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糖代谢紊乱思维导图
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编辑于2021-06-15 15:57:56
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第五章 糖代谢紊乱
概述
糖是机体的重要结构物质,也是主要的能量来源,具有极其重要的生理功能。
正常情况下,机体的内在调节系统能够保持糖代谢处于动态平衡状态,使血糖浓度的变化局限在一定的生理范围内(3.89 ~6.11mmol/L)。
机体内有多种内分泌激素参与糖代谢的调节过程
,胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素和生长激素等均可升高血糖
;胰岛B细胞分泌的胰岛素( insulin , Ins)是体内唯一的降血糖激素,能增强靶细胞对葡萄糖的摄取利用,同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成。
当机体发生糖代谢紊乱时,可出现高血糖症或低血糖症。
第一节 高血糖症
一、病因与发病机制
（一）胰岛素绝对不足
免疫因素
(1）细胞免疫异常:
细胞免疫异常在胰岛自身免疫性损伤过程中发挥重要作用,
T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞和粒细胞均参与了胰岛的炎症损伤反应。
作用包括:
①介导细胞毒性T淋巴细胞,针对胰岛B细胞特殊抗原产生的破坏作用;
②激活的T淋巴细胞、巨噬细胞、粒细胞释放多种细胞因子,在胰岛B细胞自身免疫损伤中起重要作用。
白细胞介素-1( interleukin-1 ,IL-1)能抑制胰岛B细胞分泌胰岛素;
肿瘤坏死囚子( tumor neurosis fuetur , TNF-αx)和干扰素(interleron ,IFN)-y的共同作用,可诱导胰岛B细胞表面的Ⅱ类抗原表达导致胰岛B细胞损伤。
上述各种细胞因子的协同作用,进一步恶化胰岛B细胞自身免疫性损伤并放大破坏性的炎症反应,胰岛素分泌逐渐降低,葡萄糖的摄取利用减少,引起高血糖的发生。
(2)自身抗体形成;
胰岛细胞自身抗体的产生与B细胞的损伤有关。
其中起主要作用的抗体包括
抗胰岛细胞抗体( islet cell antibody ,ICA),
胰岛素自身抗体( autoantibody to insulin ,IAA),
抗谷氨酸脱羧酶抗体( antibody to glutamic acid decarboxylase,GADA),
抗酪氨酸磷酸酶抗体( antibody to tyrosinephosphatases , A-2)等。
这些抗体可作为胰岛B细胞自身免疫损伤的标志物,其可能机制为多种因素导致抗原错误提呈至辅助性T细胞(T helper cels , THcell) ,产生针对B细胞的特异性抗体,致使胰岛B细胞出现自身免疫性损伤。
胰岛素基因突变
胰岛素基因表达是通过5'端特定性转录启动于,增强于o负性调控兀件组成的上游调控序列,以及该基因的5'端顺式作用元件和细胞内反式作用因子(转录因子)的相互作用来实现的,具有十分复杂的网络式调控体系。其中任何环节出现障碍,如胰岛素基因点突变,可引起一级结构的改变,C肽裂解点的氨基酸不正常,可使胰岛素原转变成胰岛素不完全,变异胰岛素与受体的结合能力或生物活性降低甚至丧失。
已经发现5种以上的胰岛素基因突变,如Chicago 胰岛素( Phe B25 Leu) ,Los Angeles 胰岛素(Phe B24 Ser ) 、 Wakayma胰岛素(Val A3 Leu ) 、 Providence胰岛素( His B10 Asp)以及Tokyo胰岛素原( Arg 65 His)。
遗传因素
遗传易感性在胰岛素分泌障碍发生中起重要作用,某些相关的基因突变可促发或加重胰岛B细胞自身免疫性损伤过程。
(1）组织相容性抗原基因:
