导图社区 医学免疫学——补体系统
《医学免疫学》人民卫生出版社 第7版 第五章补体系统，补体是人和脊椎动物中含有的一组可以辅助 特异性抗体、经过活化 后具有 酶活性质 的蛋白质，介绍详细，知识全面，希望可以对大家有所帮助！
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补体系统
导入
Jules Bordet的实验
补体（complement，C）
定义
是人和脊椎动物中含有的一组可以辅助特异性抗体、经过活化后具有酶活性质的蛋白质
生物学特点
包括30多种成分，广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面
以无活性状态存在
可以被抗原-抗体复合物、多种微生物成分等激活后，具有溶解细胞、调理吞噬、介导炎症以及调节免疫应答等多种功能
补体不仅是固有免疫防御体系的重要成分，也是抗体发挥免疫效应的重要机制，并在不同环节参与适应性免疫应答及其调节
主要由肝细胞和巨噬细胞产生，均为糖蛋白，分子量变化范围大(25kD-410kD)
血清中补体蛋白占血清总蛋白的5%-6%，补体含量相对稳定
一、补体的组成与生物学特性
补体系统的组成
补体固有成分
指存在于血浆及体液中、参与补体激活的蛋白质
组成
经典途径
C1
C1q
C1r
C1s
C2
C4
凝集素途径（MBL途径）
MBL（甘露糖结合凝集素，mannose-binding lectin)
MASP1、2（MBL相关丝氨酸蛋白酶，MBL-associated serine protease)
旁路途径
B因子
D因子
P因子（备解素）
补体活化的共同组分
C3
C5, C6, C7, C8, C9
补体调节蛋白(complement regulatory protein)
指存在于血浆和细胞膜表面、通过调节补体激活途径中的关键酶而控制补体活化强度和范围的蛋白分子
补体受体(complement receptor, CR)
存在于不同细胞膜表面、能与补体激活后所形成的活性片段相结合并介导多种生物效应的受体分子
举例
CR1-CR5
C3aR
C4aR
C5aR
C1qR
补体系统的命名
常规补体系统
参与补体激活经典途径
按照其被发现的顺序先后命名为C1-C9
参与补体激活其他途径(旁路/凝集素途径)
以大写字母表示，例如B因子、D因子、P因子等
补体调节蛋白 (complement regulatory protein)
大多以功能命名
例如C1抑制物C1INH、C4结合蛋白C4BP，以及衰变加速因子DAF (decay-accelerating factor)等
一般加上大写字母R表示，如CR1-CR5，C3aR，C2aR等
其他
补体裂解蛋白
以该成分的符号后面加上小写英文字母表示
a表示小片段
特殊情况
C2的裂解片段
C2a是大片段
C2b是小片段
一般游离于血浆中参与炎症反应
b表示大片段
具有酶活性，能够结合到细胞膜表面参与补体激活的级联反应中的下一步
灭活的补体片段
一般在其符号前面加上英文字母i表示，如iC3b
有酶活的片段
一般加一横线表示，
补体的理化性质
补体的固有成分对热不稳定，56℃加热30min后即可被灭活
室温下很快失活，0-10℃中活性仅能保持3-4天左右，长期保存应保存于-20℃
紫外线照射和机械震荡均会使补体失活
补体的代谢
补体的来源
许多不同组织细胞均能合成补体蛋白
其中肝细胞和巨噬细胞是补体的主要产生细胞
血浆中
肝细胞
炎症灶中
巨噬细胞
补体生物合成的调节
补体生物合成的两个特点
补体的基因表达存在组织特异性，不同细胞各自调节其补体的生物合成
例如：家族性C3缺乏症患者肝细胞产生的C3明显减少，但巨噬细胞产生的C3可超过正常水平
补体的生物合成可受多种因素调节
既包括局部组织特异的因子，也包括多种全身激素
补体的分解代谢
补体代谢率极快，血浆补体每天约有一半被更新
疾病状态下，补体代谢会发生更为复杂的变化
二、补体的激活途径
经典途径(classical pathway)
指激活物与C1q结合，顺序活化C1r、C1s、C4、C2、C3，形成C3转化酶（C4b2a)与C5转化酶（C4b2a3b)的级联酶促反应过程
激活物
主要是与抗原结合的IgG、IgM分子
与抗原结合并激活补体经典途径的能力
IgM>IgG3>IgG1>IgG2，IgG4无激活活性
IgG
CH2区
IgM
CH3区
血清中C反应蛋白（CRP）、淀粉样蛋白p成分（SAP)和五聚素3（PTX3）等蛋白
能识别并结合微生物表面成分，进而激活C1q
某些细菌细胞壁上的蛋白成分以及G+菌的胞壁酸（LTA）还能直接激活C1q
活化过程（三个阶段）
识别启动活化阶段
主要是抗原-抗体复合物, 即免疫复合物(immune complex, IC)
具体过程
C1q构型改变
C1q和2个以上抗体Fc段结合后发生构型改变
结合部位
IgG的CH2区
IgG分子为单体，需两个相邻的IgG分子与相应抗原表位结合，才能使C1q与之桥联
IgM的CH3区
IgM分子为五聚体，一个IgM分子与相应抗原表位结合即可使C1q与之桥联
C1r活化
C1q构型改变使其活化
C1s的丝氨酸蛋白酶活性激活
由活化的C1r激活
特点
通常以C1q(C1r)2(C1s)2复合物存在于血清中
