免疫学7：T淋巴细胞及其介导的细胞免疫应答

根据复旦大学出版社出版的《医学免疫学》第七章T淋巴细胞及其介导的细胞免疫应答整理。推荐大家略微修改后再做使用，使用时可收起内容进行自我检测效果更佳。感谢大家的支持！

T淋巴细胞及其介导的细胞免疫应答

• T细胞表面分子
  • TCR-CD3复合物
    • T细胞受体的结构和功能
      • 不能直接识别抗原表位，需要识别抗原肽-MHC复合物
      • 组成
        • αβγδ四种
        • 胞外区含有V区和C区，V区具有高度多态性，是抗原特异性的基础
      • 抗原特异性和MHC限制性是TCR两大特点
      • α和β链胞内区短，需要借助CD3或者ζ链传导信号
    • CD3和ζ链的功能
      • 所有细胞都表达一样的CD3和ζ蛋白
      • 组成
        • 都是异二聚体
          • CD3有γ、δ、epsilon三种肽链
          • ζ链通过二硫键形成同二聚体或者异二聚体
      • 胞质区含有ITAM，包括两个YxxL/V区域
      • 被LYK磷酸化后结合含有SH2结构域的ZAP-70从而介导T细胞的活化
  • CD4和CD8共受体
    • CD4
      • 单链跨膜蛋白
      • 结合MHC II 的β2结构域
      • 胞膜外区含有4个Ig样结构域
    • CD8
      • 大多数是由α和β两条链通过二硫键组成的异二聚体
      • 结合MHC I 的α3结构域
      • 胞膜外区各有1个Ig样结构域
    • 功能
      • 辅助T细胞识别pMHC
      • 协助T细胞活化
        • 可以拉进LYK与CD3和ζ蛋白的距离，促进其磷酸化酪氨酸作用
  • 共刺激分子
    • 初始T细胞活化除了识别pMHC以外，还需要共刺激信号。共刺激分子就是为初始T细胞完全活化提供共刺激信号的细胞表面分子及其配体
    • 正性共刺激分子
      • CD28
        • 同源二聚体
        • 组成型表达于大部分的CD4和CD8T细胞
        • 结合APC表面的B7分子，介导细胞的活化
        • 诱导抗凋亡蛋白的产生
        • 增强T细胞IL-2的分泌
      • ICOS
        • 表达于活化的T细胞，主要是在CD28之后发挥作用
        • 结合ICOSL，ICOSL也是B7家族的分子
        • 可以诱导T细胞抗凋亡蛋白的产生，但是不能诱导IL-2的产生
        • 在依赖于T细胞的B细胞应答中起到重要作用
      • CD40L
        • 表达于活化的CD4T细胞
        • 通过促进APC的活化，上调B7分子的表达，从而更好的激活T细胞
        • 通过与CD40的结合，诱导B细胞活化增殖，产生抗体，发生抗体类别的转换，产生记忆性B细胞
        • 与巨噬细胞表面的CD40结合有助于增强巨噬细胞的吞噬活性
    • 负性共刺激分子
      • CTLA-4
        • 与CD28竞争性结合B7分子，且亲和力更高
        • 表达于活化的CD4和CD8细胞
      • PD-1
        • 配体有PD-L1和PD-L2
        • 可以抑制T细胞的增殖和IFN-γ等细胞因子的产生
        • 抑制B细胞的增殖、分化及Ig的分泌
  • 黏附分子
    • LFA-1
      • 可以与ICAM-1结合
      • 当T细胞识别抗原后，活化信号可以改变LFA-1与ICAM-1的亲和力，在T细胞与APC的特异性黏附中起作用
    • LFA-2（CD2）
      • 在人体中与LFA-3结合
  • 丝裂原受体及其他表面分子
    • 刀豆蛋白A
    • 植物血凝素PHA
    • 常用的T细胞丝裂原
• T细胞亚群
  • 根据T细胞所处的活化阶段
    • 初始T细胞
      • 在胸腺发育成熟，到外周，但是没有接受过抗原刺激的T细胞
      • 存活期短
      • 高表达CD45RA和L-选择素CD62L
      • 参与淋巴细胞再循环
      • 可以在外周淋巴器官中受到树突细胞的抗原呈递
    • 效应T细胞
      • 受到抗原刺激发挥效应作用的T细胞
      • 存活期短
      • 高表达CD45RO和CD44，低表达CD62L
      • 不参与淋巴细胞再循环，受到刺激以后到炎症局部发挥作用
    • 记忆性T细胞
      • 受到抗原刺激但是处于静止状态的T细胞
      • 存活期长
      • 可自发缓慢增殖
      • 高表达CD45RA和CD44
      • 介导再次免疫应答
  • 根据表达的TCR类型
    • αβT细胞
    • γδT细胞
      • 固有样淋巴细胞
      • 直接识别抗原分子，没有MHC限制性
      • 仅能识别有限的抗原
      • 主要分布于黏膜和皮下组织
