生素K含量降低，可使本类药物作用加强
        • 阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用
        • 水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白；水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强
        • 巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱
    • 新型口服抗凝药（NOACs）
      • 主要包括2a因子抑制剂达比加群酯与10a因子抑制药利伐沙班
      • 只要临床应用为替代华法林，用于非瓣膜病性房颤患者
• 抗血小板药
  • 抑制血小板花生四烯酸代谢的药物
    • 环氧化酶抑制药
      • 阿司匹林
        • 作用
          • 环氧化酶不可逆性乙酰化，抑制TXA2的合成
          • 部分抑制抗纤溶蛋白原溶解导致的血小板激活
          • 抑制血小板t-PA的释放
    • TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药
      • 利多格雷
        • 特点
          • 强大的TXA2合成酶抑制作用
          • 中等强度的TXA2受体阻断作用
          • 对血小板血栓和冠脉血栓较阿司匹林强
  • 增加血小板内cAMP的药物
    • 依前列醇
      • 最强的抗凝血药
    • 双嘧达莫
      • 特点
        • 抑制磷酸二酯酶→cAMP增加
        • 激活腺苷活性
        • 增强PGI2的活性
        • 轻度抑制环氧酶→TXA2减少
    • 西洛他唑
  • 抑制ADP活化血小板的药物
    • 噻氯匹定
      • 特点
        • 不可逆性的抑制ADP与受体的结合
        • 抑制ADP诱导的GPⅡa和GPⅢa受体复合物与纤维蛋白结合点的暴露
    • 氯吡格雷
    • 替格瑞洛
  • 血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药
    • 阿昔单抗
• 纤维蛋白溶解药
  • 概念
    • 纤维蛋白溶解药激活纤溶酶而促进纤溶，也称溶栓药
      • 用于治疗急性血栓栓塞性疾病
  • 链激酶（SK）
    • 与纤溶酶原结合并使其转为纤溶酶
    • 临床应用
      • 急性心肌梗塞
        • 静脉或冠脉内注射可使面积缩小，梗塞血管重建血流
      • 深静脉血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞
        • 均有疗效，但须早期用药，血栓形成不超过6小时疗效最佳
    • 不良反应
      • 过敏反应
        • 少数人用后：发热、寒战、头痛。血压突然下降
      • 出血
        • 以抗纤溶药对抗，必要时输全血或纤维蛋白原
    • 禁忌症
      • 出血性疾病、严重高血压、消化道溃疡、糖尿病、链球菌感染、妊娠早期、产后和术后患者，以及应用其他抗凝血药不久者禁用
  • 尿激酶
    • 直接激活纤维蛋白溶酶原
    • 应用同SK，用于脑栓塞疗效明显
  • 阿尼普酶
    • 链激酶＋人赖－纤维蛋白溶酶原形成的复合物——有选择性（较易进入凝血块）
  • 重组葡激酶
    • 直接激活，具有特异性
  • 阿替普酶
    • 人重组组织型纤溶酶原激活剂（t－PA）
    • 激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原转变为纤溶酶
  • 瑞替普酶
• 促凝血药
  • 维生素K
    • 具有甲萘醌结构的药物
    • 分类
      • 脂溶性
        • VitK1—存在于植物苜蓿中，现可人工合成
        • VitK2—存在于腐败的鱼粉中，人体肠道的 细菌可以合成
      • 水溶性
        • VitK3
        • VitK4
        • 人工合成
    • 药理作用
      • 维生素K是 γ—羧化酶的辅酶，参与肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ（2、7、9、10）的等的活化过程
      • 维生素K缺乏，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血
    • 临床应用
      • 维生素K缺乏引起的出血：如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻所致出血，新生儿及早产儿出血
      • 长期或大量使用香豆素类、水杨酸类药物等所致出血
      • 长期应用广谱抗生素：应作适当补充，以免维生素K缺乏
    • 不良反应
      • 毒性小