位于6号染色体上的组织相容性抗原( histocompatibility antigen , HLA )基因可以引起胰岛素分泌障碍。HLA-Ⅱ类抗原与胰岛B细胞自身免疫性损伤密切相关。HLA-Ⅱ类分子由HLA-DP HLA-DQ 和HLA-DR 基因编码,主要表达于抗原递呈细胞,其中 HLA-DQβ链和HLA-DQα链等位基因对胰岛B细胞免疫损伤的易感性有决定性作用,其作用机制分别与57位和52位的氨基酸种类影响抗原表位与抗原的结合力有关。胰岛B细胞免疫耐受性(immune tolerance)选择性丧失,可使其易于受到环境因素与特殊细胞膜抗原的相互作用的影响,进而发生自身免疫性损伤。最高危性的基因型是 DR3/4 DQB1 * 0302/DQB1 * 0201。Ⅰ型糖尿病的患者中大约65%的患者有DR3/DR4的表达,而DQ基因作为DR基因的等位基因表达频率亦有增加。
(2）细胞毒性T淋巴细胞相关性抗原4基因( cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 , CTLA-4):
该基因编码T细胞表面的一个受体,参与控制T细胞增生和调节T细胞凋亡。该受体位于特异性T淋巴细胞表面,参与丁多种T细胞介导的自身免疫紊乱。CTLA-4基因外显于存在A/G的多态性，CTLA-4 49/G与高滴度的谷氨酸脱羧酶抗体( CADA)及HIA-DRBl的存在相关联,CTLA-4 49/A的多态性表达,可以激活各种T淋巴细胞,导致胰岛B细胞自身免疫反应性破坏。
( 3 )Fux基因(forkhead helix box , Fox ) ;
FoxP 3主要表达于CD4+CD25+调节性T细胞,参与机体免疫调节,影响CD4+CD25+T细胞的发育和功能。CD4+CD25+T细胞通过对效应细胞的抑制作用,可以诱导自身耐受,在防止发生自身免疫反应中有重要作用。FoxP 3表达异常, CD4+CD25+Treg细胞减少,不足以维持自身免疫耐受,经由T细胞介导可引起胰岛B细胞选择性破坏。
(4）胸腺胰岛素基因表达:胸腺胰岛素基因表达异常,影响胸腺对胰岛素反应性T细胞的选择，与HLA-Ⅱ协同作用导致胰岛B细胞破坏。
胰岛素B细胞凋亡
凋亡是胰岛B细胞损害的重要机制,
其作用途径:
(1)通过Fas-FasL途径:Fas(CD95受体)及FasL(CD95配体)是跨膜蛋白,Fas/FasL及相关调控因子组成Fas系统,在传递细胞凋亡信号、发挥免疫监控中起重要作用。
胰岛细胞表面的Fas与T效应细胞表面的FasL结合后,引起Fas介导的靶细朐凋亡。FasL阳性浸润的T淋巴细胞通过释放IL-1β,诱导胰岛B细胞表达Fas,引起胰岛B细胞凋亡。
(2)磷脂酶A2( phospholipase A2 , PLA2)激活:激活的PLA2可诱导胰岛B细胞凋亡。
(3)细胞因子:IL-1β、INF-x、IFN-y通过诱导B细胞凋亡而损害胰岛B细胞, INF-a和IFN-y可诱导胰岛B细胞--氧化氮合酶(nitricoxidesynthase,NOS)mRNA表达来增加NO产生,引起胰岛B细胞DNA链断裂;INF-a增强IL-1βB诱导的NO释放,说明细胞因子在诱导胰岛B细胞凋亡的过程中具有协同作用。
环境因素
引起胰岛B细胞破坏的有关环境因素主要有病毒、化学因素、饮食因素等，以病毒 感染最为重要。
（二）胰岛素相对不足
受体前缺陷
主要指胰岛素生物活性下降,失去对受体的正常生物作用。
最常见的原因是胰岛素抗体形成,包括内源性抗体和外源性抗体。·
内源性胰岛素抗体( insulin antibody)可能系胰岛B细胞破坏所产生,对胰岛素生物活性有抑制作用。
外源性胰岛素抗体仅出现于接受过胰岛素治疗的患者,与胰岛素制剂的纯度有关。
受体缺陷
2．受体缺陷﹑是指细胞膜上胰岛素受体( insulin receptor , lnsR)功能下降,或者数量减少,胰岛素不能与其受体正常结合,使胰岛素不能发挥降低血糖的作用。
InsR水平的IR包括:
( 1 ) InsR异常:具有高度特异性的InsR的合成很复杂,包括基因转录、翻译、翻译后修饰、成熟的InsR向细胞膜的转运及插入并穿越细胞膜。现已发现, InsR异常多由胰岛素受体基因( insulinreceptor gene , IRG)突变引起,导致受体数量减少或活性下降。可见于特殊类型的胰岛素抵抗综合征的患者。
