中枢神经系统药物镇静催眠药

第八版药物化学第四章中枢神经系统药物镇静催眠药，镇静催眠药是一类中枢神经系统抑制药。详细的总结了镇静催眠药的知识梳理。

中枢神经系统药物

• 镇静催眠药
  • 小剂量镇静，中等剂量引起近似生理性睡眠，大剂量麻醉和抗惊厥
    • 苯二氮䓬类（镇静、催眠、抗焦虑的首选药）
      • 构效关系：
        • 七元亚胺内酰胺环为活性必需结构、C7和C2（C5苯环取代的邻位）引入吸电子取代基能显著增强活性、1，2位和4，5位并入杂环可增强活性、大多数用于临床的是无手性中心
      • 结构特征：苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的苯二氮䓬类母核，1，4-苯二氮䓬类的催眠镇静作用最强
      • 理化性质：一、1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下易发生水解开环，生成二苯酮及相应的甘氨酸 二、4，5位开环是可逆的，在酸性条件下水解开环，在中性和碱性条件下脱水闭环，且不影响药物的生物利用度
      • 作用机制：增加氯离子通道的开放频率
      • 作用靶点：GABAA受体
      • 体内代谢：场所：肝脏 途径：去N-甲基、C-3位上羟基化、苯环酚羟基化、氮氧化合物还原、1，2位开环
      • 地西泮（安定、苯甲二氮䓬）
        • 代谢产物：C-3位羟基化得替马西泮；去甲基得去甲地西泮，继而C-3位羟基化得奥沙西泮
        • 代谢途径：N-1位去甲基、C-3位的氧化（代谢产物：仍然有活性）
        • 安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥作用。治理神经官能症
    • 非苯二氮䓬类
      • 非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂
        • 咪唑并吡啶类结构药物：吡唑坦 ω1受体亚型完全激动剂
        • 酒石酸吡唑坦
          • 本品的固体对光和热均稳定，水溶液在pH1.5~7.4稳定
          • 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药
          • 特点：1、可选择性地与苯二氮䓬类ω1受体亚型结合；2、具有较强的镇静、催眠作用，但抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用较小，对呼吸系统无抑制作用；3、本品的剂量小，作用时间短，其代谢产物无药理活性；4、在正常治疗周期内，极少产生耐受性和依赖性
          • 代谢以氧化为主
      • 其它非苯二氮䓬类药物
        • 巴比妥类药物
          • 理化性质
            • 弱酸性:溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液
              • 通过成钠盐增加水解性，可制成注射剂
              • 钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用
              • 钠盐水溶液避免与空气接触
            • 水解性
              • 酰脲结构易水解，其钠盐水溶液放置易水解放出氨气
            • 与重金属铜、汞、银形成盐的性质
              • 吡啶-硫酸反应：含"S"显绿色，其余显紫色
              • 汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中
              • 银盐反应：遇硝酸银试液，生成银盐沉淀
          • 基本结构（共同的结构特征）：5，5-二取代基的环丙二酰脲类
          • 1、作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；2、作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。3、与解离常数pKa的关系；4、与脂水分配系数lgP的关系；5、代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间的长短。
          • 解离度与药效的关系（3个要点）：1、体内解离度：在生理pH7.4的条件下，弱酸类；2、药物发挥作用应有适当的解离度（分子形式透过生物膜；离子形式产生作用）；3、解离度和解离率
          • 5位取代基对药效的影响：代谢难易与药物持续作用时间；
          • 取代基的结构要求： 1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用 2) 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用 3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫喷妥钠，起效快 4)饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 5)支链或不饱和时，作用时间短