导图社区 毒理学9管理毒理学
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毒理学9管理毒理学
复习题
概念：安全性毒理学评价、危险度评定
安全性毒理学评价四个阶段的主要内容和目的
危险性分析的步骤和内容
外源化学物危险度评定的主要步骤及其意义
简述以动物毒理学外推到人的不确定性
目的
掌握管理毒理学的概念
掌握安全性毒理学评价的基本内容
掌握危险性分析和危险度评定组成
熟悉安全性毒理学评价注意事项
一、管理毒理学
定义
将毒理学的原理、技术和研究结果应用于外源化学物的管理，以防止外源化学物对人体健康和环境产生潜在危害的科学。
管理毒理学特点
管理毒理学是“科学”与“艺术”的统一
科学是用实验毒理学和人群流行病学方法，收集外源化学物对生物体作用资料，旨在研究和探索外源化学物与生物体间的客观现象和本质
艺术是研究如何把上述资料应用于公众政策的制定及其决策过程，实际上是一种政府行为，目的是通过制定和实施法规来影响和约束人类行为，解决人们之间的争议或利益冲突。
管理毒理学的范围
收集、处理和评价流行病学和实验毒理学数据
利用毒理学成果，进行保护健康和环境的决策
支持发展标准测试方案，促进决策程序科学化
化学品管理过程中毒理学家的作用
1参与法律、法规制定，提供技术支持、咨询
2提出优先管理化学品，提供制订安全限值依据
3对化学品分类、分级管理提供技术支持、咨询
4对新产品进行安全性评价，参与评审
5环境污染物健康危险度评价
6化学事故的应急救援
管理对毒理学的影响
管理毒理学和GLP（良好实验室规范）
动物保护和3R原则
人体医学科学研究的伦理学要求
二、安全性毒理学评价
基本概念
安全性 (safety)
指无危险或危险性可为社会接受，即在指定条件下化学物暴露对人体和人群不会引起健康有害作用。安全性是相对的。
可接受的危险度(acceptable risk)
公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。
实际安全剂量(virtual safe dose,VSD)
与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。
安全性毒理学评价
是通过动物试验和对人群的观察，阐明待评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度的减小其危害作用、保护人民身体健康的目的。
安全性评价基本内容
第一阶段：急性毒性试验和局部毒性试验
急性毒性试验
为其他试验的剂量设计提供参数
推测靶器官
急性毒性分级
局部毒性试验
皮肤、黏膜刺激试验
眼刺激试验
皮肤致敏试验
皮肤光毒试验
光变态反应试验
第二阶段：包括重复剂量毒性试验、遗传毒性试验、发育毒性试验
了解受试物多次暴露后可能造成的潜在危害
研究是否具有遗传毒性与发育毒性
第三阶段：包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动(代)学试验
亚慢性毒性试验目的
确定毒效应强度性质、靶器官及可逆性
得到亚慢性暴露的LOAEL和NOAEL
为慢性和致癌试验剂量设计和指标选择提供参考
生殖毒性试验(繁殖试验)
观察受试物对生殖过程的有害影响
毒动力学试验(代谢试验)
检测受试物或代谢产物在体液和组织中浓度改变
了解在体内的吸收、分布和消除情况
检测代谢产物、相关代谢酶及对代谢酶的影响
第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验
慢性毒性试验目的
检测受试物长期暴露的毒性作用
确定靶器官
获得慢性暴露的NOAEL和LOAEL
致癌试验目的
检测受试物致癌作用
例子
食品和保健品安全性毒理学评价程序
适用范围
评价食品生产、加工、保藏、运输和销售过程中使用的化学和生物物质及在这些过程中产生和污染的有害物质，食物新资源及其成分和新资源食品，食品中其他的有害物质。
第一阶段
内容
急性毒性试验，测定LD50
结果判断
LD50<人摄入量的100倍，放弃
LD50>人摄入量的100倍，进行下阶段试验
第二阶段
遗传毒性试验
细菌致突变实验：首选Ames试验
小鼠微核试验或染色体畸变试验
小鼠精子畸形试验或睾丸染色体畸变试验
其它试验
传统致畸试验
短期喂养实验（大概：30天短期重复试验）
第三阶段
亚慢性毒性试验(90天喂养、繁殖和代谢试验)
NOAEL <人摄入量的100倍，放弃
摄入量的100倍＜NOAEL ＜人摄入量的300倍，进行下阶段试验
NOAEL >人摄入量的300倍，可用于食品
第四阶段
慢性毒性试验和致癌试验
NOAEL <人摄入量的50倍，放弃
人摄入量的100倍＜NOAELA，进行下阶段试验
NOAEL＞人摄入量的100倍，可用于食品
是否对所有化学物进行安全性毒理学评价都必须进行全部四个阶段的试验?
