毒理学-毒作用影响因素

毒作用是毒物对机体所产生的损害总称。化学物质的毒作用是其本身 或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留 一定时间，与组织大分子成分互相作用的结 果，又称毒效应。是化学物质对机体所致不良或有害的生物改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害效应。

毒作用影响因素

• 一、化学物因素
  • 化学结构
    • 取代基团对毒性的影响
      • 化学物取代基团不同，其毒性亦可能不同
        • 如烷烃类氢如被卤素取代，毒性增强，且取代愈多，毒性越大
      • 取代基团的位置不同可能也影响毒性
        • 如烷烃类氢如被卤素取代，毒性增强，且取代愈多，毒性越大
    • 异构体和立体构型对毒性的影响
      • 同种化合物的不同异构体在性质上存在一定的差异，其毒作用就可能不同
      • 化学物的立体异构影响生物转化和生物转运，进而影响其毒性
    • 同系物的碳原子数和结构对毒性的影响
      • 烷、醇、酮等碳氢化合物按同系物相比，碳原子数越多，毒性越大（甲醇与甲醛除外）但当碳原子数超过一定限度（7~9个）时，毒性反而下降
      • 同系物的碳原子数相同时，直链化合物毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环化合物
      • 碳原子数相同时分子中不饱和键增加，其毒性也相应增加
    • 结构-活性关系对毒性的影响
      • 结构-活性关系SAR
      • 定量结构-活性关系QSAR
      • 重要意义：1.有助于通过比较，开发高效低毒的新化合物 2.从分子水平上推测新化学物的毒作用机制 3.预测新化学物的毒性和安全接触限值
  • 理化性质
    • 脂/水分配系数对毒性的影响
      • 定义：化学物在油相和水相中的溶解分配率达到动态平衡时的浓度 之比
    • 分子量、粒径大小和比重对毒性的影响
      • 分子量
        • 分子量较小（<200）的亲水性分子，以滤过方式通过膜
      • 粒径大小
        • 粉尘、烟、雾等气溶胶，其毒性与粒径有关
      • 比重
        • 比重大，毒性小
    • 挥发性和稳定性对毒性的影响
      • 挥发性增大，实际毒性也增大
      • 稳定性也可影响毒作用
    • 气态物质的血/气分配系数对毒性的影响
    • 电离度和荷电性对毒性的影响
      • 弱有机酸或有机碱通常在不带电荷或非电离状态时才能以被动扩散的方式通过生物膜
  • 化学物纯度及其所含杂质
    • 存在的杂质毒性可能比受检化学物的毒性还要高
• 二、机体因素
  • 物种、品系差异
    • 解刨结构、生理与生化的差异
    • 代谢转化的差异
  • 个体间的遗传学差异
    • 代谢酶的多态性
      • l相酶
      • ll相酶
    • 修复能力的个体差异
    • 受体的个体差异
  • 机体其他因素对毒作用的影响
    • 健康与免疫状态
      • 健康状况对毒作用的影响
      • 免疫状态对毒作用的影响
    • 年龄
      • 年龄对生物转运的影响
      • 年龄对代谢酶系统的影响
    • 性别
      • 代谢的性别差异
      • 排泄的性别差异
    • 营养状况与生活方式
• 三、暴露因素
  • 暴露剂量与内剂量
    • 外源化学物对机体毒作用的性质和强度，直接取决于其在靶器官中的剂量（内剂量），一般而言，暴露剂量越大，所引起的毒作用就越强
  • 暴露途径
    • 化学物暴露途径的吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射≈吸入>腹腔注射≥肌肉注射>皮下注射>皮内注射>经口>经皮
  • 暴露持续时间
    • 根据外援化学物暴露于机体的持续时间，可将染毒分为四类：急性染毒、亚急性染毒、亚慢性染毒和慢性染毒
  • 暴露频率
    • 任何重复染毒毒作用的产生可能完全依赖于染毒的频率和剂量而非染毒的持续时间
  • 溶剂和助溶剂
    • 溶剂或助溶剂、化学物的稀释度等都可对其毒作用产生影响
    • 原则上，受试物所选择的溶剂和助溶剂应该无毒，与受试物无反应，制成的溶液稳定。溶剂或助溶剂选择不当，可加速或减缓毒物的吸收、排泄而影响其毒作用
    • 一般在同等接触剂量情况下，浓溶液较稀溶液毒作用强
• 四、环境因素
  • 气象条件
    • 气温
    • 气湿
    • 气压
  • 噪音与辐射
  • 昼夜与季节节律
  • 动物饲养条件
• 五、化学物的联合因素
  • 联合作用：两种或两种以上的化学物同时或先后作用于生物体所引起的毒作用
  • 联合作用的方式
    • 外环境中进行的联合作用
    • 体内进行的联合作用
  • 联合作用的类型
    • 非交互作用
      • 指两种或两种以上的化学物同时或先后作用于生物体，各化学物的毒作用互不影响，可通过各化学物的暴露剂量或生物学效应总和直接推算其联合毒作用
      • 相加作用
        • 指两种或两种以上化学物各自以相似的方式和机制，作用于相同的靶点，但其毒作用彼此互不影响，对机体产生的毒作用等于各化学物单独对机体产生效应的算术总和，又称为简单的相似作用或剂量相加作用
      • 独立作用
        • 指两种或两种以上化学物，由于其作用模式和作用部位等不同，所引发的生物学效应彼此互不影响，从而表现出各自的毒作用又称为简单的独立作用、简单的不同作用或反应（效应）相加作用
    • 交互作用
      • 指两种或两种以上外源化学物作用于机体后造成比预期的相加作用更强或更弱的联合效应
      • 协同作用
        • 指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒作用大于各化学物单独对机体的毒作用总和，即毒作用增强
      • 拮抗作用
        • 指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒作用低于各化学物单独毒作用的总和。
        • 四种主要类型
          • 化学性拮抗
          • 功能性拮抗
          • 配置性拮抗
          • 受体性拮抗
      • 加强作用
      • 抑制作用
      • 若一种化学物对某器官或系统并无毒作用，而与另一种化学物同时或先后暴露时可增强或降低另一种化学物的毒作用
  • 联合左右的评价
    • 联合作用研究的统计学设计
    • 联合作用的评价
      • 联合作用系数法
      • 等效应线图法
      • 等概率和曲线法
      • 共毒系数法
      • 方差分析
      • Logistic模型
      • 广义三阶多项式回归模型
      • 其他方法
    • 联合作用评价中注意事项
      • 暴露途径
      • 暴露时间和顺序
      • 毒作用指标的选择
      • 实验结果的代表性
      • 实验结果外推的不确定性