      • 接受CD1分子提呈的糖脂、病毒糖蛋白、分枝杆菌的磷酸糖和核苷酸衍生物、HSP等
      • 分泌多种细胞因子或直接杀伤被感染的细胞
  • 根据表达的辅助受体CD4和CD8分子
    • CD4在脾脏和淋巴结中更多一些
    • CD4在接受了抗原之后主要分化为Th细胞
    • CD8主要分化为CTL
  • 根据其辅助受体的表达和免疫效应功能
    • Th细胞
      • Th1
        • 分泌IFN-γ活化巨噬细胞
        • 病理情况下主要参与慢性炎症和自身免疫疾病的发展
      • Th2
        • 分泌IL-4,5,13
        • 促进B细胞分泌IgE抗体
        • 激活嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞，介导抗寄生虫感染
        • 在过敏反应中有作用
      • Th17
        • 分泌IL-17,22
        • 募集和活化中性粒细胞
        • 在急性和慢性炎症的发展中有重要作用
      • Tfh
        • 辅助B细胞的活化
        • 通过直接接触或者分泌细胞因子，从而在B细胞增殖分化、抗体分泌、抗体类型转换中发挥重要作用
    • CTL
      • 特指由CD8T细胞受到抗原刺激后分化而来的具有细胞毒性的T细胞
      • 可以连续吞噬
    • Treg细胞
      • 抗原标志：CD25和Foxp3转录因子
      • 主要在免疫反应的负调控和免疫耐受中发挥作用
      • 发挥作用的方式
        • 直接接触抑制
        • 分泌抑制因子
      • 分类
        • 自然调节性T细胞
          • 胸腺中原本就有
        • 适应性调节性T细胞
          • 由初始T细胞受到抗原刺激以后分化产生
          • 主要的生成场所是肠道，在体内与nTreg不容易区分
        • Tr1
          • 分泌IL-10和TGF-β
          • 抑制自身免疫性疾病，抑制Th1细胞介导的淋巴细胞增殖和移植排斥反应
        • Th3
          • 主要分泌TGF-β
          • 在黏膜免疫和口服耐受中发挥作用
        • 通过分泌免疫抑制因子发挥作用
• T细胞应答
  • T细胞活化
    • 概述
      • 第一信号：TCR对抗原的识别，对于识别的特异性是必须的，但是不足以引起T细胞的充分活化
      • 第二信号：T细胞表面的多对共刺激分子与APC表面的相互作用，防止自身抗原介导T细胞活化，因为如果是自身的抗原，不能激活APC上调共刺激分子的表达
    • T细胞特异性识别抗原，启动活化
      • T细胞与APC之间的非特异性识别
        • 通过T细胞表面的LFA-1和CD2与APC表面的ICAM-1和LFA-3，短暂而可逆的结合
      • T细胞与APC之间的特异性识别
        • T细胞识别了抗原肽之后就会使得CD3识别MHC，增强了二者之间的亲和力
          • 上调LFA-1分子对ICAM-1的亲和力，延长作用时间，结合的亲和力增加
        • 免疫突触
          • 在细胞表面的一个特殊区域形成的独特结构，是T细胞与APC之间互作时形成的
          • 是主动的动力学过程
          • 起初，MHC-抗原肽分子和TCR位于免疫突触的周围，随后逐渐移向中间
          • 免疫突触的周围是共刺激分子和黏附分子，增强免疫突触的稳定性，并且促进信号通路的激活
    • 共刺激分子在T细胞活化中的作用
      • CD28-B7
        • B7分子就是表达于APC表面的CD80和CD86，这两个单链糖蛋白胞外区都有两个Ig结构域
        • 功能
          • 上调抗凋亡蛋白的表达，比如Bcl家族
          • IL-2表达上升
            • 稳定mRNA
            • 增加mRNA表达，通过PI3K途径
      • CTLA-4-B7
        • 诱导性表达于活化的T细胞表面
        • 可竞争性结合B7
        • 抑制免疫活化
          • 胞内区具有ITIM，可直接募集SHP-1和SHIP介导抑制作用
        • 应用
          • CTLA-4-Ig融合蛋白：抑制自身免疫反应
          • CTLA-4抗体：激活自身对肿瘤的免疫反应，但需要防范自身免疫
      • 细胞因子促进T细胞增殖和分化
      • T细胞活化的信号转导途径和靶基因
        • PLC-γ
          • 目前使用的免疫抑制剂，比如环孢素A和FK506，都是针对该通路中的钙调磷酸酶，使得NFAT不能核转位而发挥作用
        • ras-MAPK
        • 转录因子NFAT,NF-κB,AP-1
