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毒理学2外源化学物在体内的生物转运与生物转化
此脑图介绍了外源化学物在体内的生物转运、生物转化，毒理动力学等，希望可以对大家有帮助！
编辑于2024-02-17 15:35:31- 预防医学
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毒理学2外源化学物在体内的生物转运与生物转化
回顾
毒作用
时空上的变化
吸收(Absorption)
分布(Distribution)
排泄(Excretion)
性状上的变化
代谢(Metabolism)
ADME研究的意义
阐明毒作用机制，预测毒性及处置
阐明联合毒作用机制，ADME中交互作用
通过改变ADME过程，预防和治疗中毒
化学毒物对机体毒性作用的决定因素
化学毒物的固有毒性和接触量
化学毒物或其活性代谢物在靶器官内的浓度或持续时间（与ADME过程有关）
一、外源化学物在体内的生物转运（吸收、分布、排泄过程）
生物膜
细胞膜与细胞器膜的总称
膜的脂质成分
镶嵌在脂质中的蛋白成分
生物膜的多孔性(4nm-70nm)
组成
生物转运
影响转运的主要因素
外源化学物本身结构、分子量大小、脂-水分配系数大小、带电性
内源性物质的相似性
种属、部位
脂-水分配系数（lipid-water partition coefficient）
是当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。实际工作中，常以正辛醇、氯仿或己烷来代表脂相。
被动转运（高→低）
简单扩散
化学物由生物膜高浓度一侧向低浓度一侧扩散，两侧浓度达到动态平衡，扩散终止。
对象
脂溶性的非极性小分子（CO2和O2）
简单扩散发生的条件
膜两侧存在浓度梯度
外源化学物有脂溶性
化学物呈非解离状态
影响简单扩散的因素
浓度梯度差
化学物脂溶性
脂水分配系数=脂相/水相中溶解度
电离或离解状态、体液的pH
膜两侧蛋白质浓度及与蛋白质亲合力
简单扩散的特点
顺浓度梯度，不消耗能量
与生物膜不发生化学反应
是一个简单的物理学过程
毒理学意义
大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运
膜孔滤过
依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用，水溶性外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程。
小的极性不带电分子
影响因素
化学物分子量的大小
4nm孔道：>200 的分子不通过
70nm孔道：>60000（6万）分子不通过
毒理学意义
水及水溶性物质，通过滤过完成生物转运过程
特殊转运
外源化学物先同体内某些物质（载体）呈物理性结合后，再通过生物膜的过程。
易化扩散（高→低）（促进扩散）
概念：载体蛋白帮助下，水溶性小分子物质顺浓度梯度的扩散
对象：水溶性的小分子如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等
特点：顺浓度梯度移动, 饱和现象, 结构特异性, 竞争性抑制
特点
物质不溶于脂质，需要载体
高浓度→低浓度移动，不消耗能量
利用载体，生物膜具有一定主动性或选择性，但又不能逆浓度梯度，又属于扩散性质，也称促进扩散
主动转运（低→高）
化学物质伴随能量消耗，从细胞膜的低浓度侧向高浓度侧扩散过程。
特点
可以转运各类物质，需有载体参加
外源化学物可逆浓度梯度转运
消耗能量，代谢抑制剂可阻止转运过程
载体对转运的外源化学物有特异选择性
转运量有一定极限，载体可达饱和状态
两种外源化学物间可出现竞争性抑制
目前已鉴定的主动转运系统有8种
转运体及其家族
多种药物抗性蛋白
多种抗药性蛋白
有机阴离子转运多肽
有机阴离子转运体
有机阳离子转运体
核苷酸转运体
二价金属离子转运体