根据化学物“新”的程度，遵循分阶段试验原则
分阶段试验原则
先安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验
投产或登记、销售之前，必须进行第一、二阶段试验（按一定顺序进行）
我国首创化学物选择第三、四阶段某些有关项目测试，特别是对其中产量大、使用广、接触机会多或化学结构提示有慢性、遗传毒性或致癌性可能者，必须进行全部四个阶段的试验。
有一定毒性仿制品，生产单位能证明其产品的理化、纯度、杂质及含量均与国外原产品相似，并经1项急性毒性和致突变试验核对，如结果与国外产品或文献一致，不再进行实验，参考国外资料或规定进行评价。如不相同，必须完成第一、二阶段的实验。
不同的评价程序对毒性试验划分的阶段性有不同要求，有些程序要求进行人体或人群试验。
毒理学安全性评价程序
毒理学试验前的准备工作
不同阶段的毒理学试验项目
人群接触资料
安全性毒理学评价对受试物的要求
提供受试物(包括杂质)的理化性质
符合既定工艺和配方，为规格化产品
纯度应与实际应与实际应用的相同
检测高纯度受试物及杂质毒性时，选纯品或杂质
毒理学安全性评价的结果
1、通过一系列的毒理学试验，获得NOAEL或LOAEL
2、根据待评物毒作用特点、剂量-反应关系及人群实际接触情况等，综合分析，确定安全系数
3、用NOAEL或LOAEL除以安全系数，可制定安全限值，即化学物的卫生标准
ADI 每日容许摄入量？ （NOAEL/ LOAEL）/ UF（不确定系数，安全系数）
UF↑，不确定性越大
安全系数(不确定系数)的应用
1、结果外推存在许多不确定因素造成的误差
2、计算参考剂量时，明确不确定系数
3、不确定系数可防止低估对健康危害
4、不确定系数起点为100
5、根据效应性质及其他影响而改变
综合分析和评价
将动物实验的结果外推到人有不确定性
尽可能多地收集人体暴露的资料
要分析社会效益和经济效益
考虑对环境质量和自然资源的影响
三、危险性分析
是指识别环境中的有害因子，分析可以导致机体健康效应的可能性及其大小，并加以控制的过程，其目的在于危害的预测与预防。
有阈化学物
达到一定剂量才引起健康损害，在阈值以下不会发生健康效应或者测不出健康效应，即具有阈值剂量。一般为非遗传毒性化学物。
无阈化学物
在任何暴露水平下都具有理论上的健康效应发生，即无阈值剂量。一般为遗传毒性化学物。
致癌强度指数（斜率系数）
指数指实验动物或人终生接触剂量为1mg/(kg·d) 致癌物时的终生超额危险度。
NOAEL
未观察到不良效应的剂量
LOAEL
可观察到不良效应的最低剂量
RfD（为日平均接触剂量估计值）简单说，就是 安全系数
终生接触该剂量条件下，人群一生中发生健康效应危险度可低至不能检出程度(10^-6)
确定RfD时需要考虑的问题
分析资料，明确剂量-反应关系，确定NOAEL或 LOAEL，然后用NOAEL或LOAEL除以不确定系数UF
UF又可分为标准化不确定系数UFs和修正系数(modifying factor，MF)两部分。
计算公式：RfD = NOAEL 或 LOAEL/UFs x MF
UF（不确定系数）
把由动物实验获得的NOAEL或LOAEL缩小一定倍数来校正由动物向人外推引起的误差。这一缩小的倍数即为UF。
BMD （基准剂量）
是一个可使化学毒物有害效应的反应率稍有升高的剂量的95%可信限下限值。该反应率可以人为确定，通常选择1%、5%或10%。
暴露(exposure)
是指人体皮肤、口和鼻腔等可见边界接触化学物质的过程。
剂量(dose)
是指化学物穿过有机体的外边界与生物受体发生相互作用的量。
危险性分析构成
一、危险度评定（危险性分析构成的核心）
危险度评定 定义
综合分析人群流行病学、毒理学及环境监测资料，定性和定量分析化学物导致健康效应，分析与描述不确定性，判断健康效应可能发生的概率及其严重程度的一种方法。
1、是整个危险性分析的核心
2、在管理毒理学中，作出政策性决定依据
3、对有毒化学品进行卫生管理的主要依据
危险度(risk)
危险或危险性，指在特定暴露条件下，因接触某种水平的化学物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。
危险度与毒性并非同一概念（暴露与否）
外来化合物损害机体可能性的定量估计
注意
危险性分析的关键在于危险发生的概率有多大，什么程度的危险是相对安全的
理论上只要将暴露控制在某特定物质的阈值以下即无危险
事实上，某些化学物阈值难确定，即便可确定，因经济等原因也不可能限制到完全无危险水平
致突变物和致癌物（可接受危险度百万分之一）在零以上剂量即有发生的可能性
要求绝对无危险或绝对安全是不现实的，由此提出了可接受危险度和实际安全剂量的概念
危险度评定的四个步骤！
1、危害鉴定
通过收集和分析化学毒物所致各种健康效应的人群流行病学、毒理学及其他资料，识别可以引起机体某种健康效应的化学毒物种类及其性质的过程。
危害鉴定的目的
确定是否产生健康效应及其特征
健康效应的分类
致癌性
致生殖细胞突变
发育毒性(致畸性)
器官/细胞病理学损伤
危险度评定的第一步
属于定性分析