(2) InsR抗体形成:胰岛素受体抗体( insulin receptor antibodies , IRA)不仅可与细胞膜上的胰岛素受体结合,使细胞表面的受体数量减少,还可竞争性抑制胰岛素与其受体的结合,导致受体后的信号转导发生障碍。
(3）其他:胰岛素与InsR亲和力下降;减弱了InsR向膜内的转运, InsR再利用障碍,降解加速;受体酪氨酸激酶活性降低; InsR生物合成减少。
InsR水平的胰岛素抵抗产生主要包括InsR 功能和结构异常。
功能异常表现为InsR数目减少及IsnR的亲和力下降,从而导致InsR结合胰岛素减少
;结构异常多表现为InsR基因突变,导致产生的InsR 不合格,造成InsR 功能的全部或部分丧失,已发现30种以上IRG点突变或片段缺失与严重的R有关。
insR后水平缺陷
指胰岛素与爱体结合后,信号向细胞内传守发生异常所引起的一系列代谢过程,包括信号传递、信号放大、蛋白质-蛋白质交联反应、磷酸化与脱磷酸化及酶促级联反应的异常,从而产生胰岛素抵抗。胰岛素对葡萄糖在体内的转运代谢是由胰岛素依赖性葡萄糖转运体( glucocc tranoporter , GLUT)及许多关键酶(C激酶,糖原合成酶.磷酿果糖激酶等)活化的结果。
胰岛素信号转导途径的异常在胰岛素抵抗发生中占有主要的地位。
已知的胰岛素信号转导途径至少有两条,
其中主要通过磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositol 3-kinase,PI3K)转导途径介导其代谢调节作用,可大致分为4个步骤:
①胰岛素经血液循环到达相应靶细胞表面,与InsR的α亚基结合,同时使β亚基在酪氨酸蛋白激酶( protein tyrosine kinase,PTK)的作用下引起受体的磷酸化;
②受体磷酸化激活PTK,可进一步磷酸化并激活胰岛素受体底物-1( insulin receptor substrate-1 ,IRS-1 ) ;
③IRS-1中磷酸化的酪氨酸与含有SH2结构域(Src homology domain 2,SH2)的信号分子P3K 结合,依次激活信号转导通路下游的多个信号分子;
④通过蛋白激酶、磷酸酶的级联反应发挥胰岛素的生理效应,刺激葡萄糖转运体4( glucose transporter 4, CLUT4)转位,促进细胞对葡萄糖的摄取,激活糖原合酶,调节糖原合成(图5-1/文末彩图5-1)。
胰岛素信号转导异常主要发生在具中的IRS 家族、PI3K、,蛋白激酶B( protein kinase B,PKB) ,糖原合酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3 ,GSK-3)以及GLUT4水平。
( 1 )IRS 异常:IRS属于细胞质中的适配蛋白,主要连接受体等多种效应分子,介导细胞(包括胰岛B细胞和外周靶细胞)对胰岛素等信号因子的反应,是胰岛素信号转导过程中的主要成员。
IRS蛋白的不正常降解、磷酸化异常以及在细胞内的分布异常是导致胰岛素信号转导减弱和胰岛素抵抗形成的主要机制之一。
①IRS 降解异常:IRS蛋白含量下降使参与胰岛素信号转导的IRS蛋白数量减少,进而影响胰岛素信号的传递,减弱靶细胞对胰岛素的敏感性。IRS蛋白水平的下降与蛋白酶对IRS蛋白的不正常降解有关。
②IRS磷酸化异常:IRS磷酸化异常可通过以下因素影响胰岛素信号转导:阻碍IRS酪氨酸磷酸化,降低IRS蛋白的酪氨酸磷酸化水平;P3K激活其下游底物的能力下降,继而影响胰岛素信号经PPK/PKR途径向下游的传递;加速TRS的降解;磷酸酪氨酸磷酸酶( protein tyro-sine phosphatase , PTPase)在骨骼肌,脂肪组织中的表达增多或活性增强,导致IRS的酪氨酸异常脱磷酸化反应,影响信号向下游的传递。
