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毒理学3外源性化学物毒作用影响因素及机制
本脑图介绍了影响外源性化学物毒作用的因素及其毒作用机制，希望对大家有帮助，有需要的朋友赶紧收藏吧！
编辑于2024-02-17 22:00:45- 毒理学
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毒理学3外源性化学物毒作用影响因素及机制
思考题
1.简述外源化学物毒作用影响因素有哪些？
2.外源化学物产生毒作用的可能途径有哪些？
3.外源化学物联合作用类型及含义？
复习
毒性？
外源化学物造成机体损害的能力
毒作用？
机体接触化学物后所致的损害效应
毒作用如何产生？
具有生物学活性
到达靶部位
达到量、持续时间足够
与靶分子相互作用
改变其微环境
各种化学物对一种实验动物产生的毒效应有很大差异，一种化学物对不同的实验动物的毒作用也不同，为什么？
毒作用影响因素有哪些？
化学物因素
机体因素
环境条件
化学物联合作用
一、外源性化学物毒作用影响因素
化学物毒作用影响因素
一、化学物因素
（一）化学结构
为什么要研究化学结构与其毒作用关系？
开发高效低毒的新化学物
推测新化学物的毒作用机制
预测新化学物的毒效应
预测新化学物的安全接触限量
1取代基不同毒性不同
苯
苯：麻醉、抑制造血
甲苯、二甲苯：抑制造血作用不明显
苯的氨基硝基化合物：形成高铁血红蛋白
硝基苯或卤代苯：具有肝毒性
苯取代基不同毒性不同
甲基
抑制造血不明显，麻醉作用增强
氨基
麻醉作用，抑制造血机能（具有形成高铁血红蛋白作用）
硝基
麻醉作用，抑制造血机能（硝基苯或卤代苯，具有肝毒性）
烷烃类
取代基愈多，毒性愈大
毒性：CH4<CH3Cl<CH2Cl2<CHCl3<CCl4
原因
卤素取代后分子极性增加，易与酶系统结合增加毒性
2异构体和立体构型的影响
异构体生物活性有差异
γ、δ - 六六六急性毒性强
β -六六六慢性毒性大
α、γ -六六六兴奋CNS
β、δ -六六六抑制CNS
带两个基团的苯环化合物毒性：对位＞邻位＞间位
某些酶和受体有立体构型的特异性，生物转化各个阶段都可能受到影响。
酶常以高度立体和对映体选择性方式与其底物交互作用，不同的同分异构物代谢的比率可能不同
3同系物的碳原子数和结构的影响
甲烷和乙烷：惰性气体
丙烷起：麻醉作用、脂溶性
CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
烷、醇、酮等碳氢化合物
碳原子越多，毒性越大
碳原子数超过一定限度时（7-9个碳原子），毒性反而下降
原因
随碳原子数增多，脂溶性增加，水溶性下降
不利于经水相转运，滞留于最先的脂肪组织
不易到达靶组织，麻醉作用危险逐步减少
分子饱和度
碳原子数相同，不饱和键增加，毒性增加
乙烷<乙烯<乙炔
（二）理化性质
1溶解度
固态化学物 (同系物中水溶性越大毒性越大)
砒霜（As2O3）和雄黄（As2S3）
气态化学物（水溶性影响其作用部位）
氟化氢(HF)、氨
二氧化氮(NO2)
2脂/水分配系数
脂/水分配系数大
简单扩散，易过膜，蓄积脂肪，侵犯神经
脂/水分配系数小
离子化基团，不易过膜，易随尿排出
3大小
亲水性小分子(<200)
能经膜孔以滤过方式越过膜
离子化合物（小离子）
钠离子为水合物，不能通过膜孔
4分散度
1影响化学物活性
颗粒越小，比表面积越大，生物活性越强，如一些金属烟
2影响进入呼吸道的深度
＞10μm颗粒在上呼吸道被阻
＜5μm达呼吸道深部
＜0.5μm颗粒易经呼吸道再排出
＜0.1μm颗粒因弥散作用沉积于肺泡壁
3影响进入呼吸道的溶解度
一般颗粒越大，越难溶解
5挥发性
挥发性大的液态化学物易形成蒸气，易于经呼吸道吸入
挥发性物加入饲料后减少接触剂量
经皮吸收液态物，挥发性大，危害小
苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，即其绝对毒性相同，苯容易挥发，苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比苯的危害性低得多。
