药理学——作用于血液及造血系统的药物，组胺受体拮抗药

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029作用于血液及造血系统的药物

• 血栓——抗血栓药（抗凝血药、抗血小板药、纤维蛋白溶解药） 出血——止血药（促凝血药） 血容量不足——扩充血容量药（右旋糖苷） 贫血——抗贫血药（铁剂、叶酸、维生素B12）
• 抗凝血药
  • 通过影响凝血因子，阻止血液凝固过程，临床主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗，防止血栓形成和阻止已形成血栓扩大
  • 肝素
    • 猪肠黏膜和牛肺脏中提取 肝素是一种硫酸化的葡萄糖胺聚糖 有大量负电荷，与抗凝作用有关 平均分子量约12kDa，低分子量肝素量6.5kDa 口服不吸收，常常静脉给药
    • 特点：迅速强大，体内体外均有抗凝作用
    • 药理作用
      • 肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶III（AT-III），抗血小板聚集释放 抗凝血酶原III为蛋白酶的抑制剂，与凝血因子IIa（凝血酶）、IXa、Xa、XIa、XIIa结合，使其灭活，发挥抗凝血作用 肝素可使该反应速率加快千倍以上 肝素+抗凝血酶III→灭活凝血因子IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa
      • 降低血脂，抗炎作用，降低血黏度
    • 临床应用
      • 血栓栓塞性疾病：防治血栓的形成和扩大（静脉血栓、肺栓塞、动脉栓塞、心肌梗死、脑梗死）
      • 弥散性血管内凝血DIC：早期应用，防止因纤维蛋白和凝血因子的消耗而引起的继发性出血
      • 体外抗凝：心导管检查、体外循环、血液透析
    • 不良反应
      • 出血：最主要，表现为各种黏膜出血、关节腔积血和伤口出血 防治：①控制剂量②监测凝血时间或部分凝血活酶时间③轻度过量，停药即可④严重出血，缓慢静脉注射鱼精蛋白，每1.0-1.5mg的鱼精蛋白可使100U的肝素失活
      • 血小板减少症：与免疫反应有关 其他：过敏反应（哮喘、荨麻疹、结膜炎、发热），长期应用——骨质疏松和骨折，孕妇——早产和死胎
    • 禁忌症：肝素过敏、有出血倾向（血友病、血小板功能不全、血小板减少症）、严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、孕妇
  • 低分子量肝素（临床上有替代肝素趋势）
    • ①个体差异小 ②一般不需要实验室监测抗凝活性 ③毒性小，安全 ④作用时间长 ⑤出血反应少，与抑制Xa活性有关 ⑦较少引起血小板↓
  • 维生素K拮抗药（口服抗凝药）
    • 双香豆素、华法林（卞丙酮香豆素，最常用）、醋硝香豆素（新抗凝）
    • 双香豆素
      • 体内过程：吸收慢而不规则，大部分与血浆蛋白结合，可通过胎盘，在肝中代谢，经肾排泄
      • 药理作用
        • 香豆素类是维生素K拮抗药，抑制维生素K环氧还原酶，↓氢醌型维生素K形成，产生抗凝作用 （肝脏合成凝血因子II、VII、IX、X的前体必须有氢醌型维生素K存在的条件下，经羧化酶作用，使谷氨酸残基γ羧化为成熟的凝血因子）
      • 临床应用
        • 血栓栓塞疾病（心房纤颤、心脏瓣膜病导致的） 优点：口服有效、价廉、作用时间长 缺点：显效慢、作业时间长，不易控制
      • 不良反应
        • 易导致自发性出血，最严重颅内出血，使用必须监测凝血酶原 剂量过大引起大出血，立即停药，静脉注射大量维生素K或输新鲜血液 胃肠道反应，粒细胞↑ 影响胎儿骨骼发育，出血性疾病
  • 枸橼酸钠
    • 药理作用：枸橼酸根离子与血中ca2+形成难解离的可溶性络合物，ca2+↓，凝血受阻
    • 临床应用：体外血液保存（100ml全血+2.5%枸橼酸钠10ml）
    • 不良反应：大量→手足抽搐甚至心功能不全，血压↓（钙盐防治）
    • 特点：体外抗凝，体内无抗凝
• 抗血小板药
  • 血小板是从骨髓中成熟的巨核细胞胞浆裂解脱落下来的具有生物活性的小块胞质 血小板功能：黏附、聚集、释放，分泌颗粒内容物（ADP、5-HT） 血栓的形成过程都是以血小板黏附与内膜裸露的胶原开始，所以血小板黏集堆的形成是血栓形成的第一步
  • 抑制血小板花生四烯酸代谢
    • 阿司匹林：抑制COX-1（大剂量），抑制TXA2（小剂量） 前列腺素：抑制TXA2
  • 双嘧达莫——抑制PDE，兴奋AC，增加cAMP
  • 噻氯匹定、氯吡格雷——抑制APD受体
  • 阿昔单抗——抑制GPIIb/IIIa受体
