9.免疫性溶血性贫血

这是一篇关于9.免疫性溶血性贫血的思维导图，包含新生儿溶血病、自身免疫性溶血性贫血、药物诱发的免疫性溶血性贫血等。

免疫性溶血性贫血

• 新生儿溶血病（HDFN）
  • 发病机制
    • ABO血型不合溶血病
      • A型母亲的天然抗体（抗-B）以IgM类抗体为主
      • B型母亲的天然抗体（抗-A）以IgM类抗体为主
      • O型母亲的天然抗体（抗-A、抗-B、抗-A,B）以IgG类抗体为主，第一胎可发病
      • 常见O型母亲怀A型或B型胎儿，IgG抗体通过胎盘屏障，引发溶血
      • ABO血型抗原出生时发育尚不完全、补体量很少，ABO抗体依赖补体（血管内溶血），出生时IgG抗体仅少量与红细胞结合，多数被组织和血浆中可溶性A、B血型物质中和，ABO血型不合常见，发病率不高
    • Rh血型不合溶血病
      • 母亲RhD阴性，胎儿RhD阳性所致血型不合，引起溶血反应，不常见、但病情严重
      • 第一胎不发病，第二胎发病
        • 初次妊娠以IgM抗体为主，需2~6个月，效价低，不能通过胎盘
        • 再次妊娠以IgG抗体（IgG1亚类）为主、对补体依赖性差，同时引起血管内和血管外溶血，数天即可出现，效价高，能通过胎盘，致胎儿或新生儿溶血
      • 其他
        • Rh抗体只能由人类红细胞引起，若母亲有RhD抗原不合输血史，第一胎也可发病
        • 外祖母学说
          • 外祖母RhD阳性，母亲（RhD阴性）出生前已被致敏，第一胎也可发病
  • 临床表现
    • 轻重、缓急取决于抗原免疫性强弱、个体免疫反应、胎儿的代偿能力和产前干预措施等
    • 不同程度贫血，RhD血型不合，溶血病较严重
    • 24小时内出现黄疸，发展迅速，非结合胆红素增高为主；部分ABO血型不合溶血病黄疸较轻，与生理性黄疸相似
    • Rh血型不合溶血病，出现胎儿水肿
    • 足月儿胆红素超过306mmol/L（18mg/dl），早产儿胆红素超过204~255mmol/L（12~15mg/dl），应高度怀疑胆红素脑病（核黄疸）
    • 严重病例可出现髓外造血，如肝大、脾大等
  • 实验室与辅助检查
    • 常规检查
      • 外周血常规检查
        • Hb<145g/L，RBC降低，Ret升高，血涂片可见有核红细胞；WBC可增高，PLT可正常
      • 血清胆红素测定
        • 胆红素大于205.2mmol/L（12mg/dl），以非结合胆红素升高为主
      • 羊水胆红素含量测定
        • 对估计病情和考虑母体终止妊娠时间具有重要价值
    • 血型血清学检查
      • 血型
        • 父母与新生儿（胎儿）ABO血型、RhD血型，孕期取羊水测定胎儿ABO血型（Se型、分泌型）
        • 母胎同型者或新生儿O型者可排除ABO血型不合溶血病，但不能排除其他血型系统溶血病
        • 胎儿RhD血型应取胎儿血检验（Rh血型只存在于红细胞表面，其他组织、细胞没有）
      • 抗体效价
        • ABO血型不合溶血病做抗-A或（和）抗-B效价测定
        • RhD血型不合溶血病做抗-D效价测定
      • 抗人球蛋白试验
        • 直接抗人球蛋白试验
          • 检测受检者红细胞是否被不完全抗体（IgG类）致敏
          • 产后取新生儿红细胞直接抗人球蛋白试验测定
        • 间接抗人球蛋白试验
          • 用已知抗原红细胞检测受检者血清中有无不完全抗体（IgG）
          • 产前取母体血清间接抗人球蛋白试验测定
      • 血清游离抗体测定
        • 在新生儿血清中检测是否存在能与红细胞结合的尚未致敏红细胞的不完全抗体，阳性考虑新生儿溶血病
      • 红细胞抗体释放试验
        • 阳性：确诊为新生儿溶血病
        • 原理：致敏红细胞通过某种方法将抗体释放出来，再用已知抗原的红细胞确定释放液中抗体的特异性
        • ABO血型不合溶血病行56°C热放散法，RhD血型不合溶血病行乙醚或磷酸氯喹放散法
    • 辅助检查
      • 超声检查
        • 全身水肿胎儿可见软组织增宽的透明带、四肢弯曲度较差
        • B超检查比X线摄片更为清晰，可出现肝大、脾大，胸腹腔积液征象
      • X线摄片
        • 全身水肿胎儿可见软组织增宽的透明带、四肢弯曲度较差
        • 一般不采用
  • 诊断与鉴别诊断
    • 诊断
      • 凡既往有原因不明的死胎、流产、输血史、新生儿重症黄疸史的孕妇或产后新生儿早期出现进行性黄疸加深，应进行抗体检查，阳性即可诊断
