毒理学基础第五章

毒理学基础第五章毒作用影响因素思维导图，如毒物可经不同途径进入机体。由于途径不.同，毒物在体内经历的过程各异，因而对毒物.作用亦产生明显影响。

毒作用影响因素

• 化学物因素
  • 化学结构
    • 取代基团对毒性的影响
      • 苯
      • 烷烃类
    • 异构体和立体构型对毒性的影响
      • 当化学物的外消旋混合物被给予动物时， 要么立体选择性地代谢，形成两种或更多不 同的异构产物，要么只有一种同分异构物被 代谢。
    • 同系物的碳原子数和结构对毒性的影响
    • 分子饱和度
      • 碳原子数相同时，不饱和键增加，其毒性亦 增加。
        • 乙烷<乙烯<乙炔
    • 与营养物和内源性物质的相似性
      • 外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可 借助这些特异的载体系统吸收。
        • 氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带;
        • 铬和锰通过铁转运机制吸收;
        • 铅在肠管经由钙转运系统主动吸收;
        • 百草枯通过主动吸收进入肺组织
  • 理化性质
    • 化学物的理化特性对于它进入机体的机 会和在体内的代谢转化过程均有重要影响。
    • • 溶解性
        • 固态化学物
          • 砒霜(As,O3) 和雄黄(AsS,)
          • 铅化物
        • 气态化学物
          • 氟化氢(HF)、氨;
          • 二氧化氮(NO2)
      • 大小
        • 亲水性小分子(<200):能经膜孔(直径为0.4n m)以滤过方式越过膜;
        • 离子化合物(小离子) :钠离子为水合物， 则不能通过膜孔。
      • 分散度
        • 分散度越大粒子越小，其比表面积越大, 表面活性越大
        • 引起金属热;
        • 影响进入呼吸道的深度;
        • 影响进入呼吸道的溶解度
      • 脂/水分配系数对毒性的影响
        • 脂/水分配系数大:简单扩散，通过生物膜，易 在脂肪组织蓄积，侵犯神经系统;
        • 脂/水分配系数小:离子化基团，在生理pH通常 是水溶性强，不容易通过膜吸收，易随尿排出体外
      • 挥发性
        • 挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸气压，易 于经呼吸道吸入。
        • 挥发性的化学物加入饲料后可因挥发而减少接触 剂量。
        • 经皮吸收的液态化学物，挥发性大的较挥发性小、 粘稠不易去除的危害性小。
      • 分子量、粒径大小和比重对毒性的影响
        • 在密闭的、长期空气不流通的空间，有毒气 体可能因比重不同而分层。 火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。
      • 电离度和荷电性
        • pKa值不同的化学物在pH不同的局部环境中 电离度不同，影响其跨膜转运;
        • 微粒的荷电性影响其在空气中的沉降和呼吸 道的阻留率。
  • 不纯物和化学物的稳定性
    • 不纯物包括原料、杂质、副产品、溶剂、赋 形剂、稳定剂和着色剂等。
    • 不纯物可能影响受检化学物的毒性，影响对 受检化学物毒性的正确评价。
    • 毒物的不稳定可能影响毒性。
  • 毒物进入机体的途径
    • 毒物可经不同途径进入机体。由于途径不. 同，毒物在体内经历的过程各异，因而对毒物. 作用亦产生明显影响。
• 机体因素
  • 物种间遗传学的差异
    • 解剖、生理的差异
      • 肝脏分叶;
      • 发情期;
      • 体细胞染色体的数目
      • 脉率(次/分钟)
    • 代谢的差异
      • 量的差异
        • 占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应 的不同。
      • 质的差异
        • 代谢酶的差异
    • 物种间遗传因素的影响
      • 1990年美国正式启动人类基因组计划(Human Genome Project，HGP)。 2001年2月美、英、日、法、德、中等六国科 学家和美国Celera公司分别公布人类基因组精细图 谱
  • 个体间的遗传学差异
    • 代谢酶的多态性
      • I相酶
        • 1.氧化代谢酶(细胞色素P-450)
        • 2.酯酶
        • 3.环氧水化酶(epoxide hydrolase, EH)
      • II相酶
        • 1.谷胱苷肽转移酶(GST)
        • 2.其它II相酶
        • 硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT)
    • 修复能力的个体差异
      • 机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的 修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空 出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原 有的结构和功能得以恢复。这些过程是由于不同 功能的酶参与的。各种修复酶亦可能出现多态性, 使修复功能出现明显个体差异。
    • 受体的个体差异
  • 机体其他因素对毒作用的影响
    • 机体的健康状况、免疫状态、年龄、性 别、营养状况、生活方式等因素对于毒作用 的敏感性可以产生不同程度的影响