肽转运体
膜动转运
胞吞作用
胞饮和吞噬：液体或固体外源化学物被伸出的生物膜包围，后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运目的，前者称为胞饮，后者称吞噬，总称为胞吞作用。
胞吐作用
颗粒物由细胞内运出细胞的过程
二、生物转化（化学毒物的代谢变化过程）
一、吸收
定义
指外源化学物从接触部位（如胃肠道、呼吸道或皮肤）经生物膜进入（转运至）血循环的过程
肝脏的首过作用
指经胃肠道吸收的外源化学物首先进入肝脏、并可在肝脏中进行代谢转化作用。
首过效应（first-pass effect）
在胃肠道粘膜、肝和肺存在首过效应。首过效应可减少经体循环到达靶器官组织的外源化学物数量，或可能减轻毒性效应。
芳香硝基化合物还原成芳香胺（致癌、致甲状腺肿）
吸收主要途径
1．经胃肠道吸收（食品添加剂等）
胃肠道是外源化学物的主要吸收途径
外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，主要在小肠
吸收方式：主要是通过简单扩散，可通过滤过、胞饮或吞噬和主动转运系统
影响胃肠道吸收因素
化学物分子结构及理化性质
胃肠道的酸碱度
胃肠道的蠕动情况
胃肠道中的某些物质及菌丛
弱有机酸、弱有机碱、分子量较小的水溶性外源化学物主要在消化道的胃（简单扩散)、小肠(简单扩散)、全消化道(滤过)被吸收。
有机酸在胃内主要呈非解离状态，脂溶性大，在胃和十二指肠内吸收。
有机碱在胃内呈解离状态难，主要在小肠吸收
分子量较小的水溶性外源化学物可经膜孔滤过
某些化学物通过相同特殊转运系统吸收
氟尿嘧啶通过嘧啶转运系统吸收
铊、钴和锰通过铁转运系统吸收
铅通过钙转运体吸收
2．呼吸道吸收（气态毒物、工业毒物）
肺泡生理结构和特点
不经肝脏，直接进入体循环
主要通过简单扩散
气体、蒸气与气溶胶经肺吸收的影响因素不同
1气态毒物经肺吸收的影响因素
气态毒物的浓度(毒物空气中分压）
气态毒物在血液中的溶解度
肺泡的通气量和血流量
肺泡通气量与血流量的比值(通气/血流比值)
血-气分配系数（blood-gas partition coefficient）
当外源化学物在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比
气态化学物经呼吸道吸收速率主要取决于血/气分配系数
血气分配系数低的气态化学物主要取决于经肺血流量，达血-气相平衡约为8-21min。
血气分配系数高的气态化学物主要取决于呼吸频率和深度，达血-气相平衡至少为1h。
（可以将肺泡中的气体当成货物，血液气体当成货运车辆的车厢）
2气溶胶毒物经肺吸收的影响因素
气溶胶中颗粒的大小
≥5mm，沉积在鼻咽部
2-5mm，沉积在气管支气管
1mm及以内，可达肺泡
气溶胶中化学物水溶性
溶解度大上呼吸道吸收
溶解度低易到达肺泡被吸收
3．经皮肤吸收（化妆品等）
1经皮吸收第一阶段 穿透阶段：外源化学物扩散透过皮肤表皮（即，角质层）
极性物质通过含水的角质层蛋白细丝的外表面扩散
非极性分子溶解于蛋白细丝间脂质基质并扩散
2经皮吸收第二阶段 吸收阶段：由角质层进入乳头层和真皮，吸收入血
毒物扩散通过表皮较深层(颗粒层、棘层和生发层)及真皮，后经真皮内静脉和毛细淋巴管进入体循环
扩散的速度取决于血流、细胞间液体运动，以及与真皮成分的相互作用。
吸收方式：简单扩散
限速屏障：表皮的角质层
经皮吸收影响因素
脂水分配系数
分子量
表皮损伤
皮肤潮湿
溶剂（DMSO）
不同物种动物皮肤通透性不同
经皮附属物吸收和穿透角质层都有高度物种依赖性
皮肤血流量和有助吸收的皮肤生物转化有物种差异
人体不同部位皮肤对毒物通透性不同
阴囊>腹部>额部>手掌>足底
4. 其他途径吸收
静脉注射
直接进入血液，分布全身
腹腔注射
血供丰富和相对表面积大，吸收迅速
皮下或肌肉注射
吸收较慢，可直接进入体循环
二、分布（distribution）
