第六章 药管 药品注册管理

临药第七版 药品注册管理，药物研发(research and development,R&D)包括从药物的设计、筛选，到确定药物剂型、合成方法、药理毒理、质量标准，通过临床试验确证其安全性、有效性及用法用量，以及经过药品管理当局审查获得药品上市许可的全过程。

药品注册管理

• 第一节 药物研发与注册管理概述
  • 药物研究开发的概念
    • 药物研发(research and development,R&D)包括从药物的设计、筛选，到确定药物剂型、合成方法、药理毒理、质量标准，通过临床试验确证其安全性、有效性及用法用量，以及经过药品管理当局审查获得药品上市许可的全过程。
  • 药物研发质量规范和技术要求的国际化
    • 1.《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）
    • 2.《药物临床试验质量管理规范》（GCP）
    • 3.人用药品注册技术规范的国际协调会议
• 第二节 药品注册管理的基本制度和要求
  • 一.药品注册的概念与分类（重点）
    • 药品注册的概念（重点内容）
      • 药品注册(registration of drug)是指药品注册申请人(以下简称申请人)依照法定程序和相关要求提出药物临床试验、药品上市许可、再注册等申请以及补充申请，药品监督管理部门基于法律法规和现有科
    • 药品注册的分类
      • 中药
        • 1类-中药创新药
        • 2类-中药改良型新药
        • 3类-古代经典名方中药复方制剂
        • 4类-同名同方药
      • 化学药
        • 1类-化学药创新药
        • 2类-化学药改良型新药；
        • 3类-境内仿境外原研
        • 4类-境内仿境内原研
        • 5类-境外原研或仿制药在境内上市
      • 生物制品
        • 1类-生物制品创新药
        • 2类:生物制品改良型新药
        • 3类-已上市生物制品(含生物类似药)
  • 二.药品注册管理部门和管理原则
    • 药品注册管理部门和机构（重点内容）
      • 1.国家药品监督管理局
        • 主管全国药品注册管理工作
      • 2.药品审评中心
        • 负责药物临床试验申请、药品上市许可申请、补充申请和境外生产药品再注册
      • 3.其他药品专业技术机构
        • 中检院:药品注册检验；
        • 药典委员会:通用名称核准；
        • 药品核查中心:药品注册核查；
        • 药品评价中心:监测与评价；
      • 4.省级药品监督管理部门
        • 负责本行政区域内:境内生产药品再注册申请的受理、审查和审批； 药品上市后变更的备案、报告事项管理；相关机构日常监管及违法行为的查处。
  • 三.药物研制和药品注册活动要求
    • 申请人资质要求（重点内容）
      • 药品注册申请人应当是能够承担相应法律责任的企业或者药品研制机构等。境外申请人应当指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项。
    • 药品上市注册或申请前的研究要求
      • 申请人在申请药品上市注册前，应当完成药学、药理毒理学和药物临床试验等相关研究工作。
      • 药物非临床安全性评价研究应当在经过药物非临床研究质量管理规范认证的机构开展，并遵守GLP。
      • 药物临床试验应当经批准，其中生物等效性试验应当备案；药物临床试验应当在符合相关规定的药物临床试验机构开展，并遵守GCP。
  • 四.药品注册的基本制度
    • 药品加快上市注册制度
      • 国家药品监督管理局建立药品加快上市注册制度，支持以临床价值为导向的药物创新。
      • 对符合条件的药品注册申请，申请人可以申请适用突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批及特别审批程序
• 第三节 药品上市注册
  • 一.药物临床试验
    • （一）药物临床试验的概念和分期（重点内容）
      • 概念
        • 药物临床试验是指以药品上市注册为目的，为确 定药物安全性与有效性在人体开展的药物研究。
      • 药物临床试验分期
        • |期临床试验（20-30例）
          • 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学， 为制定给药
        • II期临床试验、（100例）
          • 治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性， 也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。
        • III期临床试验（300例）
          • 治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评 价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。
        • IV期临床试验（2000例）
          • 新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效 和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
        • 生物等效性试验（18-24例）
          • 用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂 型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验
    • （二）药物临床试验场所
