导图社区 DNA的合成思维导图
这是一个关于DNA的合成思维导图，包含DNA复制的基本规律、DNA复制的酶学和拓扑学等。
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第14章DNA的生物合成读书笔记
DNA的合成
生物体内或细胞内进行的DNA合成主要包括DNA复制，DNA修复合成和逆转录合成DNA等过程
DNA复制是以DNA为模板的DNA合成，是基因组的复制过程
其本质是酶促脱氧核苷酸聚合反应
DNA的忠实复制以碱基配对规律为分子基础。酶促修复系统可以校正复制中可能出现的错误
原核生物和真核生物DNA复制的规律和过程相似，但真核生物DNA复制过程和参与的分子更为复杂和精致
DNA复制的基本规律
DNA复制特征主要包括半保留复制，双面复制和半不连续复制
DNA的复制具有高保真性
DNA以半保留方式进行复制
DNA生物合成的半保留复制规律是遗传信息传递机制的重要发现之一
半保留复制规律的阐明，对于理解DNA的功能和物种的延续性有重大意义
依据半保留复制的方式，子代DNA中保留了亲代的全部遗传信息，亲代与子代DNA之间碱基序列高度一致，体现了遗传的保留性
遗传的保守性是相对而不是绝对的，遗传信息的相对稳定是物种稳定的分子基础，但并不意味着同一物种个体与个体之间没有区别
DNA模板在子代DNA中的存留有三种可能性，全保留式，半保留式和混合式
DNA复制从起点双向进行
细胞的增殖有赖于基因组复制而使子代得到完整的遗传信息
原核生物基因组是环状DNA，只有一个复制起点
复制从起点开始将两个方向进行解链，进行的是单点起始双向复制
复制中的模板DNA形成两个延伸方向相反的开链区，称为复制叉
复制叉指的是正在进行复制的双链DNA分子所形成的Y形区域
从一个DNA复制起点起始的DNA复制区域称为复制子
复制子是含有一个复制起点的独立完成复制的功能单位
每个染色体又有多个起点，成呈多起点双向复制特征
DNA复制以半不连续方式进行
DNA双螺旋结构的特征之一是两条链的反向平行，一条链为5＇至3＇方向，其互补链是3＇至5＇方向
DNA聚合酶只能催化DNA链从5＇到3＇方向的合成，故子链沿着模板复制时，只能从5＇到3＇方向延伸
在DNA复制过程中
沿着解链方向生成的子链DNA的合成是连续进行的，这股链称为前导链
另一股链因为复制方向与解链方向相反，不能连续延长，只能随着模板链的解开，逐段的从5＇→3＇生成引物，并复制子链。模板被打开一段，起始合成一段子链；再打开一段，在起始合成另一段子链，这一不连续复制的链成为后随链
沿着后随链的模板链合成的新DNA片段，并命名为冈崎片段
DNA复制具有高保真性
DNA复制具有高度保真性
"半保留复制"确保亲代和子代DNA分子之间信息传递的绝对保证性
高保真DNA聚合酶利用严格的碱基配对原则是保证复制保真性的机制之一
体内复制叉复杂结构提供了复制的准确性
DNA复制的酶学和拓扑学
DNA复制是酶促核苷酸聚合反应
底物:dATP，dGTP，dCTP，dTTP
聚合酶:依赖DNA的DNA聚合酶
模板:解开成单链的DNA母链，遵照碱基互补规律，按模板指引合成子链，子链延长有方向性
引物:提供3＇–OH末端是dNTP可以依次聚合
DNA聚合酶催化脱氧核糖核苷酸间的聚合
聚合酶的特点
DNA新链生成RNA引物和模板
新链的延长只可沿5＇到3＇方向进行
3＇到5＇外切酶活性:能辨认错配的碱基对，并将其水解
5＇到3＇外切酶活性:能切除突变的DNA片段
原核生物至少有五种DNA聚合酶
主要分为三种
DNA polI由polA编码，主要在DXA损伤修复中发挥作用，在半保留复制中起到辅助作用
DNA polII由polB编码，当复制过程被损伤的DYA阻碍时重新启动复制叉
DNApolIII由polC编码，DNA polⅢ是原核生物复制延长中真正起催化作用的酶
DNA pol Ⅲ是由10种(17个)亚基组成的不对称异聚合体，由2个核心酶通过1对β亚基构成的滑动夹与y-复合物、即夹子加载复合体连接组成
核心酶由α、ε、θ亚基共同组成，主要作用是合成DNA，有5＇→3'聚合活性；ε亚基是复制的保真性所必需；β亚基发挥夹稳DNA模板链，并使酶沿模板滑动的作用；其余的7个亚基统称Υ–复合物，包括Υ，δ，δ，Ψ，χ和两个Τ，有促进滑动夹加载、全酶组装至模板上及增强核心酶活性的作用