指外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随血液或淋巴液流动分散到全身各组织细胞的过程。特点属不均匀分布。
分布特点
血流量和亲和力是影响分布的关键因素
初始阶段主要取决于灌注速率
随时间延长，出现再分布
不易通过胞膜，分布受限，仅存血液中
迅速通过胞膜而分布在全身
蛋白结合、主动转运或高脂溶性而蓄积
影响分布的主要因素
器官或组织血流量和对外源化学物的亲和力
化学物与血浆蛋白结合
化学物与其他组织成分结合
化学物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积
体内各种屏障的影响
三、贮存
蓄积部位即贮存库（storagedepot）
1肝和肾作为贮存库
肝和肾具有与许多外源化学物结合的能力。组织细胞含有一些特殊的结合蛋白。
配体蛋白(ligandin)
金属硫蛋白(metallothionein)
2脂肪组织作为贮存库
脂溶性有机物易分布和蓄积在体脂内
脂肪中贮存可降低在靶器官中的浓度
化学物对肥胖者的毒性要比消瘦者低
迅速动用脂肪，血浓度突增引起中毒
3骨骼组织作为贮存库
骨骼组织中某些成分与某些化学物有特殊亲和力，浓度很高
沉积和贮存在骨中的化学物是否有损害作用，取决于其性质
库中毒物与血浆中游离型保持动态平衡
有蓄积的化学物有很长的生物半减期
血浆蛋白质作为贮存库的毒理学意义？
血浆蛋白均有结合功能，但结合量不同
有竞争性，结合力强者取代已被结合者
结合型分子大，延缓消除和延长毒作用
降低游离型浓度，增加从胃肠向血扩散
结合是可逆的，与游离型形成动态平衡
特殊的屏障
屏障是阻止或减少化学物进入某种组织器官的一种生理保护机制
主要有血-脑脊液屏障和胎盘屏障
血-脑脊液屏障(blood-brain barrier)
由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑膜组成的一种特殊的功能结构。不是完全屏障，仅表现为较身体其他多数部位的通透性小。
血脑屏障结构特点
① 毛细血管内皮细胞相互联结比较紧密
② 脑组织毛细血管内皮细胞无胞饮作用
③ 内皮细胞的小洞和裂隙少
④ 基底膜外星形胶质细胞多且连接紧密
⑤ 星形胶质细胞产生粘多糖类物质，分泌到其与内皮细胞间，增加粘合性。
毒物不易进入CNS的原因
CNS血管内皮细胞结合紧密，胞间无孔隙
内皮细胞有多药耐受蛋白，转运物质回血
CNS毛细血管被星状胶质细胞(细胞)包围
CNS组织间液蛋白浓度较其他部位低
血脑屏障重要性？
保障血液和脑组织之间正常代谢物质的交换
阻止非需要物质的进入
维持脑的正常功能
血脑屏障结构
胎盘屏障(placental barrier)
位于母体血循环和胚胎间的几层细胞结构
未肯定胎盘防止毒物从母体进入胚胎作用
大部分化学物透过胎盘的机理是简单扩散
胚胎发育所需营养物，通过主动转运进入
胎盘层数是决定物质分布到胎体的因素
其他屏障：血-眼屏障、血-睾丸屏障
屏障不能有效阻止亲脂性物质转运
四、排泄（excretion）（化学毒物的代谢、排泄）
指化学物及代谢产物向机体外转运的过程
途径
1、肾脏（尿）排泄
肾小球滤过
膜孔40-80Å，MW<69000
肾小管主动分泌
有机阴、阳离子蛋白结合性毒物
肾小管重吸收
极性物随尿排出；脂溶性物重吸收
肾近曲小管重吸收毒理学意义？
经肾小球滤过的小分子量的血浆蛋白和毒物结合，可被带回到近曲小管细胞，引起毒性。
与金属硫蛋白结合的镉容易被肾脏吸收而导致肾损伤。
经肾清除的物种差异原因
物种间尿液pH值差异，导致弱有机酸、碱肾脏排泄的差异
血浆蛋白结合差异，经肾小球滤过的化学物有肾清除差异
由肾主动分泌的差异引起
2、粪便排泄
未吸收部分与未吸收的食物混合排泄
1胆汁排泄：血中进入胃肠道主要机制
经肝脏随同胆汁排泄
化学物由肝实质细胞进入胆汁排泄
化学物从胆汁进入小肠后去路
直接排出体外
肠肝循环(enterohepatic circulation)
定义