    • 健康与免疫状态
      • 遗传缺陷或遗传病的毒作用敏感性高
      • 疾病的损害和某种化学物作用相同时，接触化学物往往会加剧或加速毒作用的出现。
      • 免疫状态过低或过高都可产生不良后果。
      • 不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可影响药物代谢和分布
    • 年龄
      • 1.生物转运的差异.
        • 新生儿和老人胃酸分泌较少，因此可改变某些化学物的吸收;
        • 肠的运动性也可受年龄影响而改变化学物的吸收位置;
        • 婴儿肠管菌丛缺乏可影响化学物吸收前的转化;
        • 婴儿和老人血浆蛋白质和血浆清蛋白水平都较底，可能减少与化学物的结合，增加游离化学物的浓度。
        • 婴儿血浆pH降低也将会影响某些化学物与蛋白质结合、分布和排泄
        • 新生儿血-脑脊液屏障不健全，通透性高，易产生神经毒性。
        • 婴儿和老人肾小球的滤过作用和肾小管分泌都较低，减弱化学物清除，延长接触时间，导致蓄积毒性增加。
      • 2.药物代谢酶系统
        • ①婴儿的药物代谢酶不完善，同工酶的构成比与 成年动物可能有非常大的差异。
        • ②老年动物对某些化学物的药物代谢能力较 年轻成年动物低。
      • 3.神经系统
        • CS2通过抑制多巴胺β羟化酶，使多巴胺转化 成肾上腺素的能力下降而作用于神经系统锥体外 系。老年人神经递质的合成能力下降，肾上腺受 体亦趋于减少，对神经毒物CS2的敏感性明显增 加。
    • 性别
      • 1.一般雄性代谢化学物比雌性更快速
      • 2.排泄的性别差异
        • 2, 4-二硝基甲苯对雄性大鼠的致肝癌性更强, 是由于在雄性中其葡萄糖醛酸结合物更多由胆 汁排泄，随后在肠管被解离、还原后再吸收， 此还原产物有致肝癌性。
      • 3. 性别差异受激素和遗传因素影响
        • 氯仿对小鼠的肾毒性，性别差异在青春期 时出现，雄性比雌性更敏感，阉割雄性动物能 消除性别差异，随后给予雄激素可恢复性别差 异。在体外，来自雄性肾脏的微粒体比来自雌 性小鼠的对氯仿的代谢快10倍。
    • 营养状况与生活方式
      • 动物的营养状态公认对药物代谢、分布和. 毒性有重要的影响。
      • 蛋白质缺乏
      • 脂肪酸缺乏
      • 矿物和维生素缺乏
    • 动物笼养形式
• 环境因素
  • 气象因素
    • 温度
      • 环境温度的改变可引起不同程度的生理、 生化系统和内环境稳定系统的改变，如改变 通气、循环、体液、中间代谢等并影响化学. 物的吸收、代谢、毒性。
      • 58种化合物在不同环境温度(8°C、26°C 和36 C)下对于大鼠LD50的影响
        • 55种化合物在36°C高温环境下毒性最大，26°C 环境下毒性最小;
        • 引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚 在8°C毒性最低;
        • 引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8°C时毒性最 高。
    • 气湿
    • 气压
      • 一般变化不大。气压增加往往影响大气 污染物的浓度，气压降低可以因降低氧分压 而增加CO的毒性。
  • 昼夜与季节节律
    • 生物体的许多功能活动常有周期性的波 动。如24h的(昼夜节律)或更长周期(季节 节律)的波动
    • • 昼夜节律受体内某种调节因素所控制;
      • 受外环境因素如进食、睡眠、光照、温度等调节;
      • 与肝谷胱甘肽浓度的节律有关，而谷胱甘肽浓度的昼夜节律又与喂饲活动有关;
      • 季节差异与动物冬眠反应或不同地理区域的气候有关。
• 化学物的联合作用
  • 两种或两种以。上外源化学物同时或先后进. 入机体，产生的毒性效应被称为联合作用。
  • 非交互作用
    • 相加作用
      • 若每一化学物以同样的方式，相同的机 制，作用于相同的靶，仅仅毒效不同。它们 对机体产生的毒性效应等于各个化学物单独 对机体产生效应的算术总和。
    • 独立作用
      • 各化学物不相互影响彼此的毒性效应, 作用的模式和作用的部位可能不同，各化学 物表现出各自的毒性效应。效应相加是由混 合物中每个化合物的反应的总和决定的相加 效应。
  • 交互作用
    • 交互作用可以是相互之间的化学反应或对吸 收和排泄过程的相互影响，最重要的是酶诱导和. (或)抑制作用，化学物通过影响生物转化酶的 量影响其他化学物的毒性。如果两种化学物竞争 同一个受体，可发生毒效学的交互作用。
    • 两种或两种以上化学物造成比预期的相加作用更强的(协同，增强)或更弱的(拮抗作用)联合效应，在毒理学中称之为化学物对机体的交互作用
    • 协同作用
      • 化学物对机体所产生的总毒性效应大于各 个化学物单独对机体的毒性效应总和，毒性增. 强，称为协同作用
        • 气温在30°C以上时，酚和甲醛的联合毒性作用增 强;
        • 紫外线照射不足和高温都可使机体对六氯苯的抵 抗力降低;而最适剂量的紫外线照射，可提高机体 对六氯苯的耐受性;
        • 噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗的损害 作用。
    • 加强作用
      • 一种化学物对某器官或系统并无毒 性，但与另一种化学物同时或先后暴露 时使其毒性效应增强，称为加强作用。
    • 拮抗作用
      • 化学物对机体所产生的联合毒性效应低 于各个化学物单独毒性效应的总和，即为拮 抗作用。
      • 其机制可以是功能拮抗、化学拮抗或灭 活、处置拮抗、受体拮抗。