6血/气分配系数
血/气分配系数越大,气态物质越易经简单扩散而跨呼吸膜吸收入血。
已知乙醇、乙醚、二硫化碳、乙烯的血/气分配系数分别为1300、15、5、0.4，故（乙醇）最易被吸收？
7比重
在密闭的、长期空气不流通的空间，有毒气体可能因比重不同而分层。
火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐逃生。
8电离度与荷电性
电离度：指化学物呈现1/2为电离型、1/2为非电离型时的pH值，即该化学物的pKa值
荷电性：影响空气化学物沉降和呼吸道阻留
（三）不纯物和化学物的稳定性
不纯物包括原料、杂质、稳定剂等
不纯物影响受检化学物毒性和评价
毒物的不稳定可能影响毒性,如有机磷酸酯类杀虫剂库马福司在储存中的分解物对牛的毒性增强
商品中往往含有赋形剂或添加剂。杂质有可能影响、加强、甚至改变原化学物的毒性或毒性效应。如除草剂2,4,5-T中所含的二噁英（TCDD)，后者毒性远大于前者。
二、机体因素
个体差异的表现
动物的不同物种、品系、个体，对同一化学物毒效应有差异
个体之间的反应可存在较大差异
毒物造成一或几个组织器官损害
引起个体差异的机体因素
1物种间遗传学的差异
（一）解剖、生理的差异
不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。
肝脏分叶（犬7兔5 R6 M4）R：大鼠，M：小鼠
发情期（R M 全年，犬春秋）
体细胞染色体的数目（M40 R42 兔44 人46）
脉率（次/分钟）（M600 R352 兔251 马38）
（二）代谢的差异
量的差异（意味着占优势的代谢途径不同，导致毒性反应的不同）
如小鼠每g肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为84，兔为22。乙二醇氧化代谢生成草酸和CO2的代谢速率在不同的动物中不同，猫>大鼠>兔，其毒性反应依此递减。
质的差异
如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同工酶。因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡糖醛酸结合解毒的动物敏感。
（三）物种间遗传学的差异
不同物种（species)、品系(strain)的动物由于其遗传因素决定了对外源化学物代谢转化方式和转化速率存在差异。
1动物种属
人对毒物的作用一般比动物敏感，大多数毒物对动物的致死量要比人高1-10倍；少数情况动物敏感性比人高。
为外推毒理学资料，首先应考虑所选的动物物种对待测化学物的毒性反应及其在机体内的代谢与人类是一致的。
2动物品系
1、复杂的环境影响与适应导致遗传变异，出现不同品系。
2、不同品系动物都存在着各异的遗传特征，在免疫应答、生化酶系等都有着一定的差别。
3、人类不同种族、不同民族、甚至不同家族其遗传特征都存在差别，所以形成高危人群。
2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N－羟化，与硫酸结合形成硫酸酯呈现强致癌作用，在豚鼠体内不发生N－羟化，故不致癌。
stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为15mg/kg，NR小鼠为40mg/kg。
2个体遗传学的差异
基因多态性
代谢酶的多态性
修复功能的个体差异
受体与毒作用特异性与敏感性
3机体的其他因素（对毒作用易感性的影响）
健康状况
性别
1．一般雄性代谢化学物比雌性更快速
环己烯巴比妥的生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠中长得多，诱导的睡眠时间也比雄大鼠长
2．排泄的性别差异
2, 4-二硝基甲苯对雄性大鼠的致肝癌性更强，是由于在雄性中其葡萄糖醛酸结合物更多由胆汁排泄，随后在肠管被解离、还原后再吸收，此还原产物有致肝癌性。
3．性别差异受激素和遗传因素影响