部分外源化学物在生物转化过程中形成结合物，排入胆汁；肠内存在的肠菌群及葡萄糖苷酸酶，将部分结合物水解，被肠道重吸收，重新返回肝脏，形成肠肝循环。
意义
减慢排泄速度，延长t1/2和毒作用持续时间
2肠内排泄：生物转化速度低和肾清除少
3肠壁和菌群：未吸收及胆汁或肠壁中的部分通过膜渗透性被肠道微生物摄取并代谢
3、经肺（呼气）排泄
在常温下主要以气相存在的物质主要通过肺排出。挥发性液体与其气相在肺泡处于动态平衡，也可通过肺排泄。
肺排泄是通过单纯扩散进行的
排泄速度与血/气分配系数成反比，血气分配系数越大，排泄越慢
通过肺排泄量与其气体分压成正比
排出速度大致与其吸收速度成反比
4、经其他途径排泄（分泌物：汗、唾液、泪水和乳汁）
乳汁排出
脂/水分配系数大的如有机氯农药
汗腺和唾液腺排出：I、Br、F和Hg等
头发和指甲排出：头发—Hg，As—指甲
生物半减期？
外源化学物减少一半的时间（简写t1/2）
三、毒物动力学
是从速率论的观点出发，用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程及其动力学的规律。
毒物动力学研究的目的
有助于毒理学研究的设计
通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研究，解释毒作用机制
确定有关剂量、分布、代谢和消除的参数，用以进行对人的危险性评价
（一）经典毒物动力学
基本理论是速率论和房室模型
房室模型（compartment model）
描述毒物在体内的分布情况
类型：一级、零级和非线性3种
房室划分取决于毒物在体内的转运速率
基本概念
室(compartment)
假设机体是由一个或多个室（有界的空间）组成，化学物随时间变化在其中移动
单室模型
把机体视为由一个单元组成，即毒物进入体循环后迅速地分布于组织、器官和体液中，达到分布上的动态平衡，成为动力学的均一状态
二室模型
把机体看成毒物分布速度不同的两个单元组成的体系称为双室模型，一个称为中央室，一室为周边室
速率过程
化学物在机体内随时间进程而发生的浓度的变化，必然有其速率过程
消除半减期
体内血毒物浓度下降一半所需的时间，(t1/2)，表示毒物消除速度的参数，t1/2=0.693/k。t1/2短，说明毒物消除迅速，不易蓄积中毒
脂溶性的比水溶性的维生素半减期长
曲线下面积(area under curve，AUC)
指时量曲线下覆盖的总面积，单位为mg·h·L-1。AUC表示经某一途径给以毒物后一定时间内吸收入血的毒物相对量。在静脉染毒时，AUC=X0/(Vd·Ke)=C0/Ke
表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd)
动态平衡时，体内毒物量(D)与血毒物浓度(C)的比值，表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积，单位用L或L/kg表示。由于它并不代表真正的容积，推测毒物体内分布范围广窄
Vd=D(体内毒物量)/C(血毒物浓度)或 Vd=D0(静注毒物量)/C0(零时血毒物浓度)
Vd=血浆容量，说明毒物只分布在血液中
Vd=体液总量，说明毒物在体液中分布均匀
Vd>体液容量，说明组织摄取量大、毒物与组织蛋白结合或对毒物有特殊亲和力，药物贮存于某特定组织中
消除速率常数(elimination constant，Ke)
表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被消除的百分率表示，其单位为h^-1。Ke值大，说明消除速率快。如Ke为0.5 h^-1，表示每小时可消除50%
清除率(clearance，CL)
在单位时间内机体所有途径能够消除的化学物占有的血浆容积（表观分布容积的部分），即每单位时间多少升血中毒物量被清除，其单位为L/h或U(h·kg)
生物利用度(bioavailability，F)