• 纤维蛋白溶解药
  • 可是纤溶酶原转变为纤溶酶，纤溶酶降解纤维蛋白和纤维蛋白原而限制血栓增大和溶解血栓，又称血栓溶解药（溶栓药）
  • 链激酶（溶栓酶）SK
    • 来源——β溶血性链球菌 药理作用：间接激活纤溶酶原。SO+纤溶酶原→SK-纤溶酶原复合物→促进纤溶酶原部位纤溶酶，水解纤维蛋白 临床应用——血栓栓塞性，对形成已久且机化的血栓无效，应该尽早用药，血栓形成疾病≤6h疗效最佳 不良反应：出血，过敏 首次剂量宜大
  • 尿激酶
    • 由人肾细胞合成，从尿中提取 药理作用：直接激活纤溶酶原→纤溶酶→溶栓 临床应用：同SK，用于脑栓塞效果明显 价格昂贵，仅用于SK过敏或耐药者 不良反应：出血 无抗原性，不引起过敏反应
• 促凝血药
  • 通过激活某些凝血因子或抑制纤维蛋白降解而防治出血性疾病
  • 纤维蛋白溶解抑制药——氨苯甲酸（最常用）、氨甲环酸
    • 药理作用
      • 低剂量：竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合 高剂量：直接抑制纤溶酶活性
    • 临床应用
      • 纤溶系统亢进引起的出血：肺肝脾肾、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血 溶栓药（尿激酶、链激酶）过量引起的出血
    • 不良反应：胃肠道反应，过量致血栓或诱发心梗
  • 维生素K
    • 分类：脂溶性维生素，需胆汁协助吸收（K1存在绿色植物，K2由肠道细菌产生）；水溶性维生素，人工合成品（K3、K4） 基本结构为甲萘醌
    • 药理作用
      • 作为羧化酶的辅酶，参与凝血因子II、VII、IX、X的活化 维生素K缺乏→肝脏合成无凝血活性的凝血因子……→凝血酶原时间↑→凝血障碍→出血
    • 临床应用
      • 防治维生素K缺乏所致出血
        • 维生素K吸收障碍：阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻 维生素K合成障碍：早产儿、新生儿，长期服用广谱抗生素
      • 抗凝药过量的解毒：香豆素类，水杨酸类（阿司匹林）
      • 治疗胆道蛔虫所致胆绞痛：K1K3肌内注射→解痉止痛
    • 不良反应
      • 毒性小 K1静脉注射过快→胸闷、出汗、颜面潮红、血压下降（静脉注射速度≤5mg/min） 胃肠道反应：K3K4
• 抗贫血药
  • 贫血——循环血液中红细胞数和血红蛋白量低于正常的症状 诊断标准：男性——Hb＜120g/L，女性——Hb＜110g/L，孕妇——Hb＜100g/L 常见贫血类型：①生成部位受损：再生障碍性贫血（骨髓造血功能障碍） ②生成原料缺乏：小细胞低色素性贫血（缺铁性贫血）；巨幼细胞贫血（叶酸或维生素B12缺乏）
  • 铁剂
    • 铁是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素系统、等重要组成部分。 缺铁常见于：①急慢性失血②需要＞摄入（妊娠，儿童）③胃肠道吸收障碍 硫酸亚铁（口服）、枸橼酸铁铵（吸收差）、右旋糖酐铁（仅注射） 成人需铁1mg/d，一般饮食足够
    • 体内过程
      • 铁的吸收部位：十二指肠及空肠上段 食物中铁的吸收以Fe2+形式 促进吸收：胃酸、维生素C、果糖、谷胱甘肽（将Fe3+还原为Fe2+） 抑制吸收：胃酸缺乏、高磷、高钙、鞣酸、四环素、抗酸药、H2受体阻断药、质子泵抑制药等可使铁沉淀或抑制Fe2+形成
    • 药理作用：铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的物质，铁被吸收到骨髓，吸附在有核红细胞膜上进入线粒体，与原卟啉结合形成血红素，血红素再与珠蛋白结合形成血红蛋白
    • 临床应用：失血过多（月经过多、消化性溃疡、痔疮等慢性失血）或需铁增加（营养不良、妊娠、儿童生长期）引起的缺铁性贫血
    • 不良反应
      • 胃肠道反应：刺激胃肠道，恶心呕吐上腹部不适腹泻，宜饭后服用，便秘、黑便（Fe²⁺+H2S→FeS） 急性中毒：小儿误服1g以上致坏死性胃肠炎、血性腹水、休克、呼吸困难 急救：磷酸盐或磷酸盐溶液洗胃，并以特效药解毒剂去铁胺注入胃内结合残存的铁
  • 叶酸
    • 由蝶啶核、对氨苯甲酸、谷氨酸三部分组成，广泛存在于动植物性食品中
    • 药理作用：叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下转化为四氢叶酸，四氢叶酸可传递一碳单位，参与多种生物转化 叶酸缺乏→dTMP（脱氧胸苷酸）合成受阻，DNA合成障碍，蛋白质合成受影响，血细胞发育停滞，造成巨幼红细胞性贫血 其他增殖迅速的组织（消化道）细胞增生受抑制，出现胃炎、舌炎、腹泻