3IRS分布异常:体外脂肪细胞经慢性胰岛素刺激后,细胞骨架中的IRS 会过多地释放到细胞质中,致使细胞骨架上的IRS酪氨酸磷酸化水平显著降低,同时募集到细胞骨架上的PIBK含量也明显减少;虽然此时胞质中的IRS含量增多,但其酪氨酸磷酸化水平并未增高,因而IRS在胞质中过度聚集可导致胰岛素抵抗。
(2）PIBK异常:PI3K是由p85调节亚基和p110催化亚基构成的异源二聚体。
PIBK活化后一方面加速含GLUT4的囊泡向膜转运并镶嵌在细胞膜上,调节细胞对葡萄糖的摄取;
另一方面抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶( phosphoenolpyruvate carboxykinase , PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶( glucose-6-phos-phatase,C-6-Pase)的表达,从而抑制糖异生,增加葡萄糖利用和糖原合成。
PI3K的表达和(或)活性降低,使胰岛素信号无法通过PBK通路传递,导致葡萄糖摄取和糖原合成受阻,从而出现胰岛素抵抗。IRS基因变异、游离脂肪酸( free fatty acid ,FFA )、TNF-α等均可导致P3K表达和激酶活性降低。
(3）PKB异常:PKB是PI3K直接的靶蛋白。
PKB表达和(或)活性的改变与胰岛素抵抗的形成和发展有密切联系。
PKB活性下降,可减少骨骼肌对葡萄糖的利用,抑制糖原合成、促进糖异生,同时抑制GLUT4向质膜转位,减少脂肪细胞对葡萄糖的摄取。持续高血糖可损害骨骼肌对葡萄糖的利用和糖原合成,与PKB活性下降有关。
( 4)GSK-3异常:GSK-3的表达及活性升高与胰岛素抵抗的发生、发展有密切关系。
其主要原因是:
①CSK-3表达及活性异常会使胰岛素诱导的IRS-1/-2磷酸化水平异常增高,促进胰岛素抵抗的形成;
②CSK-3含量增加或活性升高,使糖原合成酶的丝氨酸多位点磷酸化而失活,从而抑制糖原合成酶活性,减少糖原合成;
③PI3K/PKB途径异常,使Foxl磷酸化障碍,导致Fox1转录因子从细胞核向细胞质的转位减少及活性增高,引起6-磷酸葡萄糖(glucose-6-phosphate ,G-6-P)和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶( phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)的表达增高,从而促进糖异生;
④GSK-3对葡萄糖转运也存在调节作用。
(5 ) GLUT4-异常:GLUT4的表达减少,向细胞表面转位受阻,含GLUT4的囊泡不能与细胞膜融合等因素,均与胰岛素抵抗的发生有密切关系。①GLUT4表达减少:GLUT4 表达减少会使参与易位的GLUT4数量减少,导致细胞对糖的摄取与利用发生障碍,表现为胰岛素信号转导减弱并最终导致胰岛素抵抗。②GLUT4转位障碍:在胰岛素抵抗状态下,GLUT4的数量并无明显减少,而其易位作用却发生障碍,即 GLUT4在囊泡内异常聚集,不能正常转移到细胞膜上。肌动蛋白和微管蛋白在GLUT4的转位及细胞融合过程中起十分重要的作用。胰岛素刺激后,GLUT4可由核周移位至胞膜,若破坏微管或微丝,可抑制胰岛素刺激的葡萄糖转运。③GLUT4 活性降低:原因是GLUT4蛋白自身结构异常和信息传递至细胞障碍。
（三）胰岛素拮抗激素失调
胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素和生长激素等均可升高血糖,其中最主要的是胰高血糖素( glucagon) ,是维持血糖稳态的关键性调节激素。血糖浓度负反馈调节胰高血糖素的分泌。胰岛素可通过降低血糖而间接促进胰高血糖素分泌,也可通过旁分泌方式,直接作用于胰岛A细胞,抑制其分泌。交感神经兴奋亦可促进胰高血糖素分泌。高胰高血糖素血症所致的肝糖原分解和糖异生过多，是高血糖发病的重要环节。
1.胰高血糖素分泌的抑制机制受损胰岛素缺乏造成其通过IRS-1/PI3K途径对胰高血糖素分泌的抑制作用减弱。
2.胰岛A细胞对葡萄糖的敏感性下降―长时间的高血糖可降低A细胞对血糖的敏感性，导致葡萄糖反馈抑制胰高血糖素分泌的能力下降或丧失,原因可能是预先下调了葡萄糖敏感位点。