      • VitK1静注过快：胸闷、出汗、颜面潮红、血压下降，故静注速度不宜超过5㎎/min
      • 大剂量VitK3：对早产儿、新生儿可引起溶血性贫血、高胆红素血症、核黄疸
      • 子主题 4
  • 凝血因子制剂
    • 凝血酶原复合物（人因子Ⅸ复合物）是由健康人静脉血分离而得的含有凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ（2、7、9、10）的混合制剂
      • 临床主要应用于治疗乙型血友病（先天性凝血因子Ⅸ缺乏）、严重肝脏疾病、香豆素类抗凝剂过量和维生素依赖性凝血因子缺乏所致的出血
  • 纤维蛋白溶解抑制药
    • 氨甲苯酸 （PMMBA）
      • 能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转变称纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用
      • 主要用于纤维蛋白溶解症所致出血
        • 如肺、肝、脾、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血
      • 对癌症出血、创伤出血及非纤溶引起的出血无效
    • 氨甲环酸(AMCHA凝血酸)
      • 同上
• 抗贫血药及造血细胞生长因子
  • 抗贫血药
    • 发生贫血的常见原因
      • 来源减少
        • 血红蛋白合成障碍物质：叶酸 、 VITB12、铁缺乏 或摄入减少
        • 红骨髓造血功能异常
      • 丢失过多
        • 细胞破坏过多、慢性失血等
      • 需求增多
        • 生理性状态
    • 治疗原则
      • 缺什么补什么
    • 铁剂
      • 吸收与储存
        • 影响铁吸收的因素
          • 无机铁以Fe2+吸收率最大，络合物的铁更易吸收
          • 促进因素
            • 胃酸、VitC、果糖、半胱氨酸等
          • 阻碍因素
            • 高磷、高钙、鞣酸（可使铁沉淀）、四环素（与铁络合）
        • 铁转运
          • 转铁蛋白
        • 储存
          • 铁蛋白
        • 排泄
          • 肠黏膜和皮肤C的脱落，1mg/日
      • 药理作用
        • 参与血红素的合成
        • 参与细胞色素、过氧化物酶、过氧化氢酶等的合成
      • 临床应用
        • 仅用于缺铁性贫血
          • 口服一周WBC开始上升，10-14天达高峰，达正常需2-3月，血红蛋白正常后继续服2-3月
      • 不良反应
        • 胃肠道反应 恶心、上消化到不适、腹部绞痛、便秘（ Fe++与硫化氢结合）等
        • 肠道外铁剂治疗的副作用
        • 急性中毒——去铁胺
    • 叶酸
      • 体内过程
        • 食物中叶酸和叶酸制剂进入体内被还原和甲基化为具有活性的5-甲基四氢叶酸
        • 进入细胞后传递一碳单位参与
          • 嘌呤核苷酸从头合成
          • 从dUMP到dTMP合成
          • 促进某些氨基酸的互变
      • 临床应用
        • 巨幼红细胞性贫血
          • 包括营养性；婴儿期和妊娠期巨幼红细胞性贫血
        • 恶性贫血
          • 叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状
        • 对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶抑制，应用叶酸无效
          • 需用甲酰四氢叶酸钙治
    • 维生素B12
      • 体内过程
        • 维生素B12与内因子结合才能在空肠被吸收
      • 药理作用
        • 促进四氢叶酸循环利用
          • 维生素B12缺乏会引起叶酸缺乏症状
        • 维持神经组织髓鞘完整
          • 维生素B12缺乏，甲基丙二酰辅酶A积聚，导致异常脂肪酸合成，影响正常神经髓鞘脂质合成，出现神经症状
  • 造血细胞生长因子
    • 促红素（EPO）
      • 最佳适应症－慢性肾功能衰竭所致的贫血
    • 非格司亭（重组人粒细胞集落刺激因子）
      • 粒细胞缺乏症
    • 沙格司亭（重组人粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子）
      • 对骨髓有广泛的作用
• 血容量扩充药
  • 右旋糖酐
    • 药理作用
      • 提高胶体渗透压——中右低、小右——降低血液粘滞性、改善微循环、抗凝、利尿
    • 临床应用
      • 低血容量性休克，心绞痛，血管闭塞性脉管炎等
    • 不良反应
      • 过敏