危害鉴定资料来源
人群流行病学资料
毒理学资料
毒物的理化特征资料
环境监测资料
危害鉴定存在的不确定因素
从动物实验向人外推的不确定性
从高剂量向低剂量外推的不确定性
从较短染毒时间向长期接触外推的不确定性
从少量人群资料向大量人群外推的不确定性
2、危害表征（剂量反应关系评定）（危险度评定的核心）
指定性或者定量阐述在不同剂量化学毒物的暴露下，机体产生健康效应的可能性大小，并对该过程中的不确定因素进行描述。包括剂量-反应关系评定及评定过程中的不确定性描述。
是危险度评定的核心
属于定量分析
存在不确定性
危害表征目的
确定暴露水平与有害效应发生频率间关系
推导剂量-反应关系，确定合适剂量-反应曲线
以NOAEL或LOAEL为基准值评价人群接触危险性
估算化学物在环境介质中最高容许浓度
剂量-反应关系评价
在认定待评物质具有危害性的基础上，阐明不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现的最为敏感的关键性的有害效应发生率之间的定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险度的基准值(criteria)。
剂量-反应关系评定的步骤与方法
是定性与定量评估的综合过程，阐明某物质可导致何种特定效应，多大剂量导致多少特定效应
依据实验或调查资料进行剂量-反应关联性评估
应用多种数学模型由高剂量动物暴露，经外插方式粗估到人群低剂量的暴露风险
有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价
安全评价法，通过评价确定待评物质的NOAEL或LOAEL，作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度。
无阈值化学毒物的剂量-反应关系评价
致突变或致癌效应在除零而外的所有剂量均可能发生。进行评价的关键问题是确定低剂量范围内的剂量-反应关系，在此基础上预测危险人群在特定接触水平下发生癌症的危险度。
3、暴露评价 (exposure assessment)
是健康风险评价、控制、管理和预警的基础，是测量或估计人类暴露于化学物的危害性大小、频率及持续时间的过程。
暴露评价的内容
暴露人群的界定
选择或发展暴露模型(数学模型)
暴露测量
暴露环境的选择
暴露参数的选择
总暴露剂量的估计
暴露评价的方法
间接方法
指在实际数据缺乏或难以获取的时候，用问卷调查、收集二手资料或对环境的监测等结果来估计暴露量。
直接方法
指通过个体暴露测量或者个体生物标志物的监测来获得所需资料。
4、危险度特征分析(risk characterization)
是针对危害识别、危害表征及暴露评定所得的结果，加以综合计算，以估计各种暴露状况下对人体健康可能产生的危害，并提出预测数值。
危险度特征分析主要内容
危险度数值的估计
致癌性危险度计算
非致癌性危险度计算
用来判断危险度显著性的完整框架
有阈值化学毒物的危险度特征分析
估计接触剂量达到危险水平的人数
一般以RfD为衡量标准。接触剂量如大于RfD者，可认为出现危险的可能性较大，由此求出达到危险水平的总人数。
高危人群总接触量估计值(EED)
EED为来自各条途径的化学物质的总接触量。如EED小于或等于RfD，出现危险的可能性小，反之则大。
用危险度估计值表示
即根据RfD和EED计算接触人群的终生危险度
R = (EED / RfD) x 10^-6
R为发生某种健康危害的终生危险度
10^-6为与RfD对应的可接受危险度水平
无阈值化学毒物的危险度特征分析
主要指致癌物的危险度特征分析，包括计算超额危险度(excess risk)和超额病例数(number of excess cases)两部分内容。
致癌危险度
二、危险性管理(risk management)
危险性管理 定义
依据危险度评价结果，综合考虑社会发展实际及公共卫生、经济、工程、法律、政治等因素，进行费用-效益分析，确定可接受危险度，制订有效法规和措施并实施，达到保护人群健康的目的。
依据危险度评定的结果，作出管理决策的过程
危险-效应评价
扩散和暴露控制
危险性检测
危险性管理方案
零危险度要求
无危害和安全的
管理传统应用物质
通常认为安全物(GRAS)局限于食物
推荐允许量
是对有阈值化学物进行管理
可忽略危险度
暴露量不产生＞百万分之一超额危险度
法规阈值
食物添加剂每日摄取总量<0.5ppb，不管理
效应-危险分析
考虑危害，还要考虑效益及费用因素
国际化学品管理的组织机构
经济合作与发展组织
粮农组织
国际协调会议
三、危险性交流(Risk Communication)
危险性交流是在危险性评估者、管理者、分析团队成员和其他各方间，有关危险性及其相关因素的信息和观点的交流过程。
危险性交流目的
用通俗易懂语句向交流对象提供准确信息
有助于各方更好地理解化学物质的危险性
有助于更广泛理解和接受危险性管理决策
推进管理措施在各方间达到高度和谐一致
危险性信息交流内容
收集资料并进行受众人群分析
制作、编辑、发布并传播信息
对交流的效果进行审核和评估