    • 鉴别诊断
      • 与红细胞酶缺陷（G-6-PD缺乏症）、红细胞膜缺陷（遗传性球形红细胞增多症）及感染（新生儿败血症）等所致溶血性黄疸鉴别
  • 治疗原则
    • 药物治疗
      • 肾上腺皮质激素
        • 能阻止抗原与抗体反应，减少溶血，促进肝细胞葡萄糖醛酸基转移酶对胆红素的结合能力
      • 酶诱导剂
        • 能诱导肝细胞滑面内质网中葡糖醛酸基转移酶的活性，降低血清非结合胆红素
    • 光疗
      • 原理
        • 胆红素能吸收光，在光和氧的作用下，脂溶性胆红素氧化成水溶性产物（光-氧化胆红素，即双吡咯），能随胆汁或尿液排出体外，降低血清非结合胆红素浓度
      • 方法
        • 蓝色荧光灯照射治疗
    • 血液治疗
      • 血液制品与血液制剂输注
        • 输注血浆或（和）白蛋白
          • 白蛋白可与非结合胆红素结合，使游离的非结合胆红素减少，预防胆红素脑病
        • 输注悬浮红细胞
          • Hb<70g/L时，需要输注悬浮红细胞
      • 换血疗法
        • 目的
          • 1.置换出致敏红细胞和抗体，阻止进一步溶血
          • 2.减少非结合胆红素浓度，预防发生胆红素脑病
          • 3.纠正贫血，防止心力衰竭
        • 适应证
          • 产前已确诊为新生儿溶血病，出生时有贫血、水肿、脾大及心力衰竭，脐血Hb<120g/L者
          • 脐血胆红素>59.84~68.4mmol/L（3.5~4mg/dl），或出生后6小时达102.6mmol/L（6mg/dl），12小时达205.2mmol/L（13mg/dl）者
          • 足月儿生后胆红素已达307.8~342mmol/L（18~20mg/dl）、早产儿胆红素达273.6mmol/L（16mg/dl）者
          • Hb<70g/L者
        • 血液制剂选择
          • ABO血型不合溶血病，应选用O型红细胞与AB血浆混合后的血液
          • RhD血型不合溶血病应选用ABO血型同型血（或O型）、RhD抗原阴性全血
          • 最好选择3天内的近期血液制剂
        • 置换血量及速度
          • 常用的置换血量为85ml/kg，约为婴儿全血的2倍
          • 每次抽出和注入的血量为10~20ml，病情重、体重轻者抽注10ml
          • 速度要均匀，约每分钟10ml
          • 换血和光疗可结合进行，以减少换血次数
          • 并发症
            • 感染、血容量改变、电解质紊乱等
  • 预防措施
    • 胎儿期
      • 提前分娩
        • Rh阴性孕妇既往有死胎、流产史，可取母体血液行免疫学检查
        • 妊娠时Rh抗体效价由低升至32或64以上，羊水胆红素值增高，且羊水磷脂酰胆碱/鞘磷脂比值>2（提示肺成熟），考虑提前分娩
      • 血浆置换
        • 对重症Rh血型不合溶血病孕妇，产前监测Rh抗体效价不断增高，给予反复血浆置换治疗，减轻胎儿溶血
      • 宫内输血
        • 胎儿水肿或胎儿Hb<80g/L，而肺尚未成熟者，可行B超监视下脐血管悬浮红细胞输注
      • 药物
        • 妊娠4个月起，ABO血型不合溶血病的孕妇可给予茵陈等中药预防性治疗
        • 预产期前1~2周可口服苯巴比妥以诱导胎儿葡糖醛酸基转移酶产生
      • 终止妊娠
        • 综合性治疗，以减少抗体产生，必要时终止妊娠
    • 出生后
      • RhD阴性母亲分娩出RhD阳性新生儿后72小时内，应肌注IgG抗-RhD血清制剂以避免被致敏，再次妊娠29周时再肌注1次效果更好
      • 流产者，产前出血、羊膜穿刺后或输注RhD抗原阳性血液制剂时，应肌注同样剂量
• 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）
  • 病因分类
    • 自身免疫机制紊乱，产生抗自身红细胞抗体，导致自身红细胞破坏的一组溶血性疾病
  • 发病原因
    • 抗体分类
      • 温抗体型
        • 37°C最活跃，主要为IgG（不完全抗体），少数为IgM
        • 分类
          • 特发性（原因不明）
          • 继发性
            • 血液或淋巴系统肿瘤、结缔组织免疫性疾病、感染性疾病、胃肠系统疾病、良恶性实体肿瘤等
      • 冷抗体型