氯仿对小鼠的肾毒性，性别差异在青春期时出现，雄性比雌性更敏感，阉割雄性动物能消除性别差异，随后给予雄激素可恢复性别差异。在体外，来自雄性肾脏的微粒体比来自雌性小鼠的对氯仿的代谢快10倍。
年龄
新生动物对毒性反应比成年动物敏感
原因
酶活力、解毒力、代谢速度、皮肤和粘膜通透性、肾脏清除等差别
新生动物血脑屏障未发育完善，对神经毒物较敏感
思考
同一毒物，剂量等均相同，若此毒物经体内代谢后活性增强或减弱。请问：
1.此毒物对婴幼儿毒性大还是成年人？
2.经哪种途径进入机体毒性最大？
营养状况
缺乏必需脂肪酸、磷脂、蛋白质及一些维生素（VA、VE、VC、VB2）和必需微量元素（如Zn、Fe、Mg、Se、Ca等），均可改变机体对外源化合物的代谢转化。如低蛋白饲料喂养大鼠，将使巴比妥引起的睡眠时间延长，CCl4致肝的毒性作用减低。
1．蛋白质缺乏
动物喂以含蛋白量为5%的饲料与含20%蛋白饲料的动物相比较，微粒体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非结合化学物的血浆水平增加，酶活性显著丧失：四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌性减少。但巴比妥酸盐睡眠时间延长，扑热息痛的肝毒性增加。
2．脂肪酸缺乏
可减少微粒体酶的水平和活性，使乙基吗啡，环己巴比妥和苯胺代谢减少。脂类是细胞色素P-450所必需的。
3．矿物和维生素缺乏
易减少化合物的代谢。饥饿或饮食改变可能减少必要的辅助因子，如Ⅱ相结合反应必需的硫酸盐的耗损。动物整夜禁食可能因正常水平的谷胱甘肽50%被消耗，影响对乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒性。
限量饮食是指给予动物应有饲料量的60%，但补充足够的维生素和矿物质。可以延长动物的寿命，对于肿瘤的自然发生和化学诱癌有抑制作用。
限量饮食可增加大鼠肝、肾的GST活性，减少致癌物加合物的形成。
生活方式
三、环境因素
气象条件
（一）温度
环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳定系统的改变，如改变通气、循环、体液、中间代谢等并影响化学物的吸收、代谢、毒性。
高温引起动物皮肤毛细血管扩张、血循环和呼吸加快，胃液分泌减少，出汗增多，尿量减少。使经皮和经呼吸道吸收的化学物吸收增加；经胃肠道吸收减少，随汗液排出增加，经尿液排出减少。
58种化合物在不同环境温度(8℃、26℃和36℃)下对于大鼠LD50的影响
55种化合物在36℃高温环境下毒性最大，26℃环境下毒性最小；
引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8℃毒性最低；
引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8℃时毒性最高。
（二）气湿
高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。
（三）气压
一般变化不大。气压增加往往影响大气污染物的浓度，气压降低可以因降低氧分压而增加CO的毒性。
动物笼养形式
动物笼养的形式、每笼装的动物数、垫料和其他因素也能影响某些化学物的毒性。
大鼠为群居性动物，单独笼养会使大鼠烦躁易怒，凶猛具有攻击性。异丙基肾上腺素对单独笼养3周以上的大鼠的急性毒性明显高于群养的大鼠。
养于“密闭”笼（四壁和底为薄铁板）内的群鼠对吗啡等物质的急性毒性较养于“开放”笼（铁丝笼）中的大鼠为低。
化学物的暴露条件和赋形剂
（一）暴露途径
毒物可经不同途径进入机体。由于途径不同，毒物在体内经历的过程各异，因而对毒物作用亦产生明显影响。
各种暴露途径吸收速度
静脉注射≈呼吸道﹥腹腔注射﹥肌内注射﹥经口﹥经皮
如氨基氰经口毒性比经皮低，是因为其在胃内可被胃酸作用迅速转化，经胃肠道吸收先到肝脏被较快降解
硝酸盐经口染毒，可在胃肠道中还原为亚硝酸盐，引起高铁血红蛋白症，如静脉注射则无此毒效应
（二）暴露持续时间
急性、亚急性、亚慢性和慢性染毒