        • 表面标记
          • CD69
            • 活化早期高表达，与鞘氨醇-1-磷酸盐受体结合并降低其表达，使得T细胞滞留于淋巴器官，不向外周组织迁移
            • 分裂以后低表达，使得T细胞可以向外周组织迁移
          • CD25
            • IL-2的受体，使得T细胞可以接受IL-2活化
          • CD44
            • 是基质透明质酸受体，可使得T细胞可以停留在外周组织
  • 抗原特异性T细胞克隆性增殖和活化
    • TCR
    • 共刺激分子
    • 自分泌生长因子
      • IL-2
      • IL-2R
        • 由CD25,122,132组成，其中，CD25是提高受体亲和性的主要因素
        • Treg组成性表达CD25,但是自身不分泌IL-2，所以依靠其他T细胞的分泌
        • 如果受到抗原刺激过于强烈，可导致CD25过多游离于血浆，这一点可作为强抗原性刺激的标记，比如急性移植器官排异反应
    • CD8T细胞分化为CTL
      • 途径
        • 依赖于Th
          • 通常是潜伏病毒感染、肿瘤细胞、器官移植等情况，CD8T细胞活化需要Th细胞提供第二信号
            • Th细胞分泌IL-2
            • Th细胞上调CD40L的表达，从而促进共刺激分子的作用，有助于APC给予其更强的刺激
          • 由此可见，HIV感染时，可使得CTL生成缺陷
        • 不依赖于Th
          • 通过交叉呈递途径，或者是APC受到感染，可提供较强的共刺激信号，刺激CD8T细胞产生IL-2，诱导其分化
    • CD4T细胞分化为多种亚群
      • 最重要因素：细胞因子
        • 首要因素：T细胞活化早期来自固有免疫细胞以及活化T细胞的细胞因子
        • 自我放大：分化成熟以后还可以产生细胞因子
        • 抑制其他种类分化
        • 其他因素：抗原类型、剂量、暴露途径、宿主的基因组成
        • 亚群转化：可塑性
      • Th1分化
        • 细胞因子：IL-12,IFN-γ
          • IL-12：来自巨噬细胞和树突细胞，由某些胞内菌、寄生虫刺激产生
          • IFN-γ：当T细胞向Th1细胞分化以后，可分泌IFN-γ，可以形成正反馈效应，也可以作用于IL-12的产生
        • 转录因子
          • T-bet
            • 受到TCR和IFN-γ共同诱导
            • 直接激活IFN-γ基因转录
            • 诱导IFN-γ染色质重塑
          • STAT1
            • 可促进T-bet表达
          • STAT4
            • 受到IL-12诱导
      • Th2分化
        • 细胞因子：IL-4
          • 抗原刺激可逐步提高IL-4的浓度
        • IL-4具有正反馈效应
        • TCR信号和IL-4共同诱导转录因子GATA-3活化，上调IL-4,5,13的表达
      • Th17分化
        • 细胞因子：IL-6,IL-23,TGF-β
          • TGF-β和IL-6：启动分化
          • IL-23：增殖和维持
        • 分泌的细胞因子：IL-17,IL-22
        • 转录因子：RORγt，STAT3
        • 缺陷了RORγt，可导致一种名为Job's综合征的免疫缺陷病，患者Th17缺乏，多种细菌和真菌感染
      • 效应T细胞的再活化
        • 不需要双信号，只需要TCR的活化
        • 巨噬细胞和B细胞发挥重要作用
      • T细胞应答的衰减
        • 抗原逐步被清除导致活化的T细胞逐渐死亡
      • 记忆T细胞的形成
        • 参与淋巴细胞再循环
        • 大量存在于黏膜组织、皮肤和淋巴器官中
        • 再次受到抗原刺激时可以不依赖于共刺激分子，迅速被激活
        • 疫苗可诱发记忆性T细胞的产生从而发挥作用
        • 表面标记：IL-7,15的受体，这两种白介素可诱导抗凋亡蛋白的表达，从而维持记忆性T细胞的缓慢增殖
        • 分类
          • 中枢性记忆性T细胞
            • 主要存在于脾、淋巴结、血液中
            • 表达CCR7，高表达CD62L
            • 再次接触抗原以后，主要的应答为增殖活跃，但是效应比较低
            • 完全清除感染主要依靠该种细胞
          • 效应性记忆性T细胞
            • 不表达CCR7，低表达CD62L
            • 再次接触抗原以后，迁移到外周组织，产生效应因子，分化为CTL，但是增殖能力有限