指毒物被机体吸收利用的程度。经口生物利用度指经口染毒的AUC与该毒物静注后的AUC的比值，以百分率表示。
F=(AUC po/AUC iv) ×100%
时量曲线(concentration-time curve)
可定量地分析毒物在体内动态变化
体内的吸收、分布、代谢及排泄过程是同时进行的
实际上是吸收、分布速率和消除速率的代数值
影响时量曲线的主要因素
毒物的生物利用度
血浆半减期
每次剂量
染毒间隔时间
毒物的表观分布容积
每日染毒总量
非静注染毒的时量曲线
潜伏期(latentperiod)
吸收和分布
持续期（persistentperiod）
吸收与消除速率
残留期（residualperiod）
低于有害浓度，但未完全消除
潜伏期
染毒到开始出现毒作用的时间，反映毒物吸收和分布过程
峰时间(peaktime,Tm)
染毒后达到最高浓度的时间
峰浓度(peakconcentration，Cm)
与剂量成正比，峰浓度超过最低有害浓度时，出现毒作用
持续期
维持有害浓度时间，与吸收及消除速率有关
残留期
体内毒物已降到有害浓度以下，但尚未从体内完全消除。长短与消除速率有关。
部分毒物动力学参数意义
Ka，Tm，Cm，AUC和F表示毒物吸收程度和速度
Vd代表化学毒物分布情况
Ke、CL和t1/2反映毒物消除的特点
（二）毒物消除动力学
吸收、消除或生物转化速率可以用一级动力学(first-order kinetics)来描述。一级动力学过程的速率与毒物的浓度成比例。一级动力学服从以下式：
dc/dt=kc
c：在时间t毒物的浓度，k：速率常数
一级动力学所给剂量与毒物动力学参数之间遵循
剂量改变时，相应时间点上的Ct与给药剂量成正比
t1/2与给药剂量D之间无关
AUC与给药剂量D之间成正比
一级消除动力学的特征
① 消除速率与该时间体内量成正比
② 血浆浓度对数值对时间作图得一直线
③ 半减期(t1/2)恒定，不受剂量变化影响
④ 血浆和其它组织的毒物浓度以单位时间某恒定分值（消除速率常数，Ke）减少，即恒比衰减。
零级消除动力学的特征
① 血浆浓度对时间作图为一直线
② 消除速率是一常数，为恒量衰减，半减期与体内毒物量无关
③ 毒物的半减期（t1/2）随初始的浓度或剂量增加而增加。
（三）非线性动力学
指外源化学物剂量较大，化学物在体内的某些过程不符合线性速度过程的要求，存在明显的非线性特征。
出现非线性毒物动力学的主要原因
① 外源化学物剂量较大
② 在吸收、分布、代谢和排泄过程中，有酶、载体、转运系统参与
提示存在非线性毒物动力学情况
① 消除动力学不呈一级动力学特征
② 毒物的半减期随剂量增加而增加
③ 血浆浓度AUC与剂量不成正比关系
④ 排泄物在性质和数量上随剂量改变
⑤ 相同酶进行生物转化显示对排泄的竞争性抑制
⑥ 剂量饱和后，剂量-反应曲线显示不成比例改变
非线性动力学过程在毒理学中意义
具有非线性动力学特征毒物，重复染毒时血浓度增加与剂量增加不成正比
剂量增加，会使稳态血毒物浓度增加，超过按比例的增加量，毒性效应增强
（四）生理毒物动力学模型（physiologicaltoxicokinetics）
一种比较符合毒物在体内动态变化的具体状况的模型
以“生理学室”代替经典模型中的隔室
“生理学室”分别代表与毒物体内分布有关的单个或群体脏器、组织或体液
生理毒物动力学模型用途
预测在靶组织中毒物或其代谢物的剂量
利用靶剂量为危险性评定提供可靠基础
预测不同暴露途径、剂量和靶剂量
有助降低传统外推方法的不确定性
四、生物转化(biotransformation)化学毒物的代谢变化过程
外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化（主要在肝脏进行），形成其衍生物和分解产物的过程。是机体维持稳态的主要机制
生物转化反应类型
第一阶段：I相反应(氧化、还原和水解) (phaseⅠ metablism)
指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于Ⅱ相反应的底物。
