补体系统

补体课本和上课PPT内容整理，补体系统(complement system):广泛存在于血清组织液和细胞膜表面具有精密调控机制的蛋白质反应系统，其活化过程表现为一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应，是机体免疫防御的第一道防线。

补体系统

• 补体系统的概念
  • 补体系统(complement system)：广泛存在于血清组织液和细胞膜表面，具有精密调控机制的蛋白质反应系统，其活化过程表现为一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应，是机体免疫防御的第一道防线。
  • 包含30多种组分，存在于人和脊椎动物血清、组织液中及细胞膜上的一组球蛋白，经活化后具有酶活性，是抗体发挥溶细胞作用的补充条件，故称补体
• 补体的组成与生物学特性
  • 补体的组成
    • 固有成分
      • 经典途径的C1q、C1r、C1s、C2、C4
      • 旁路途径的B因子、D因子和备解素（P因子）和C5~C9
      • 凝集素途径（MBL途径）的MBL、MBL相关丝氨酸蛋白酶MASP
      • 补体活化的共同组分：C3、C5、C6、C7、C8、C9
    • 调节蛋白
      • 调节补体激活途径中关键酶而控制补体活化强度和范围功能命名，如C1抑制物、C4结合蛋白
    • 补体受体
      • 指存在于不同细胞膜表面能与补体激活后所形成的活性片段相结合介导多种生物效应的受体分子
      • 以其结合对象命名，如C1qR、C5aR
      • 补体活化的裂解片段小写字母表示，如C3a、C3b（a—小片段，b—大片段）
      • 具有酶活性的成分或复合物加一横线表示
      • 已失活的补体成分符号前冠以“i”表示，如iC3b
  • 补体的理化性质
    • 糖蛋白
      • 补体系统各组分均为糖蛋白大多数为β球蛋白
    • 不稳定
      • 均对热和各种理化因素敏感，经56度温育30min即可灭活，在室温下很快失活
    • 无活性的酶前体
    • 半衰期约1天
    • 补体的代谢
      • 补体的来源
        • 体内许多不同组织均能合成补体蛋白，其中肝细胞和巨噬细胞是补体的主要产生细胞
        • 血浆中大部分补体组分由肝细胞分泌，但在不同组织中，尤其是炎症灶中，巨噬细胞是补体的主要来源
      • 补体生物合成的调节
        • 补体的基因表达存在组织特异性，不同细胞各自调节其补体的生物合成
        • 补体生物合成可受多种因素调节
      • 补体的分解代谢
        • 胚胎发育早期即可合成，补体代谢率极快血浆补体每天约有一半被更新
• 补体激活途径
  • 补体系统激活的概念
    • 补体系统各成分通常以非活性状态存在于血浆中，在活化物质作用下，补体发生复杂的级联反应，表现出生物活性，此为补体激活
      • 识别活化阶段—酶促级联反应阶段—效应阶段
  • 经典途径
    • 激活物质
      • 经典途径的激活物质主要是与抗原结合的特异性抗体IgG、IgM分子形成的免疫复合物IC
    • 活化过程
      • C1q与2个以上抗体Fc段（CH2区域）结合发生构型变化与C1q结合的C1r活化激活C1s的丝氨酸蛋白酶活性
        • 补体激活顺序C1→C4→C2→C3→C5~9
          • 形成C3转化酶（C4b2a）和C5转化酶（C4b2a3b）
    • 效应阶段
      • C5转化酶→裂解C5一系列的连接反应→形成C5b~C9攻膜复合物（MAC）
      • 形成C3a、C4a、 C5a炎症介质， C3a、C5a是重要的炎症介质，经典途径是适应性免疫
  • 旁路途径
    • 旁路途径是最早出现的补体活化途径是抵御微生物感染的非特异性防线
      • 补体系统的放大机制
    • 激活物
      • 某些细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖为自发产生的C3b提供反应表面