    • 临床应用
      • ①用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与维生素B12合用效果更好 ②对于叶酸对抗剂甲氨蝶吟、乙胺淀等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶被抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙或亚叶酸钙治疗 ③对维生素B12缺乏所致“恶性贫血”，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状，治疗应该注射维生素B12为主，叶酸为辅
  • 维生素B12
    • 含钴的化合物，药用的维生素B12是从放线菌属灰链丝菌的发酵液中分离提出的，有氰钴胺、羟钴胺 体内具有辅酶活性的维生素B12——甲钻胺、5'-脱氧腺苷钴胺 维生素B12富含于动物内脏、牛奶、蛋黄中，植物中含量很少
    • 体内过程
      • 维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收，胃黏膜萎缩所致内因子缺乏可影响维生素B12吸收，引起恶性贫血
    • 药理作用：是细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需的成分 *参与核酸和蛋白质的合成 *参与叶酸的循环利用
    • 主要治疗恶性贫血，注射使用，辅以叶酸 巨幼红细胞性贫血：与叶酸合用 神经系统疾病（神经炎、神经萎缩）、肝脏疾病（肝炎、肝硬化的辅助治疗 高同型半胱氨酸血症
• 血容量扩充药
  • 维持血液胶体渗透压，扩充血容量的药物，主要用于大量失血或大面积烧伤所导致的低血容量性休克
  • 右旋糖酐
    • 葡萄糖聚合物，有中低小分子量的制剂。常用：右旋糖酐70（中分子量），40（低分子量），10（小分子量）
    • 药理作用
      • 扩充血容量：作用强度依其分子量大小而渐减，用于低血容量性休克 抑制血小板和红细胞聚集
      • 临床用于防止休克后期的播散性血管内凝血，心肌梗死，脑血栓 渗透性利尿，治疗脑水肿
    • 不良反应：过敏反应，开始用药缓慢输注，严密观察5-10分钟，连续或用量过大致出血 禁用于出血性疾病、血小板减少和心衰患者

030组胺受体拮抗药

• 组胺由组氨酸经组氨酸脱羧酶产生，是广泛分布于体内的、具有多种生理活性的一类自体活性物质，主要存在于肥大细胞中。
• H1受体阻断药根据是否有中枢作用分为
  • 第一代（乙基胺类）
    • 苯海拉明、异丙嗪、扑尔敏、氯苯那敏、苯茚胺
  • 第二代（非乙基胺类）
    • 阿司咪唑、特非那定、西替利嗪、氯雷他定、阿伐斯丁
  • 体内过程口服易吸收，第二代维持时间更长，第一代可通过血脑屏障，均由肝脏代谢后经肾脏排出
  • 药理作用
    • 阻断H1受体作用
      • 拮抗组胺引起的胃肠道、支气管平滑肌收缩、小血管扩张、毛细血管通透性增加的作用 如果先给H1受体阻断药，可是豚鼠接受百倍致死量的组胺而不死亡 对组胺引起的血管扩张和血压下降，H1受体仅仅有部分对抗作用，需同时合用H2受体阻断药的心血管调节功能
    • 中枢抑制作用
      • 第一代药物可通过血脑屏障，尤其以苯海拉明、异丙嗪镇静催眠作用强
    • 其他：防晕止吐、抗胆碱作用（苯海拉明、异丙嗪），治疗鼻塞（咪唑斯汀）
  • 临床应用
    • 皮肤黏膜变态反应疾病：H1受体阻断药对荨麻疹、过敏性鼻炎疗效好，昆虫咬伤所致的皮肤瘙痒和水肿、血清病、药疹、接触性皮炎 （可对抗豚鼠由组胺引起的支气管痉挛，但对支气管哮喘患者无效，对过敏性休克无效）
      • 其他可用于抗过敏治疗的药物：β1受体阻断药、糖皮质激素、拟肾上腺素药、钙剂
      • 皮肤过敏的治疗：停止接触过敏源、首选H1受体阻断药、葡萄糖酸钙辅助、地塞米松解除过敏
    • 晕动症、呕吐（苯海拉明、异丙嗪、布可利嗪、美可洛嗪）
    • 其他：镇静，治疗失眠（异丙嗪，苯海拉明）
  • 不良反应
    • 第二代比第一代副作用少
    • 中枢抑制——嗜睡、头晕、乏力、迟钝（第一代），驾驶员、高空作业者禁用 消化道反应——口干、厌食、腹胀、恶心、呕吐、腹泻、便秘 其他——粒细胞↓、血小板↓、溶血系统反应，长期大剂量使用或大剂量用于心肌病变者导致严重心律失常（尖端扭转型心律失常）
• H2受体阻断药
  • 治疗消化性溃疡，卓艾综合征、返流性食管炎，其他胃酸分泌过多的疾病 通过选择性阻断胃壁细胞膜上的H2受体，抑制组胺引起的胃酸分泌，同时对促胃液素、乙酰胆碱引起的胃酸分泌也有一定的抑制作用