许多外源化学物，急性大剂量染毒与较长时间低剂量染毒的毒性表现不同。一般前者可引起速发毒性也能引起迟发毒性。重复染毒在每次给药之後除了低水平的或慢性的效应之外也可能引起一些急性效应。
（三）溶剂和助溶剂
受试化合物常用溶剂溶解或稀释，有时还要用助溶剂。选择溶剂与助溶剂必须慎重，因有的溶剂或助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活性。
选用的溶剂或助溶剂应是无毒的，与受试化合物不起反应，受试化合物在溶液中应稳定。
例子：在做致畸试验时，发现溶剂DMSO本身具有致畸作用。某些溶剂还可以与受试毒物发生反应，改变受试毒物的化学结构，从而影响毒性，如丙二醇作溶剂时能与敌敌畏和二溴磷反应。
（四）给药容积
经口给予的测试毒物容积一般不超过体重的2-3%。鼠类静脉剂量<0.5ml，较大动物为2ml，过大的容积可对毒性有影响。
水溶性毒物容积过大→体内水分过量
植物油作溶剂时容积过大→腹泻，减少毒物吸收。
（五）给药浓度
浓溶液较稀溶液吸收快，毒作用强。同一剂量，高浓度死亡多。
（六）交叉暴露
在毒理试验中，尤其是经皮肤接触与经呼吸道接触外来化合物的过程中，要注意防止化合物的交叉接触吸收问题。
（七）暴露频率
一定剂量的外源化学物，一次全部给予动物时，可引起严重中毒，若分几次给予可能只引起轻微的毒作用，甚至不引起毒作用。
化学物的毒性因给药时间或季节不同而异（季节或昼夜节律）
原因
昼夜节律受体内某种调节因素控制
受外环境因素调节如进食、光照等
季节差异与动物冬眠反应或气候有关
四、化学物联合作用
研究发现，室内空气挥发性化学物可产生联合毒性作用，其主要联合作用方式表现为相加作用。而苯与甲醛甚至可能产生协同的细胞毒性作用及细胞遗传毒性作用。
建议在制订苯与甲醛共同存在时的室内空气卫生标准时，其浓度限值应比现有的标准值要小。
联合作用：两种或两种以上外源化学物同时或先后进入机体，产生的毒性效应。
分类
非交互作用：两种或两种以上的化学物同时或先后作用于生物体，各化学物不影响彼此的毒性，其毒效应可用各化学物的暴露剂量总和或生物学效应总和直接推算。
1、相加作用(addition joint action)
若每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅效力不同。它们对机体产生的毒性效应等于各个化学物单独对机体产生效应的算术总和,也称剂量相加。
2、独立作用(independent action)
各化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能不同，各化学物表现出各自的毒性效应。效应相加是由混合物中每个化合物的反应的总和决定的相加效应，也称反应相加。
酒精与氯乙烯的联合作用
当大鼠同时接触酒精与氯乙烯后一定时间，肝匀浆脂质过氧化增加，呈明确相加作用
在亚细胞水平研究，显现出酒精引起的是线粒体脂质过氧化，氯乙烯引起的是微粒体脂质过氧化
反应相加和剂量相加的差别
反应相加
当各化学物剂量低于无作用水平，即各化学物造成的反应为零时，总联合作用为零。
剂量相加
各化学物低于无有害作用水平可发生联合毒作用，低剂量的混合暴露，剂量相加可能导致严重的毒性。
交互作用：两种或两种以上化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应。
1、协同作用(synergistic effect)
化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，毒性增强。如CCl4和乙醇导致肝坏死。
原因
与化学物之间促使吸收加快、排出延缓、干扰体内降解过程和改变体内代谢动力学过程等有关。
如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作用，机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷的酯酶。
隐性同源性协同作用
化学结构、作用部位和作用机制都无共同之处的一些物质，如其最终效应一致，也可产生协同作用。如CO和氰化氢。