        • 为补体激活提供保护环境和接触表面
    • 活化过程
      • 补体激活顺序C3→B因子→D因子→P因子→C5~C9
        • 形成C3转化酶（C3bBb）和C5转化酶（C3bBb3b）
    • 效应阶段
      • C5转化酶→裂解C5一系列的连接反应→形成C5b~C9攻膜复合物（MAC）
  • 凝集素途径
    • 激活物
      • 病原体表面的特殊结构，如甘露聚糖、甘露聚糖氨由MBL和FCN等识别
    • 活化过程
      • 补体激活顺序C4→C2→C3→C5~9
        • 形成C3转化酶（C4b2a）和C5转化酶（C4b2a3b）
    • 效应阶段
      • C5转化酶→裂解C5一系列的连接反应→形成C5b~C9攻膜复合物（MAC）
    • 对经典途径和旁路途径具有交叉促进作用
  • 三条补体激活途径的特点
    • 出现先后顺序为旁路途径→MBL途径→经典途径
    • 经典途径C1q识别抗原-抗体复合物是该途径的起始步骤，经典途径的启动有赖于特异性抗体产生，故在感染后期或恢复期才能发挥作用，并参与抵御相同病原体再次感染机体
    • 旁路途径无需抗体存在即可激活补体，故在抗体产生之前的感染早期或初次感染即可发挥作用
    • MBL无需抗体存在即可激活补体，可感染早期或初次感染即可发挥作用
    • MBL途径除识别机制有别于经典途径外，后续过程基本相同
    • 经典途径和MBL途径都形成C3转化酶（C4b2a）和C5转化酶（C4b2a3b）
    • 而旁路途径形成C3转化酶（C3bBb）和C5转化酶（C3bBb3b）
• 补体的生物学意义
  • 补体的生物功能
    • 细胞毒作用
      • 补体激活→形成MAC→溶解病毒、溶菌→抗微生物
      • 溶解自身细胞→组织损伤与疾病
    • 调理作用
      • 补体激活产生的C3b、C4b、iC3b等片段直接结合于细菌或其他颗粒物质表面通过与吞噬细胞表面相应补体受体结合而促进吞噬细胞对其吞噬
    • 炎症介质
      • 补体活化过程中产生多种具有炎症介质作用的片段，如C5a、C3a、C4a
        • 三者均可以与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面相应受体结合，触发靶细胞脱颗粒，释放组胺和其他生物活性物质,引起血管扩张、毛细血管通透性增高、平滑肌收缩等，从而介导局部炎症反应
      • 过敏毒素作用
        • C3a、C4a、C5a与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面受体结合→脱颗粒释放组胺→血管通透性增加、平滑肌收缩
      • 趋化作用
        • C3a、C5a→促进中性粒细胞趋化
    • 清除免疫复合物（免疫黏附）
      • 补体成分可参与清除循环免疫复合物IC,其机制为：C3b与IC结合，同时黏附于CR1+红细胞、血小板，从而将IC运送至肝脏和脾脏被巨噬细胞吞噬，清除，此作用被称为免疫黏附
  • 补体病理生理学意义
    • 机体感染防御病理学意义
      • 在抗感染防御机制中，补体是固有免疫和适应性免疫间的桥梁
    • 参与适应性免疫应答
      • 补体介导的调理作用可促进抗原提呈细胞摄取和提呈抗原，启动适应 免疫应答
      • 感染灶的过敏毒素（C3a、C5a、C4a）可招募炎症细胞，促进抗原的清除
    • 补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用
      • C1INH抑制C1r、C1s的活化，也可抑制激肽释放酶、血浆纤溶酶、凝血因子Ⅶ和Ⅵ
• 补体与疾病的关系
  • 由于补体成分缺失，致使补体系统不能被激活，导致患者对病原体易感同时由于体内免疫复合物清除障碍而易患相关的自身免疫病
  • C1INH（C1抑制物）的缺陷可引起遗传性血管神经性水肿（HAE）
  • DAF缺陷可引起夜间阵发性血红蛋白尿症（PNH）
  • C1、C2、C4缺陷易发SLE
  • I因子缺陷会发生严重的反复细菌性感染