（一）氧化作用
微粒体混合功能氧化酶(microsomal mixed function oxidase,MFO)
又称细胞色素P-450酶系(cytochromep450 enzyme system )或单加氧酶(monooxygenase)
存在细胞的内质网中，滑面内质网中活力更强
种类
血红素蛋白类(细胞色素P-450和细胞色素b5)
前者是催化反应活性中心
黄素蛋白类(NADPH-细胞色素P-450还原酶和NADH-细胞色素b5还原酶)
负责从NADPH或NADH向P-450传递电子
磷脂类
固定蛋白成分、促进还原酶与细胞色素偶联增强底物与细胞色素P-450结合
细胞色素P-450酶系催化氧化反应特点
细胞色素P-450催化的氧化反应类型
脂肪族或芳香族碳的羟基化
C=C双键的环氧化作用
杂原子(S、N、I)的氧化和N-羟基化
杂原子(O、S、N和Si)脱烷基作用
氧化基团的转运
是经细胞色素P-450催化的氧化脱氨、氧化脱硫、氧化脱卤素作用。
酯的裂解
细胞色素P-450催化磷酸酯裂解，如对硫磷氧化生成中间产物，此中间产物可裂解生成对硝基酚和二乙基硫代磷酸。催化羧酸酯裂解可生成羧酸和醛。
脱氢作用
微粒体含黄素单加氧酶(microsomal flavin-containingmonooxygenase，FMO)
一种或几种含FMO可氧化毒物的亲核性氮、硫和磷杂原子，N-氧化最典型。
以黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)为辅酶，需要 NADPH和O2。
FMO的功能
催化亲电子的胺氧化生成N-氧化物
催化伯胺氧化生成羟胺和肟
氧化含硫的化学物和磷化氢分别生成S-和P-氧化物
催化肼类化合物、碘化物、硒化物和含硼化合物
醇、醛、酮氧化-还原系统和胺氧化
醇脱氢酶(ADH)：含锌酶，位于胞浆，分布肝、肾、肺
乙醛脱氢酶(ALDH)：以NAD+为辅因子将乙醛氧化成乙酸
二氢二醇脱氢酶
钼水解酶(molybdozymes)
单胺氧化酶、二胺氧化酶
过氧化物酶依赖性的共氧化反应
过氧化物酶催化的外源化学物生物转化，包括氢过氧化物的还原和其他底物氧化生成脂质氢过氧化物，这一过程称为共氧化。见于各种组织和细胞内。
（二）还原作用
硝基和偶氮还原
羰基还原
醌还原
二硫化、硫氧化和N-氧化物还原
脱卤反应
(三)水解作用(hydrolysis)
酯酶和酰胺酶
酯类毒物被酯酶催化水解生成醇和酸
酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺
硫酯被分解为羧酸和硫醇
肽酶
血液和组织中丰富。
环氧水化酶
催化由环氧化物与水的反式加成物，其水合产物是具有反式构型的邻位二醇。
第二阶段：II相反应(结合反应) （phaseⅡ metablism）
定义
即结合作用(conjugation)，毒物原有的或由I相反应引入的功能基团与内源性辅因子的反应
意义
除了甲基化和乙酸化结合反应外，其他Ⅱ相反应显著增加毒物的水溶性，促进其排泄
Ⅱ相反应的类型
葡糖醛酸结合(glucuronidation)
是Ⅱ相反应中最普遍进行的一种，由UDP-葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyltransferase，UDPGT)催化，对毒物的代谢(解毒和活化)具有重要的作用。
硫酸结合(sulfateconjugation)
供体是3′-磷酸腺苷-5′-磷酰硫酸(PAPS)，在磺基转移酶(sulfo-transferase)作用下，生成硫酸酯，与致癌有关。
ROH+PAPS → ROSO3H+PAP
乙酰化作用(acetylation)
涉及酶或非酶催化的从乙酰辅酶A将乙酰基转移到含伯胺、羟基或巯基的毒物
肝是N-乙酰化作用的主要器官
芳香和肼的伯胺基乙酰化是毒物主要生物转化途径
甲基化作用(methylation)
内源性底物甲基化对细胞正常调节有重要意义