        • 4°C左右最易与红细胞膜抗原结合，主要为IgM，在低温时能较强凝集红细胞（又称冷凝集素）
        • 偶见IgG，有较强的补体结合能力，可引起阵发性寒冷性血红蛋白尿
        • IgA罕见，体内不引起溶血（缺乏补体结合性）
        • 病因
          • 感染性疾病
          • 淋巴增生性疾病
          • 良恶性实体肿瘤
  • 发病机制
    • AIHA可能机制
      • 温抗体型
        • 不完全抗体（IgG抗体），与红细胞（可累及白细胞和血小板）结合后抗体Fc端构型变化，激活补体C3b/C4b，与肝、脾中巨噬细胞上Fc受体及C3b/C4b受体结合被吞噬破坏，发生血管外溶血
      • 冷抗体型
        • 冷凝激素
          • 绝大多数为IgM，主要为抗-I，在0~5°C的低温条件下直接引起红细胞凝集
          • 在20~25°C时与补体结合最活跃，通过经典途径形成C5~C9膜攻击复合物，破坏红细胞，导致血管内溶血
        • D-L抗体
          • IgG类双相溶血素，常见为抗-P，在<20°C时抗体与红细胞结合，再次复温后通过补体激活途径造成血管内溶血，即D-L抗体介导的溶血表现为暴露于寒冷后发作的原因
  • 临床表现
    • 温抗体型
      • 表现多样化，轻重不一
      • 一般起病缓慢，数月后才出现贫血
      • 起病急，以小儿多见，易伴病毒感染，有寒战、高热、腰背痛、呕吐和腹泻等
      • 严重可伴休克、神经系统症状如头痛、烦躁甚至昏迷
      • 多数患者有皮肤黏膜苍白、黄疸、肝脾与淋巴结肿大，也有26%患者可无肝脾淋巴结肿大
    • 冷抗体型
      • 冷凝集素病：手足发绀、伴肢端麻木及疼痛
      • 阵发性寒冷性血红蛋白尿：中等程度贫血，肝大、脾大，偶见黄疸，寒冷温度急骤下降可诱发溶血加剧，出现急性血管内溶血
  • 实验室检查
    • 一般检查
      • 血常规
        • 贫血程度不一，重者Hb<50g/L，正细胞性贫血，极严重患者体外红细胞有自凝现象
        • 急性溶血阶段WBC增多，PLT多数正常，约10%~20%患者伴血小板减少称为Evans综合征
        • Ret明显增高，可达0.50
      • 骨髓检查
        • 骨髓增生活跃，以幼红细胞增生为主，15%患者幼红细胞呈巨幼样变
      • 溶血相关检查
        • 血清胆红素
          • 血清总胆红素增高，以非结合胆红素增高为主
        • 尿液检查
          • 尿胆原阳性
            • 出现尿游离血红蛋白或尿含铁血黄素阳性
      • 其他
        • 血清华氏反应阳性，免疫球蛋白增高，抗核抗体阳性，循环免疫复合物增多，补体C3下降
    • 特殊检查
      • 直接抗人球蛋白试验（Coombs试验）
        • 阳性是诊断温抗体型AIHA重要指标
        • 分单纯IgG型、单纯C3型和IgG+C3混合型，与疾病轻重有相关性
        • 冷凝激素病与阵发性寒冷性血红蛋白尿直接抗人球蛋白试验也可呈阳性，单纯C3型多见
      • 冷凝激素试验
        • 阳性：提示冷凝集素病
      • 冷溶血试验
        • 阳性：提示阵发性寒冷性血红蛋白尿
  • 诊断与鉴别诊断
    • 诊断
      • 具有贫血、黄疸、肝大、脾大、网织红细胞增高等溶血性贫血的临床及实验室检查特点，排除其他类型溶贫时，应考虑AIHA
      • Coombs试验
        • 阳性：诊断为温抗体型，但阴性不能完全排除
      • 应用肾上腺皮质激素进行诊断性治疗有效可作为诊断依据之一
      • 冷凝激素试验
        • 阳性：冷凝激素病
      • 冷溶血试验
        • 阳性：阵发性寒冷性血红蛋白尿
    • 鉴别诊断
      • AIHA须与阵发性睡眠性血红蛋白尿、遗传性球形红细胞增多症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症等鉴别
  • 治疗原则
    • 温抗体型
      • 常规治疗
        • 病因明确者，积极治疗原发病，应用大剂量糖皮质激素或（和）免疫抑制剂治疗
      • 输血治疗
        • 适应证
          • 温抗体型AIHA患者体内含自身抗体，与自身红细胞或献血员红细胞均能反应使其破坏；保质期较短红细胞制剂中残留的血浆中补体仍具有活性
          • 少用慎用红细胞制剂
            • Hb£40g/L伴严重缺氧症状