DNApolI的二级结构以α–螺旋为主，功能主要是对复制中的错误进行校对对复制和修复中出现的空隙进行填补
Klenow片段是实验室合成DNA和进行分子生物学研究常用的工具酶
DNApolII对模板的特异性不高，即使在已发生损伤的DNA模板上，它也能催化核苷酸聚合，它还参与DNA损伤的应急状态修复
常见的真核细胞DNA聚合酶有五种
DNA聚合酶的碱基选择和校读功能
三种机制实现保真性
遵守严格的碱基配对规律
聚合酶在复制延长中对碱基的选择功能
复制出错时有及时的校对功能
复制的保真性依赖正确的碱基选择
DNA复制保真的关键是正确的碱基配对，而碱基配对的关键又在于氢键的形成
DNA中脱链核糖以糖苷键与碱基连接，此件有顺式和反式两种构象
聚合酶中的核酸外切酶活性在复制中辨认切除错配碱基并加以校正
核酸外切酶是指能从核酸链的末端把核酸核苷酸依次水解出来的酶，外切酶是有方向性的
原核生物的DNA polI、真核生物的DNA pol 8和DNApols的3'→5'核酸外切酶活性都很强，可以在复制过程中辨认并切除昔配的碱基，对复制错误进行校正，此过程又称错配修复
复制中DNA分子拓扑学变化
DNA分子的碱基埋在双螺旋内部，只有解成单链才能发挥模板作用
多种酶参与DNA解链和稳定单链状态
DNAB作用是利用ATP供能来解开DNA双链，为解旋酶
单链结合蛋白具有结合单链DNA的能力，维持模板的单链稳定状态，并使其免受细胞内广泛存在的核酸酶的降解
引物酶:复制起始时催化生成RNA引物的酶
DNA拓扑异构酶改变DNA超螺旋状态
DNA拓扑异构酶简称拓扑酶，广泛存在于原核及真核生物，分为I型和II型两种，最近发现有拓扑酶III
拓扑酶既能水解又能连接DNA分子中磷酸二酯键
拓扑酶I可以切断DNA双链中的一股，使DNA解旋旋转中不致打结，适当时候又把切口封闭，使DNA变为松弛状态，这一反应无需ATP
拓扑酶II可在一定位置上切断处于正超螺旋状态的DNA双链，使超螺旋松弛，然后利用ATP供能，松弛状态DNA的断端在同一个酶的催化下连接恢复
DNA连接酶连接复制中产生的单链缺口
作用方式:连接DNA链3＇–OH末端和另一DNA链的5＇–P末端，两者间生成磷酸二酯键，从而将两段相邻的DNA链连接成完整的链
功能
1DNA连接酶不但在复制中起最后接合缺口的作用
2在DNA修复重组中也起接合缺口作用
3也是基因工程的重要工具酶之一
逆转录
双链DNA是大多数生物的遗传物质
某些病毒的遗传物质是RNA
原核生物的质粒，真核生物的线粒体DNA，都是染色体外存在的DNA
这些非染色体基因组采用特殊的方式进行复制
逆转录病毒的基因组RNA以逆转录机制复制
RNA病毒的基因组是RNA而不是DNA，其复制方式是逆转录，因此也称为逆转录病毒
能催化以RNA为模板合成双链DNA的酶称为逆转录酶
RNA病毒在细胞内复制成双链DNA的前病毒
前病毒保留了RNA病毒的全部遗传信息，并可在细胞内独立繁殖
前病毒基因组通过基因重组插入到细胞基因组内，并随宿主基因一起复制和表达。这种重组方式称为整合
逆转录的发现发展了中心法则
逆转录现象说明至少在某些生物RNA同样兼有遗传信息传递功能。这是对传统的中心法则的挑战
艾滋病病原人类免疫缺陷病毒也是RNA病毒，有逆转录活性
分子生物学研究还应用逆转录酶作为获取基因工程目的基因的重要方法之一，此法称为cDNA法
真核生物DNA复制过程
真核生物与原核生物DNA复制的差异
1真核生物复制子多，冈崎片段短，复制叉前进速度慢
2DNA复制从引发进入延伸阶段发生DNA聚合酶α/δ转换
3切除冈崎片段RNA引物的是核酸酶RNA
真核生物DNA复制的起始与原核生物基本相似
真核生物DNA分布在许多染色体上，每个染色体有上千个复制子，复制的起点很多
复制有时序性就是说复制子以分组方式激活，而不是同步启动
酵母DNA复制起点的核心序列(自主复制序列)为A(T)TTTATA(G)TTTA(T)
复制的起始需要DNApolα，polε，polδ的参与还需解旋酶，拓扑酶和复制因子
增殖细胞核抗原在复制起始和延长中发挥关键作用