3.胰高血糖素对B细胞的作用异常胰高血糖素可以调节B细胞的cAMP生成,进一步激活肝细胞内的磷酸化酶、脂肪酶及与糖异生有关的酶系,加速糖原分解,脂肪分解及糖异生,同时减少胰岛素分泌。胰高血糖素对B细胞的这一刺激作用可能是通过胰高血糖素受体和胰高血糖素样肽1( glu-cagon like peptide-1 ,GLP-1)受体的双活化实现的。
4.胰岛A细胞的胰岛素抵抗胰岛A细胞胰岛素抵抗是由于胰岛素受体后信号转导通路受损所致,其原因可能与血中的游离脂肪酸增加 ,脂毒性作用导致细胞的氧化应激反应有关。
（四）其他原因
1.肝源性高血糖
肝硬化、急慢性肝炎、脂肪肝等肝脏疾病,可引起糖耐量减退,血糖升高。
其主要机制是:
①继发性胰岛功能不全;
②胰高血糖素灭活减弱,糖代谢的酶系统破坏、功能结构改变，糖吸收、利用障碍;
③胰岛素抵抗;
④肝病治疗中使用过多的高糖饮食,大量皮质激素和利尿剂的应用
2．肾源性高血糖﹐
尿毒症、肾小球硬化等肾功能严重障碍时,由于对胰岛素有不同程度的抗拒，肝糖原分解增强,同时肾糖阈的改变,也可引起高血糖。
3.应激性高血糖﹑
主要与体内儿茶酚胺、皮质激素及胰高血糖素分泌增高有关,可见于外科大手术、严重感染、大面积创伤﹑烧伤、大出血、休克等。
4.内分泌性高血糖
体内除直接参与血糖调控的胰高血糖素外,肾上腺素、糖皮质激素、生长激素等均属胰岛素的拮抗性激素,这些激素水平升高,可明显提高机体的能量代谢水平。可见于肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、甲亢、库欣综合征等。
5．妊娠性高血糖
妊娠时胎盘可产生雌激素、孕酮、催乳素和胎盘生长激素等多种拮抗胰岛素的激素,还能分泌胰岛素酶,加速胰岛素的分解。
6.药物性高血糖﹐
重组人生长激素( recombinant human growth hormone , rhCH)可明显升高血糖，甚至引起难以控制的高血糖症。使用抗精神病药物治疗的患者,胰岛素抵抗指数上升。免疫抑制剂他克莫司( tacrolimus ,FK506)可抑制钙调磷酸酶的活性,驱动蛋白重链的去磷酸化,进而抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
7.其他因素引起的高血糖﹑
肥胖、高脂血症、某些肌损伤及遗传病、有机磷中毒等,均可引起高血糖。
二、高血糖症对机体的影响
（一）代谢紊乱
1．渗透性脱水和糖尿
①血糖急剧升高引起细胞外液渗透压增高,水从细胞内转移至细胞外，可导致细胞内液减少,引起细胞脱水。脑细胞脱水可引起高渗性非酮症糖尿病患者昏迷。
②血糖浓度高于肾糖阈,肾小球滤过的葡萄糖多于肾小管重吸收的葡萄糖,葡萄糖在肾小管液中的浓度升高,小管液中的渗透压明显增高,阻止了肾小管对水的重吸收,丢失大量的细胞外液,从而出现渗透性利尿和脱水,临床表现为糖尿、多尿、口渴。
2.物质代谢紊乱
胰岛素分泌绝对不足和(或)胰岛素生物学效应降低,肝脏、骨骼肌、脂肪组织等效应器官,
对葡萄糖的摄取、利用减少,肝糖原分解加强,引起高血糖;
脂肪组织从血液摄取甘油三酯减少,脂肪合成降低;脂蛋白酯酶活性降低,血游离脂肪酸和甘油三酯浓度升高;
蛋白质合成减少，分解加速,出现负氮平衡。
3.酮症酸中毒﹒
高血糖症时,由于机体不能很好地利用血液中的葡萄糖,各组织细胞处于糖和能量的饥饿状态,可引起脂肪分解加速,血中游离脂肪酸增加,酮体生成增加超过了酮体的利用,大量酮体堆积在体内形成酮症,发展为酮症酸中毒和高钾血症。

（二）多器官衰竭
1.心血管系统病变﹐
高血糖引起的微血管典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚,病变主要表现在视网膜、肾﹑神经和心肌组织,其中尤以高血糖肾病和视网膜病最为重要;而大血管病变可导致动脉粥样硬化的发生,主要侵犯主动脉、冠状动脉,脑动脉、肾动脉和肢体外周动脉等,引起冠心病、缺血性或出血性脑血管病、肾动脉硬化,肢体动脉硬化等。
高血糖对心血管系统损害的机制:
①急性高血糖可引起心肌细胞凋亡,进而损伤心功能。
②引起内皮细胞黏附性增加、新血管生成紊乱、血管渗透性增加、炎症反应、血栓形成等,其损害程度与高血糖的峰值成正比关系。高血糖还可通过诱导一氧化氮( nitrogen monoxidum,NO)化学性失活而直接损伤血管内皮细胞功能。
③增加血液黏滞度、钠尿肽水平。
④微血管基底膜增厚。
⑤糖基化终产物聚集,组织缺氧。
2．神经系统病变高血糖所引起的神经病变包括外周神经病变和自主神经病变,
其发生机制可能与高血糖所致的代谢或渗透压张力的改变有关。
高血糖是急性脑损伤的促发因素之一,它在导致脑缺血的同时还可继发神经元的损伤、增加脑血管意外的概率。
高血糖导致脑缺血损伤的可能机制是:
①缺血缺氧时,无氧代谢活动增强,血液中乳酸浓度明显升高,而乳酸水平的升高与神经元、星形胶质细胞及内皮细胞损伤密切相关;
②高血糖可使细胞外谷氨酸盐在大脑皮层聚集,谷氨酸盐浓度的升高也可继发神经元的损害;
③高血糖还可损伤脑血管内皮、减少脑血流、破坏血脑屏障.使严重低灌注半影区快速复极化及神经组织中超氧化物水平升高。
3.免疫系统病变﹐高血糖对免疫系统的影响主要表现为使吞噬细胞的功能降低。
其发生机制是:
①高血糖减弱中性粒细胞和单核细胞的黏附.趋化.吞噬和杀菌等作用;
②高血糖可升高血中超氧化物浓度及硝基酪氨酸( nitrotyrosine,NT)水平。升高的超氧阴离子可与一氧化氮发生快速非酶促化学反应,生成过氧亚硝基阴离子( peroxynitrite , ONO0^),该反应在使一氧化氮失活的同时,还增加了ONO0―的浓度。后者是一种强氧化剂,是一氧化氮细胞毒效应的主要中介物质。ONO0还能衍生多种其他氧化剂,在体内过量产生时可导致氧化损伤,介导多种病理过程。血中升高的硝基酪氨酸则可以诱导心肌细胞,内皮细胞﹑神经纤维元的凋亡。
血糖增高易发生念珠菌和其他一些罕见的感染;长期尿糖阳性的女性易发生阴道炎。
4.血液系统病变﹐高血糖可引起血液凝固性增高,导致血栓形成。
其发生机制是:
①高血糖在增加血纤维蛋白溶解酶原激活物抑制剂-1( plasminogen activator inhibitor 1 ,PAI-1)活性的同时,还可以降低血纤维蛋白及组织纤维蛋白溶解酶原激活物的活性。高血糖引起的IL-6水平升高与血浆纤维蛋白原的浓度有关。在细胞水平,高血糖可改变细胞正常的氧化还原状态,引起NADH/NAD*比率升高,降低一氧化氮的生物利用率,使低密度脂蛋白生成增加,促凝因子激活。
②血糖增高,糖代谢紊乱。糖是碳水化合物,具有高黏度、不易水解的特性,又带有少量电荷基团,容易吸附于红细胞的表面,使红细胞表面部分电荷遮蔽,从而导致表面电荷减少,红细胞与血浆之间的电位降低,使全血黏度和血浆黏度增高。当血浆黏度增高时,血流量减少,不利于组织灌流,造成组织缺血,易形成血栓性疾病,这是临床上高血糖症合并冠心病及其他慢性血管病变的重要病理基础之一。
③高血糖时,糖化血红蛋白与氧的亲和力升高,导致组织缺氧,血流减慢,血黏度增高,促使血栓的形成。
④高血糖的状态下,血液高渗,血黏度升高,使血液在流动过程中耗能增加;同时糖酵解过程中的关键限速酶活性明显降低,糖酵解异常,红细胞供能减少。能耗增加而供能又减少,则使血流速度更加缓慢,导致微循环功能障碍,血栓形成或引起栓塞。
5.晶状体病变﹐
长期高血糖,可导致晶状体肿胀,出现空泡,某些透明蛋白变性、聚合,沉淀,导致白内障。其发生机制是:
①过高的葡萄糖进入晶状体后,形成的山梨醇和果糖不能再逸出晶状体，致使晶状体内晶体渗透压升高,水进入晶状体的纤维中,引起纤维积水﹑液化而断裂;山梨醇在视网膜毛细血管周围细胞中堆积,引起视网膜缺血性损伤。
②代谢紊乱,致使晶状体中的ATP和还原型谷胱甘肽等化合物含量降低,晶状体蛋白糖基化;高血糖干扰了肌醇磷脂的代谢,导致细胞内多种代谢紊乱,毛细血管收缩功能障碍,自身调节失常引起血液循环紊乱。③糖化血红蛋白增高,血液呈高凝状态,血液黏稠度增加,致使血流减慢微血栓形成,导致视网膜淤血性损伤。
6.肾脏病变﹐
长期高血糖,通过改变肾脏血流动力学以及代谢异常引起肾脏功能病变,主要表现为蛋白尿、水肿、电解质平衡紊乱、高血压和氮质血症。