            • Hb短时间急剧下降（每天下降>10g/L，连续3天以上）或伴有溶血危象，不输注红细胞制剂危及患者生命时
            • 只为改善缺氧症状，不是一味追求提高血红蛋白值
        • 注意事项
          • 温抗体型红细胞上黏附IgG自身抗体
            • 导致直接抗人球蛋白试验阳性，影响ABO正定型结果
            • 游离自身抗体导致间接抗人球蛋白试验阳性，影响ABO反定型结果
          • 诸多红细胞血型血清学试验能确保ABO正反定型准确性，如自身或随机红细胞放散试验、ABO血型物质测定、ABO血型基因测定
          • ABO血型与Rh血型鉴定结果可靠，可输ABO血型、RhD血型相同，且主侧交叉匹配试验相合的红细胞制剂
          • 若ABO血型鉴定不可靠，可输注O型、RhD血型相同，且主侧交叉匹配试验相合的红细胞制剂
          • 若只含自身抗体，应选多人份与患者ABO和RhD血型相同，且交叉匹配试验凝集强度低于自身对照以及凝集强度相比最弱的献血者红细胞制剂输注
          • 若含自身抗体与意外抗体、且意外抗体特异性确定后，应选多人份与患者ABO与Rh血型相同，不携带意外抗体特异性抗原的献血者红细胞制剂，且交叉匹配试验凝集强度低于自身对照以及凝集强度相比最弱的献血者红细胞制剂输注
          • 若含自身抗体与意外抗体、且意外抗体特异性不确定
            • 平诊时可选择与患者Rh、MNS、Kidd、Duffy、Diego、Kell等血型系统主要抗原一致的献血者红细胞制剂输注
            • 急诊时可选择多个献血者红细胞进行主侧交叉匹配试验，选择凝集强度低于自身对照以及凝集强度相比最弱的献血员红细胞制剂输注
    • 冷抗体型
      • 避免寒冷刺激，注意保暖
      • 对保暖及支持治疗无效患者可应用免疫抑制剂
• 药物诱发的免疫性溶血性贫血
  • 发病机制
    • 根据损伤途径分类
      • 药物性免疫导致抗体介导的溶血反应
      • 药物作用于遗传性酶缺陷红细胞（如G-6-PD缺乏症）导致的溶血反应
      • 药物作用于异常血红蛋白所致的溶血反应
    • 根据药物特性分类
      • 半抗原型
        • 常见青霉素、头孢菌素类和四环素等
        • 药物半抗原与红细胞及血清蛋白结合成完全抗原，产生抗体与吸附在红细胞上药物发生反应，损伤红细胞发生溶血（正常红细胞无作用）
      • 免疫复合物型
        • 常见异烟肼、利福平、奎宁、奎尼丁、非那西丁、对氨基水杨酸、胰岛素、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、苯妥英钠、氯丙嗪、磺胺类药物等
        • 药物首次与血清蛋白结合成完全抗原，刺激机体产生抗体
        • 重复使用此类药物，其免疫复合物吸附到红细胞膜上，激活补体产生溶血
      • 自身抗体型
        • 常见a-甲基多巴、左旋多巴等
        • 抗体产生与药物有关，但所产生抗体与药物无特异性，抗体与自身红细胞相互作用，改变红细胞膜Rh血型抗原蛋白、形成能与Rh血型抗原蛋白起交叉反应的抗体，引发溶血反应
      • 非免疫性蛋白吸附型
        • 常见头孢菌素类药物
        • 约1%~5%患者使用头孢菌素后1~2天可呈现直接抗人球蛋白试验阳性
        • 免疫球蛋白、补体、白蛋白、纤维蛋白原等非特异性吸附红细胞膜上，导致直接抗人球蛋白试验阳性，无溶血现象
  • 诊断与鉴别诊断
    • 临床表现
      • 近期有明确服药史
      • 轻者头晕、乏力与面色苍白；重者出现寒战、发热、腰背痛、酱油样尿、贫血貌、黄疸、肝大、脾大等
    • 实验室检查
      • Hb下降、网织红细胞增高
      • 总胆红素增高，以非结合胆红素增高为主，LDH增高，发生血管内溶血可见血红蛋白尿
      • 骨髓增生明显活跃，以幼红细胞增生为主
      • 直接抗人球蛋白试验阳性
    • 鉴别诊断
      • 需与ABO血型不合输注后导致急性溶血、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、遗传性球形红细胞增多症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（G-6-PD缺乏症）鉴别
  • 治疗与预防原则
    • 停止使用有关药物
    • 适时应用肾上腺皮质激素等控制溶血，无效者可选择血浆置换术
    • 贫血严重者适时输注红细胞制剂
    • 并发症与合并症对症治疗