免疫学3：固有免疫应答

根据复旦大学出版社出版的《医学免疫学》第三章固有免疫应答整理。推荐大家略微修改后再做使用，使用时可收起内容进行自我检测效果更佳。感谢大家的支持！

固有免疫应答

• 固有免疫应答的作用时相
  • 瞬时固有免疫应答阶段
    • 发生于感染后0-4h
    • 屏障作用
    • 黏膜下层的巨噬细胞有吞噬作用
    • 通过MBL和旁路途径激活补体，可发挥过敏毒素、调理作用
    • 中性粒细胞受到IL-1,8,TNF-α的趋化作用可发生炎症反应
  • 早期固有免疫应答阶段
    • 发生于感染后4-96h
    • 巨噬细胞浸润组织
    • 巨噬细胞分泌多种细胞因子扩大炎症反应
    • B-1细胞受到多糖或者自身变性的DNA等刺激，在48h之内表达IgM抗体
    • NK细胞、NKT细胞、γδT细胞发挥作用
  • 适应性免疫诱导阶段
    • 发生于感染96h以后
    • 巨噬细胞等进行抗原呈递，表达抗原-MHC-肽复合物
    • 同时其表面的共刺激分子、细胞间黏附分子上调
• 固有免疫识别及其效应机制
  • 模式识别受体的基本特征
    • 基本概念
      • 病原相关分子模式PAMP
        • 一群特定病原微生物及其产物所共有的，非特异性的、高度保守的、为微生物生存和致病性所必须的分子结构
        • 比如TLR所识别的那些
      • 损伤相关分子模式DAMP
        • 细胞损伤、缺氧等以后释放到组织间隙中的物质
        • 比如HMGB1、HSP、DNA、ATP、非蛋白嘌呤类分子及其降解产物
    • 基本特征
      • 来自于胚系基因
      • 广泛组成性表达于各类固有免疫细胞
      • 反应快而强
      • 识别的配体具有泛特异性
  • 模式识别受体的类别
    • 分泌型PRR
      • MBL
        • 识别细胞壁上的甘露糖
      • CRP
        • 识别细胞壁上的PC
    • 内吞型PRR
      • SR：清道夫受体
        • 位于巨噬细胞表面，清除乙酰化的LDL和多种阴离子聚合物
      • MR：甘露糖受体
        • 主要用于降解细胞内的糖蛋白（β-葡萄糖醛酸酶、溶酶体水解酶）
    • 膜结合的信号转导型PRR
      • TLR
    • 胞质的信号转导型PRR
      • RIG样受体、NOD样受体
  • 重要的模式识别受体及其介导的生物学效应
    • Toll样受体
      • 概述
        • 最初在果蝇中发现的Toll有决定背腹侧分化的作用，后再脊椎动物中发现的Toll样受体有固有免疫的作用，主要识别PAMP
      • TLR的类别
        • TLR-4
          • 存在：包括巨噬细胞和树突状细胞的多种类型的免疫细胞上
          • 识别：LPS
          • 所需其他因子
            • MD-2
              • 在TLR-4运输到膜上和识别LPS中发挥作用
              • 结合在TLR-4上，结合LPS的五条脂链，LPS的第六条脂链结合在另一个TLR-4上
            • LBP
              • 细菌细胞壁上的LPS可脱落，并被LBP结合
            • CD14
              • 存在于巨噬细胞、中性粒细胞、树突细胞膜上，在巨噬细胞上可单独作为吞噬型受体发挥作用，也可识别LPS
              • 结合LBP结合的LPS
        • TLR-1/2/6
          • 存在：巨噬细胞、树突细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞胞膜上
          • 识别：G+的磷壁酸和肽聚糖、G-的脂磷壁酸、结核杆菌的细胞壁成分、酵母菌的细胞壁成分
          • TLR-2可与其他两种形成异二聚体以发挥作用
        • TLR-5
          • 存在：巨噬细胞、树突细胞、肠上皮细胞
          • 识别：单体鞭毛蛋白，该蛋白需要在胞外由鞭毛酶促降解得到
        • TLR-3
          • 存在：固有免疫细胞的内体膜上
          • 识别：dsRNA
          • 细胞核和细胞质中其实也存在dsRNA，但是内体中通常没有dsRNA，所以可作为PAMP
          • 每个TLR-3在氨基端和羧基端都有结合dsRNA的位点，因此一个RNA可结合两个受体，发生二聚化，形成TIR结构域，从而介导信号转导
        • TLR-7
          • 存在：内体膜上
          • 识别：ssRNA，虫媒病毒、狂犬病毒等具有该RNA，包膜在内体被消化以后可暴露并被识别
          • 病理：①缺失后可导致单纯疱疹病毒性脑炎易感 ②体内ssRNA降解异常被TLR-7识别可导致系统性红斑狼疮
        • TLR-9
          • 存在：内体膜上
          • 识别：非甲基化的CpG