其发生机制为:
①肾组织局部糖代谢紊乱，通过非酶糖基化形成糖基化终末代谢产物;
②多元醇通路的激活;
③二酰基甘油-蛋白激酶C途径的激活;
④己糖胺通路代谢异常。这些因素共同作用,引起肾小球基底膜增厚、细胞外基质增加、肾小球毛细血管通透性升高。
7．肢端坏疽﹑
主要表现为进行性肢端缺血、手足麻木及溃烂坏死。
主要原因是肢端缺血、缺氧、水肿、营养物质匮乏、代谢产物堆积,细菌容易感染而发生干性坏疽。病理生理基础是血管病变、周围神经病变合并感染。
其发生机制是:
①高血糖引起代谢紊乱,导致周围神经损伤及动脉粥样硬化、毛细血管内皮细胞损伤并增生,基底膜增厚,致使血管腔狭窄或阻塞,血流减少或血供停止;
②高血糖引起血液黏稠度增高,加重微循环障碍。
8.高血糖对其他器官、系统的影响﹐高血糖时
,由于组织蛋白糖基化作用( glyeosylation )增加以及血管病变,皮肤出现萎缩性棕色斑、皮疹样黄瘤。长期血糖增高所引起的代谢紊乱、血管病变,可导致骨和关节的病变,如关节活动障碍、骨质疏松等。

三、防治
饮食
运动
药物
第二节 低血糖症
低血糖症( hypoglycemia)指空腹时血糖水平低于2.8mmol/L( 50mg/dl)。低血糖症可由多种病因引起,是以血糖浓度过低、交感神经兴奋和脑细胞缺氧为主要表现的临床综合征,主要表现为:①血糖低于极限;②出现以神经、精神症状为主的症候群;③给予葡萄糖后,症状立即缓解。
一、病因及发病机制 低血糖症发病的中心环节为血糖的来源小于去路,包括机体的葡萄糖摄入减少、肝糖原分解和糖异生减少和(或)机体组织消耗利用葡萄糖增多两个方面。
(一)血糖来源减少
1．营养不良﹐常见原因有:
①各种原因引起的机体脂肪大量消耗后,肝糖原储备减少,易致低血糖症发生
;②各种原因引起的严重肌肉萎缩,由于肌肉蛋白含量减低,不能为肝脏的糖异生提供足够原料,较难维持正常血糖浓度;
③各种原因引起的神经性厌食症,病情发展出现严重肝功能损害时,可出现自发性低血糖。
2肝功能衰竭﹐常见于重症肝炎,肝硬化,肝癌晚期。
主要机制是:
①肝细胞广泛损害致肝糖原合成储备严重不足,糖原分解减少、糖异生障碍;
②肝细胞对胰岛素的分解灭活减少,使血浆胰岛素水平增高;
③肝癌或肝硬化时对葡萄糖消耗增多,癌组织产生胰岛素样物质;
④肝内雌激素灭活减弱,血中含量增高,拮抗生长激素及胰高血糖素的作用。
3.肾功能不全﹐肾衰竭时,肾糖异生减少,肾廓清胰岛素能力减低而易发生低血糖。
慢性肾衰竭时糖代谢紊乱机制是多方面的,主要包括:
①血丙氨酸水平降低,致糖原异生底物不足;
②肝葡萄糖输出增加;
③胰岛素分泌异常
;④肾脏对胰岛素清除率下降;⑤肾性糖尿患者由尿路失糖过多。
4.升高血糖激素缺乏很多原因可以导致机体升高血糖的激素减少，
常见因素有:
(1)胰高血糖素缺乏:
胰高血糖索对低血糖的反应性下降,负反馈调节机制受损,引起低血糖 症。
主要发生机制是:
①肝细胞膜受体激活依赖cAMP的蛋白激酶活性下降。胰高血糖素与受体结合障碍,使糖原合成酶活性增高而抑制磷酸化酶,肝糖原分解减少,血糖降低;
②增加2,6-二磷酸果糖的合成,糖酵解被激活,糖异生减少;
③抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成,激活肝L型丙酮酸激酶,抑制肝脏摄取血中的氨基酸,从而抑制糖异生;
④通过抑制脂肪组织内激素敏感性脂肪酶，减少脂肪动员。例如,特发性反应性低血糖,可能与胰高血糖素受体的降解和受体敏感性下降及分泌障碍有关。
(2)糖皮质激素缺乏:肾上腺皮质功能减退,糖皮质激素分泌减少,
可导致:
①抑制肌蛋白分解，氨基酸产生减少,肝脏糖异生原料减少,糖异生途径的关键酶一磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成减少
;②促进肝外组织摄取和利用葡萄糖;
③抑制脂肪组织动员,血中游离脂肪酸减少,也可间接促进周围组织摄取葡萄糖,引起低血糖症。
(3)肾，上腺素缺乏:肾上腺素主要在应激状态下发挥其血糖调节作用,可以加速糖原分解,升高血糖水平。肾上腺素减少可以引起应激性低血糖症。
(二)血糖去路增加.