      • 药物临床试验应当在具备相应条件并按规定备案的药物临床试验机构开展。其中，疫苗临床试验应当由符合国家药监局和国家卫健委规定条件的三级医疗机构或者省级以上疾病预防控制机构实施或者组织实施。
      • 《药物临床试验质量管理规范》（GCP）
    • 三.药物临床试验的申请和审批（重点内容）
      • 1.药物临床试验的申请
        • 申请人完成支持药物临床试验的药学、药理毒理学等研究后，提出药物临床试验申请，按照申报资料要求提交相关研究资料。
      • 2.药物临床试验审批的默示许可
        • 对药物临床试验申请应当自受理之日起60日内决定是否同意开展，并通过药品审评中心网站通知申请人审批结果；逾期未通知的，视为同意(即默示许可)，申请人可以按照提交的方案开展药物临床试验。
    • （四）药物临床试验要求
      • 1.伦理审查
        • 开展药物临床试验，应当经伦理委员会审查同意。
      • 2.药物临床试验实施时间及信息登记
        • 药物临床试验应当在批准后三年内实施。
      • 3. 药物临床试验的过程管理和风险管理
    • （五）临床试验的变更、暂停和终止
      • 1.临床试验中的变更
        • 药物临床试验期间，发生试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者应当充分评估对受试者安全的影响。可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请。
      • 2.临床试验的暂停或终止
  • 二.药品上市许可（重点）
    • （一）药品上市申请的完整路径
      • 1.药品上市申请的完整路径(New drug appl ication, NDA)
        • 申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后，提出药品上市许可申请，按照申报资料要求提交相关研究资料。
      • 2.直接申请上市路径(Abbreviated new drug application, ANDA)
        • 仿制药、按照药品管理的体外诊断试剂以及其他符合条件的情形，经申请人评估，认为无需或者不能开展药物临床试验，符合豁免药物临床试验条件的，申请人可以直接提出药品上市许可申请。
      • 3.非处方药申请上市路径
        • 符合非处方药申请情形的，可以直接提出非处方药上市许可申请。
    • (二)受理、撤回申请及补充资料
      • 药品监督管理部门收到药品注册申请后进行形式审查，并根据具体情形分别 作出是否受理的决定。
      • 药品注册申请受理后，有药品安全性新发现的，申请人应当及时报告并补充 相关资料。
      • 药品注册申请受理后，需要申请人在原申报资料基础上补充新的技术资料的， 药品审评中心原则上提出一次补充资料要求。
    • （三）药品上市的审批与批准
    • （四）药品批准文号（考试：1.给药品写文号2.给文号辨别药品）
    • （五）药品上市许可审评期间的变更
    • （六）药品注册审批时限
  • 三.关联审评审批
    • 关联审评审批制度
      • 我国:2016年起取消了辅料及直接接触药品的包装材料和容器的单独审评审批事项，将药包材和 药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批。
    • 关联审评审批的程序和要求
      • 1.药品注册申请时的关联申报
        • 药品制剂申请人提出药品注册申请，可以直接选用已登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器。选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的，相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报。
      • 2.关联审评
      • 3.审批与登记公示
  • 四、药品注册核查和药品注册检验
    • (一)药品注册核查（重点内容）
      • 1.概念和相关制度
        • 注册核查分为药品注册研制现场核查和药品注册生产现场核查。
      • 2.药品注册研制现场核查
        • 研制现场核查包括药学研制现场核查、药理毒理学研究现场核查和药物临床试验现场核查等。药品审评中心根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等，基于风险决定是否开展药品注册研制现场核查。
      • 3.药品注册生产现场核查
        • 药品审评中心根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素，基于风险决定是否启动药品注册生产现场核查。
        • 对于创新药、改良型新药以及生物制品等，应当进行药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查。
        • 对于仿制药等，根据是否已获得相应生产范围药品生产许可证且已有同剂型品种上市等情况，基于风险进行药品注册生产现场核查、上市前药品生产质量管理规范检查。
      • 4. 有因检查
        • 药品审评中心在审评过程中，发现申报资料真实性存疑或者有明确线索举报等，需要现场检查核实的，应当启动有因检查，必要时进行抽样检验。
    • （二）药品注册检验（重点内容）
      • 1.药品注册检验的内容
        • 药品注册检验包括标准复核和样品检验。
          • 与国家药品标准收载的同品种药品使用的检验项目和检验方法一致的，可以不进行标准复核，只进行样品检验。其他情形应当进行标准复核和样品检验。
      • 2.药品注册检验的启动和程序
      • 3.药品注册检验的机构
        • 中检院（药品检验机构）或者经国家药监局指定的药品检验机构承担以下药品注册检验:
          • (1)创新药