甲基化反应不是毒物结合的主要方式
由S-腺嘌呤蛋氨酸(SAM)供给甲基
分为N-，O-，S-甲基化
结合形成产物水溶性降低，一般能解毒
谷胱甘肽(GSH)结合
定义
谷胱甘肽S-转移酶(glutathioneS-transferase，GST)催化还原性GSH(亲核剂)与含有亲电子C、N、S、O的毒物反应，生成结合物。
意义
是解毒的主要方式。
GST底物的共同点
有一定疏水性，含有亲电子原子
可与GSH发生非酶反应
GSH结合物具有极性和水溶性
经胆汁排泄，可经体循环转运至肾
肾内GSH结合物经催化变为硫醚氨酸衍生物，由尿排泄
氨基酸结合(aminoacid conjugation）
与AA结合有羧酸和芳香羟胺两类毒物
需要ATP、乙酸辅酶A及氨基酸如甘AA、谷AA、牛磺酸的参与
氰化物解毒机制：I II 相都有
生物转化的结果
代谢解毒
外源化学物经生物学化使其毒性降低，易于排出体外的过程生物转化的结果
代谢活化
外源化学物经生物转化使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程
生物转化的意义
I 相反应导致水溶性少量增加
Ⅱ相反应导致水溶性显著增加
改变外源化学物的毒效应
毒物代谢酶的基本特征
广泛的底物特异性
体内持续地少量表达(结构酶)
诱导某些生物转化酶类合成（诱导酶）
某些酶具有多态性，其结构和活性不同
有立体选择性，二种异构体转化速率不同
毒物代谢酶的分布
不同组织对外源化学物生物转化能力的显著差别，对于解释化学物损伤的组织特异性有重要的毒理学意义
酶主要位于内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）
五、外源化学物代谢的毒理学意义
一、代谢灭活与代谢活化
生物转化反应结局有代谢灭活和活化两面性
经生物转化其毒性被增强的现象称代谢活化
代谢解毒: 化学物(毒性)→中间产物(低或无毒性)→产物(无毒性)
代谢活化: 化学物(无毒性)→活性中间产物(毒性)→产物(无毒性)
代谢活化(metabolicactivation)
化学物本身无毒或毒性较低，在体内经过生物转化后，形成的代谢产物毒性比母体物质增大，甚至产生致癌、致突变、致畸作用，这一过程。即经生物转化其毒性被增强的现象
终毒物(ultimatetoxicant)
外源化学物直接与内源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态
外源化学物本身
代谢活化后毒性增强产物
代谢过程激发内源性毒物产生如氧自由基
二、影响外源化学物代谢的因素
毒物代谢酶的诱导和激活、抑制（p37）
毒物在体内的生物转化过程，受很多因素的影响，如物种、性别、遗传、年龄、营养、疾病等
毒物代谢酶的诱导
酶的诱导(induction)
毒物使某些毒物代谢酶系合成增加并伴活力增强
诱导剂(inducer)：具有诱导效应毒物
单功能诱导剂
双功能诱导剂：TCDD诱导I相酶和Ⅱ相酶
化学物代谢酶的诱导类型
毒物仅经一个途径代谢，诱导其代谢速率，若是代谢解毒，诱导降低毒性。
经几个途径代谢，而仅有一个途径被诱导，诱导可增强或降低毒性。
被诱导的同工酶不涉及某化学物代谢，则诱导不影响该化学物的代谢。
诱导可改变酶促反应立体化学特异性。
毒物代谢酶的激活和抑制
毒物代谢酶激活(activation)：外源化学物直接作用于酶蛋白，使其活性增加。
抑制作用（inhibition）类型
抑制物与酶活性中心结合
不同毒物竞争抑制同一个酶活性中心
破坏酶
减少酶的合成
变构作用
缺乏辅因子
外源化学物代谢的影响因素
物种差异和个体差异
年龄与性别和营养状况
毒物代谢酶的多态性
代谢酶的抑制和诱导
代谢饱和状态
溴化苯→溴化苯环氧化物(具有肝脏毒作用)
小剂量
约75%溴化苯环氧化物与GSH结合，以溴苯基硫醚氨酸形式排出；
大剂量
仅45%按上述形式排泄。可因GSH耗竭，未经结合的溴苯环氧化物与大分子反应增强，呈现毒性作用。