        • 发挥作用离不开UNC93BI，突变可导致单纯疱疹病毒性脑炎
      • TLR的活化与效应机制
        • 概述
          • TLR具有与IL-1受体同源的结构域，称为Toll/IL-1受体同源结构域（TIR）
          • TLR激活后借由TIR结构域与接头蛋白相应结构域结合
          • 接头蛋白进一步激活
            • NF-κB
              • 促进炎症因子转录
            • IRF3/7
              • I型干扰素分泌
        • 接头蛋白
          • 种类
            • MyD88
              • TLR-5,7,9
            • MyD88/MAL
              • TLR-1,2,6
              • TLR-4
            • TRIF
              • TLR-3
              • TLR-4
          • 结构
            • 羧基端的TIR结构域：与TLR的TIR结合
            • 氨基端的死亡结构域DD：与下游的IRAK复合体结合
        • NF-κB通路
          • 详细机制
            • 接头蛋白利用DD募集含有DD的IRAK-1和IRAK-4并激活形成IRAK复合体
            • IRAK复合体激活E3连接酶TRAF-6和E2结合酶TRICAI
            • 泛素系统使得TRAF-6和NEMO蛋白泛素化
              • 招募和活化TAK1，一种丝氨酸-苏氨酸激酶
            • TAK1
              • 磷酸化并激活MAPK通路的JNK和p38，促进AP-1转录因子的转录
              • 磷酸化NEMO蛋白即IKK复合体，有α、β、γ三种亚基，磷酸化并降解IκB，释放出NF-κB，NF-κB入核启动炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的表达
          • 病理
            • IRAK-4突变：产生与接头蛋白突变相似的效应
            • NEMO突变：X染色体无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷综合征
        • IRF的激活
          • TLR-7,9
            • 利用TIR激活MyD88，再通过其DD磷酸化IRF-7
              • IRF-7
          • TLR-3
            • 利用TIR激活TRIF，再通过其DD磷酸化
              • IKKε、TBK1
                • 磷酸化IRF-3
          • 增加IFN-α、IFN-β的表达
    • RIG样受体
      • RIG-I
        • 作用：识别胞质内的ssRNA，抗病毒感染
        • 识别方式：识别ssRNA 未经过修饰的5'端三磷酸，但不能识别小核糖核酸病毒，因其RNA5'端被蛋白结合，不能识别
      • MDA-5
        • 作用：识别dsRNA
      • 结构
        • N端：CARD结构域，与线粒体外膜上的接头蛋白MAVS结合
        • 解旋酶结构域：识别dsRNA，合成dsRNA(polyI:C)
      • 信号通路
        • 激活后通过CARD结构域激活MAVS，MAVS募集IKK激活NF-κB通路，也可激活IRF3/7
    • NOD样受体
• 固有免疫应答的生物学意义
  • 参与抗感染
  • 参与免疫自稳
    • 损伤细胞释放的大量DAMP可被识别从而引发炎症反应，清除损伤的细胞。如果太多DAMP就会发生慢性炎症
  • 参与适应性免疫应答
    • 参与适应性免疫应答的启动
      • 固有免疫细胞可进行抗原呈递，尤其是树突状细胞，是唯一能激活初始T细胞的细胞
      • 活化后可产生细胞因子，如IL-12,趋化因子等，参与免疫细胞的活化
    • 调节适应性免疫应答的强度
      • 体液免疫
        • C3d对于BCR的激活具有作用，可增强对抗原的呈递
        • 抗原抗体复合物可激活补体系统，从而增强体液免疫
      • 细胞免疫
        • C3a，C5a具有过敏毒素作用，可刺激单核细胞浸润局部，因此佐剂具有很强的非特异性刺激作用，可触及抗原呈递细胞高表达共刺激分子并分泌细胞因子，从而增强适应性免疫应答
    • 影响适应性免疫应答的类型
      • 巨噬细胞和cDC可产生IL-12活化Th0，使其分化为Th1
      • 寄生虫感染中
        • 嗜酸性粒细胞分泌IL-5
        • 嗜碱性粒细胞分泌IL-4
        • 巨噬细胞分泌IL-10
        • 诱导向Th2分化
    • 影响B细胞记忆、阴性选择和自身耐受