PCNA上具有促进核小体生成的作用，PCNA的蛋白质水平也是检验细胞增殖能力的重要指标
真核生物DNA复制的延长发生DNA聚合酶转换
DNApolα主要催化合成引物，然后迅速被具有连续合成能力的DNApolδ和DNApolε所替换这一过程称为聚合酶转换。前者主要负责后随链，后者主要负责前导链
真核生物是以复制子为单位各自进行复制的，所以引物和后随链的冈崎片段都比原核生物的短
真核生物DNA合成后立即组装成核小体
切除引物的两种机制
依赖RNAseHI/FEN1切除方式
依赖DNA2/FEN1切除方式
核小体组蛋白八聚体的数量是同期合成的一个核小体DNA长度的两倍，核素标记实验证明，原有组蛋白大部分可重新组装至DNA链上，但在S期细胞也大量，迅速的合成新的组蛋白
端粒酶参与解决染色体末端复制问题
真核生物DNA复制与核小体装配同步进行
染色体DNA是线性结构，复制中冈崎片段的连接，复制子之间的连接都易于理解，因为均在线性DNA的内部完成
染色体两端DNA子链上最后复制的RNA引物去除后留下空隙
端粒是真核生物染色体线性DNA分子的末端结构
意义:
1维持染色体的稳定性
2在DNA复制的完整性中有着重要的作用
3细胞分裂计数器
4长度反应端粒酶活性
端粒酶由三部分组成:451nt或150~1300nt的端粒酶RNA，端粒酶协同蛋白1和端粒酶逆转录酶
1保证染色体末端的完全复制
2染色体两端形成保护性帽状结构，保护染色体免受和酸酶破坏和其他染色体末端的融合
3在细胞寿命，衰老和死亡以及肿瘤的发生和治疗中起重要作用
端粒酶活性不一定与端粒的长度成正比
真核生物染色体DNA在每个细胞周期中只能复制一次
真核染色体DNA复制的一个重要特征是复制仅仅出现在细胞周期的S期，而且只能复制一次
真核细胞DNA复制的起始分两步进行
复制基因的选择
复制基因是指DNA复制起始所必须的全部DNA序列
该选择出现于G1期，在这一阶段基因组的每个复制基因位点均组装前复制复合物
复制起点的激活
仅出现于细胞进入S期以后，这一阶段将激活pre–RC，募集若干复制基因结合蛋白和DNA聚合酶并起始DNA解旋
复制起点的激活与细胞周期进程一致
复制许可因子是CDK的底物，为发动DNA复制所必须
真核生物线粒体DNA按D环方式复制
D–环复制是线粒体DNA的复制方式
基环复制的特点是复制起点不在双链DNA同一位点 内外环复制有时序差别
原核生物DNA复制过程
复制的起始
起始是复制中较为复杂的环节，在此过程中，各种酶和蛋白质因子在复制起点处装配引发体，形成复制叉并合成RNA引物
DNA的解链
复制有固定起点
复制起点:oriC
这段DNA上有5组有9个碱基对组成的串联重复序列，形成DNA A结合位点和3组由13个碱基对组成的串联重复序列的富含AT区
DNA双链中AT间的配对只有两个氢键维系，故富含AT的部位容易发生解链
DNA解链需多种蛋白质参与
DNA的解链过程由DNA，DNA B，DNA C三种蛋白质共同参与完成
DNA蛋白是一同源四聚体，负责辨认并结合于oriC的串联重复序列上
解链过程中需要DNA拓扑异构酶
解链是一种高速的反向旋转及下游势必发生打结现象
负超螺旋DNA比正超螺旋有更好的模板作用
引物合成和起始复合物的形成
复制起始过程需要先合成引物，引物是由引物酶(是复制起始时催化RNA引物合成的酶)催化合成的短链RNA分子
此时形成含有解旋酶DNA B，DNA C，引物酶和DNA的复制起始区域共同构成的起始复合物结构，该结构在噬菌体φχ系统也称为引发体
起始复合物蛋白质组分在DNA链上的移动需要由ATP供给能量
DNA链的延长
复制中DNA链的延长，在DNA pol催化下进行，原核生物催化延长反应的酶是DNApolIII
其化学本质是磷酸二酯键的不断生成
复制沿5＇到3＇延长，指的是子链合成的方向，前导链沿着5＇到3＇方向连续延长，而后链沿着5＇到3＇方向呈不连续延长
在同一个复制叉上，前导链的复制先于后随链，但两面是在同一个DNApolIII催化下进行延长
解链方向就是酶的前进方向以及复制叉向前伸展的方向
复制的终止
复制的终止过程包括切除引物，贴补空缺和连续切口
复制的完成还包括去除RNA引物和换成DNA，最后把DNA片段连续成完整的子链