2、加强作用(potentiation joint action)
一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强。如三氯乙烯对肝脏无作用，却可明显增加CCl4对肝脏的毒性。
3、拮抗作用(antagonistic joint action)
化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个化学物单独毒性效应的总和。
机制
1功能拮抗
两种化学物作用于机体同一生理功能，产生截然相反的作用，结果使该生理功能仍可维持平衡。
阿托品对抗有机磷化合物引起的毒蕈碱症状
2化学拮抗或灭活
两种化学物之间发生反应使两者的毒性下降。
如二巯基丙醇络合铅、砷和汞等毒物
3处置拮抗
转运拮抗
一种化学物干扰或改变另一化学物的ADME，使其到达靶器官的浓度降低或排泄增加，使毒性作用减弱。
如1,2,4－三溴苯等能明显引起某些有机磷化合物的代谢诱导，使其毒性减弱。
4受体拮抗
当两种化学物与体内同一受体结合时，如果给予两化学物所产生的毒性效应低于分别给予时，即受体拮抗。
如肟类化合物和有机磷化合物竞争与胆碱酯酶结合，使有机磷化合物毒性效应减弱。
二、毒作用机制
产生毒性可能的途径
细胞功能障碍
修复障碍
外源化学物毒作用的表观遗传机制
意义
理论意义
更深入认识机体生理和生化及疾病病理过程，更多了解外源化学物毒性本质。
实践意义
阐明描述性毒理学资料、评估化学物有害效应概率、制定预防策略、设计危害较小药物和工业品及开发对靶生物具有良好选择毒性的杀虫剂等。
研究毒效应机制应明确哪些？
毒物引起正常细胞生理和生化改变结果
毒效应与毒物本身、剂量和靶部位有关
靶部位有代偿力，可超常发挥解毒功能
毒效应包括一般毒性和特殊毒性效应
研究中毒机制的步骤
整体动物有无毒性
找出靶器官、靶组织
找出受损的细胞、亚细胞
分子水平：DNA、RNA或蛋白质
想知道？
毒物是如何进入机体的
如何与靶分子交互作用
机体是如何应对各种侵害的
基本概念
终毒物
指与内源靶分子（如受体、酶、DNA）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和（或）功能改变而表现出毒性的物质。
终毒物的来源
外源化合物原形
外源化合物的代谢物
活性氧或活性氮
内源化合物
终毒物类型
1亲电物(electrophiles)
定义
亲电物：含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而发生反应。
亲电物的形成机理
插入一个氧原子
该氧原子从其附着的原子中抽取一个电子，使其具有亲电性
共轭双键去电子作用
通过氧的去电子作用而被极化，使双键碳之一电子缺失
化合键异裂
形成阳离子亲电物
2自由基(free radicals)
定义
自由基：最外层电子轨道上独立存在的带有一个或多个不成对电子的分子、原子或离子。主要是由于化合物的共价键发生均裂而产生。
自由基的特点
具有顺磁性
化学性质活泼
反应性极高
半减期极短
作用半径短
自由基的类型
活性氧：含有化学性质极为活泼的含氧功能基团的一类基团或化合物
氧中心自由基
O^2-·和·OH
氧的非自由基衍生物
H2O2、单线态氧和次氯酸，过氧化物和内源性脂质及外源化学物的环氧代谢物
3亲核物(nucleophiles)
亲核物：富含电子的原子、分子或基团，不具备获取电子倾向，却有提供电子的能力。亲核物的形成是毒物活化作用较少见的一种机制。
4氧化还原性反应物(redox-active reductants)
氧化还原性反应物的形成
硝酸盐通过肠道细菌还原、亚硝酸酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应形成亚硝酸盐；
还原剂如维生素C以及还原酶如NADPH依赖的黄素酶使Cr6+还原为Cr5+。
增毒
毒物经代谢或生物转化后表现出毒性或毒性增强的过程称为增毒或代谢活化。
有机磷杀虫剂对硫磷转化为一种高活性的胆碱酯酶抑制剂对氧磷