          • (2)改良型新药(中药除外)
          • (3)生物制品、放射性药品和按照药品管理的体外诊断试剂，
          • (4)国家药监局规定的其他药品。
        • 境外生产药品的药品注册检验由中检院组织口岸药品检验机构实施。其他药品的注册检验，由申请人或者生产企业所在地省级药品检验机构承担。
• 第五节 药品上市后变更和再注册
  • (一)药品上市后研究和信息更新
    • 药品注册证书及附件要求持有人在药品上市后开展相关研究工作的，持有人应当 在规定时限内完成并按照要求提出补充申请、备案或者报告。
    • 药品批准上市后，持有人应当持续开展药品安全性和有效性研究，根据有关数据 及时备案或者提出修订说明书的补充申请，不断更新完善说明书和标签。
    • 药品监督管理部门依职责可以根据药品不良反应监测和药品上市后评价结果等， 要求持有人对说明书和标签进行修订。
  • 一、药品上市后研究和变更
    • 按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管 理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。
      • 子主题
  • 二.药品再注册（药品注册有效期5年）
    • (一)再注册程序和管理部门
      • 持有人应当在药品注册证书有效期届满前六个月申请再注册。
    • (二)再注册审查内容
    • (三)不予再注册的情形
      • (1)有效期届满未提出再注册申请的；
      • (2)药品注册证书有效期内持有人不能履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的；
      • 3)未在规定时限内完成药品批准证明文件和药品监督管理部门要求的研究工作且无合理理由的；
      • (4)经上市后评价，属于疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的；
      • (5)法律、行政法规规定的其他不予再注册情形。对不予再注册的药品，药品注册证书有效期届满时予以注销。
• 第四节 药品加快注册上市程序
  • 一.突破性治疗药物的程序
    • (一)适用范围
      • 药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病且尚无有效防治手段，或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等，申请人可以在1、|期临床试验阶段，通常不晚于I期临床试验开展前申请适用突破性治疗药物程序。
    • (二)适用条件
      • 1.用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病。
      • 2.对于尚无有效防治手段的，该药物可以提供有效防治手段；
    • (三)申请、审核与公示
    • (四)支持措施
      • 1.申请人可以在药物临床试验的关键阶段向药品审评中心提出沟通交流申请，药品审评中心安排审评人员进行沟通交流。
      • 2.申请人可以将阶段性研究资料提交药品审评中心，药品审评中心基于已有研究资料，对下一步研究方案提出意见或者建议，并反馈给申请人。
    • (五)终止程序
  • 二.附条件批准程序
    • (一)适用范围
    • (二)申请和沟通交流
    • (三)审评审批
      • 审评通过，附条件批准药品上市的，发给药品注册证书，并载明附条件批准药品注册证书的有效期、上市后需要继续完成的研究工作及完成时限等相关事项。
    • (四)上市后要求
  • 三、优先审评审批程序
    • (一)适用范围
      • 1.临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药；
      • 2.符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格；
      • 3.疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗
      • 4.纳入突破性治疗药物程序的药品；
      • 5.符合附条件批准的药品；
      • 6.国家药监局规定其他优先审评审批的情形。
    • (二)适用条件
      • 申请适用优先审评审批程序的，应具有明显临床价值，参照《突破性治疗药物审评工作程序(试行)》关于临床优势的适用条件。
    • (三)申报与审核
      • 1.申报前沟通交流
      • 2.申报与提出申请
      • 3.审核
      • 4.公示纳入
      • 5.终止程序
    • (四)技术审评和审批
      • 药审中心对纳入优先审评审批程序的药品上市许可申请，按注册申请受理时间顺序优先配置资源进行审评。
      • 对纳入优先审评审批程序的药品上市许可申请，审评时限为130日，其中临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品审评时限为70日。
      • 药审中心在收到核查结果、检验结果等相关材料后在审评时限内完成综合审评。行政审批决定在10日内作出。
  • 四.特别审批程序
    • (一)药品特别审批程序的概念
      • 药品特别审批程序是指存在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，为使突发公共卫生事件应急所需防治药品尽快获得批准，国家药品监督管理局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则，对突发公共卫生事件应急处理所需药品进行特别审批的程序和要求。
    • (二)药品特别审批程序的适用范围
    • (三)药品特别审批程序和规定
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