1.血液中胰岛素增高加速葡萄糖分解代谢的常见因素有:
(1)胰岛素自身抗体和抗胰岛素受体自身抗体形成:
①抗胰岛素抗体可与胰岛素结合,形成无生物活性的复合物,使胰岛素的降解减少,当胰岛素与抗体突然解离释放出大量游离胰岛素即可造成低血糖症,如胰岛素自身免疫综征(insulinautoimmunitysyndrome,IAS)，可能是继胰岛素瘤和胰腺外巨大肿瘤(分泌异常的胰岛素样生长因子-I)之后,引起自发性低血糖的第三大原因;
②抗胰岛素受体抗体具有很强的胰岛素活性,其活性比胰岛素强10倍,抗胰岛素受体抗体与胰岛素受体结合产生类胰岛素作用也可引起低血糖。
(2)植物神经功能紊乱:如特发性功能性低血糖症，主要见于情绪不稳定和神经质的中年女性，精神刺激、焦虑常可诱发。其发病可能是由于植物神经功能紊乱时,迷走神经紧张性增高使胃排空加速及胰岛素分泌过多引起。
(3)与饮食相关的反应性低血糖:可能与进食后神经体液对胰岛素分泌或糖代谢调节欠稳定有关。
①胃切除术后,食物从胃排至小肠速度加快,葡萄糖吸收过快;肝硬化患者营养物质的快速消化吸收,刺激胰岛素大量分泌,其分泌高峰晚于血糖高峰,多于进食后2小时左右出现;
②早期I型糖尿病患者胰岛素快速分泌相出现障碍,胰岛素从胰腺B细胞释放延迟,表现为葡萄糖耐量试验(oralglu-cose tolerance test , OGTT)的早期为高血糖,继之发生迟发性低血糖。
2.胰岛素-葡萄糖耦联机制缺陷
B 细胞磺脲类药物受体或谷氨酸脱氢酶缺乏,可引起B细胞内的胰岛素-葡萄糖耦联机制缺陷。B细胞的K*通道由磺脲类药物受体(sulfonylurea.receptor 1 ,SUR1 )和内向整流钾通道(KIR6●2)两种亚单位组成。SURI和KIR6●2基因突变后,SUR1对Mg2*-ADP兴奋性反应下降,ADP拮抗ATP对K*通道的抑制作用减弱,导致K*通道.关闭,细胞处于除极状态,Ca2+通道自动开放,B细胞内Ca2+增加，诱发胰岛素持续分泌，导致低血糖发生。
3.药物性低血糖
口服降血糖药、注射胰岛素也是引起低i血糖的常见原因,多见于老年人和肝肾功能不全者,由于药物不能及时降解代谢而出现低血糖。β肾上腺素能受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、奎尼丁、水杨酸类、复方磺胺甲嗯唑、环丙沙星等也有引起低血糖的可能性。
4.葡萄糖消耗过多
常见于哺乳期妇女、剧烈运动或长时间重体力劳动后,尤其是植物神经不稳定或糖原储备不足者。临床还见于重度腹泻、高热和重症甲状腺功能亢进者。
二、机体影响
(一)对交感神经的影响
低血糖刺激交感神经受体后,儿茶酚胺分泌增多,进--步引起胰高血糖素的分泌,导致血糖水平增高;儿茶酚胺又可作用于β肾上腺素受体而影响心血管系统。
临床表现为患者烦躁不安、面色苍白、大汗淋漓、心动过速和血压升高等交感神经兴奋的症状,伴冠心病者常因低血糖发作而诱发心绞痛甚至心肌梗死。
(二)对中枢神经系统的影响
中枢神经系统对低血糖最为敏感。最初仅表现为心智、精神活动轻度受损,继之出现大脑皮质受抑制症状,随后皮质下中枢和脑干相继受累,最终将累及延髓而致呼吸系统、循环系统功能障碍。
其主要原因是:
①神经细胞本身无能量贮备,其所需能量几乎完全依赖于血糖提供;
②脑细胞对葡萄糖的利用无需外周胰岛素参与。低血糖症时脑细胞能量来源减少,很快出现神经症状，称为神经低血糖症( neuroglycopenia)。
(三)低血糖发作的警觉症状不敏感
反复发作的低血糖可减少低血糖发作的警觉症状,促发无察觉性低血糖产生。低血糖昏迷时,分泌物或异物误吸入气管可引发窒息或肺部感染,甚至诱发急性呼吸窘迫综合征。
三、防治