C1q为六聚体，每一个亚基的头部(球形结构)都可以结合抗体
C1s具有丝氨酸蛋白酶活性
分子结构模式图
酶促级联反应阶段
C1s的第一个底物
C4分子
C1s可以使C4裂解为
C4a
C4b
C4b结合到紧邻抗原抗体结合位点处的细胞表面
C1s的第二个底物
C2分子
C2与C4b形成复合物，被C1s裂解为
C2血浆浓度很低
是补体活化级联酶促反应中的限速成分
C2a
C2a可以与C4b形成复合物C4b2a，即C3转化酶(C3 convertase)
C2b
C3转化酶的底物
枢纽性步骤
C3转化酶裂解C3为
C3是血浆中浓度最高的补体成分
是三条补体途径的共同成分
C3a
C3a可以游离于液相，是重要的炎性介质
C3b
C3b可以与C4b2a结合形成C4b2a3b，即C5转化酶(C5 convertase)
C5转化酶的底物
C5
C5转化酶裂解C5为
C5a
C5a游离于液相，是重要的炎症分子
C5b
C5b可以与C6结合形成C5b6，开启补体激活途径的末端通路
膜攻击复合物MAC形成阶段
C5b与C6/7/8依次结合之后形成C5b678复合物，后与多个C9分子(10-16个)聚合成为中空的小孔C5b6789n复合物，即膜攻击复合物(membrane attack complex, MAC)，导致大量水分子内流使细胞最终发生破裂，即“溶破”
旁路途径(alternative pathway，AP)
又称：替代激活途径
是以革兰阴性菌、脂多糖(LPS，内毒素)、酵母多糖和葡聚糖等为激活物，直接与液相C3b结合后，在B因子和D因子参与下使补体固有成分以B因子、C3、C5～C9顺序发生酶促级联反应的补体活化途径
其C3转化酶和C5转化酶均不同于其他两条途径
某些细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖均可成为旁路途径“激活物”
实际上是为补体激活提供保护性环境和接触的表面
活化过程
从C3开始
生理条件下，血清中的C3受蛋白酶的作用发生缓慢而持久的水解，产生低水平液相C3b
自发产生的C3b两个结局
绝大多数在液相中快速失活
少数可与附近的膜表面结构共价结合，膜表面结构不同，产生不同的结果
结合于自身组织细胞表面的C3b，可被多种调节蛋白降解和灭活
结合于激活物表面的C3b可与B因子结合，引发旁路途径的后续级联反应
形成旁路途径的C3转化酶（C3bBb)
结合到激活物表面的C3b可以与B因子结合之后，被D因子水解为Ba和Bb，Bb仍然与C3b结合，形成C3bBb
形成旁路途径的C5转化酶（C3bBbC3b)
备解素(P)可以结合到细菌表面并稳定C3转化酶以防止其被降解，以便于可以裂解更多的C3分子成为C3a和C3b，C3b可以与C3bBb结合形成旁路途径的C5转化酶，即C3bBbC3b
存在旁路激活的正反馈放大效应
旁路途径C5转化酶的底物
凝集素途径(lectin pathway，LP)
对经典途径和旁路途径的活化具有交叉促进作用
又称：甘露糖结合凝集素途径（MBL途径——MBL pathway）
指血浆中甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectin，MBL)或纤维胶原素(ficolin，FCN)等直接与病原体表面的糖类物质结合，依次活化MBL相关丝氨酸蛋白酶1/2(MBL-associated serine protease, MASP1/2)、C4、C2、C3，形成与经典途径中相同的C3转化酶、C5转化酶，进而产生与经典途径相同的酶促级联反应过程
病原体表面的糖结构
以甘露糖、甘露糖胺等为末端糖基的糖结构
此糖结构在哺乳动物细胞罕见，但却是细菌、真菌及寄生虫细胞表面的常见成分
起始补体成分
甘露糖结合凝集素(MBL)或纤维胶原素(FCN)是感染早期由肝细胞分泌合成分泌的急性期蛋白，结构与C1q类似
MASP1/2的激活
MBL-MASP或FCN-MASP复合物与病原体表面糖结构结合后，MBL或FCN发生构象改变，使与之结合的MASP1和MASP2被分别激活
活化的MASP2
发挥其丝氨酸蛋白酶活性，裂解C4为
共价结合于病原体表面
裂解C2为
活化的MASP1
直接裂解C3为
激活补体旁路途径
三条补体激活途径的特点
感染后期或恢复期
感染早期或初次感染
凝集素途径
激活物质十分广泛
在生物种系进化中，三者出现的先后顺序是
旁路途径→MBL途径→经典途径
六、重点巩固
五、补体与疾病的关系
遗传性补体缺损相关的疾病
由于补体成分缺失导致补体不能被激活，进而导致患者对病原体易感或者反复感染以及由于体内免疫复合物清除障碍而易患自身免疫病
C1INH缺陷导致遗传性血管神经性水肿（HAE）
罕见的常染色体显性遗传病，全球发病率约为1/10000-50000，约50%~75%的患者在12岁前发病
发病机制
C1抑制剂属于丝氨酸蛋白酶抑制剂，其缺失导致血浆中激肽释放酶过度合成激肽，使毛细血管扩张、通透性增强致局部皮肤和黏膜出现炎性水肿
大部分HAE患者的病因是由于编码C1-INH蛋白的基因出现突变，导致其编码产物C1-INH合成减少或活性降低，所以又称为C1酯酶抑制物缺乏症
HAE绝大多数为获得性血管性水肿，创伤或者感染等常是诱发因素，均为突发性、局限性以及反复性水肿，多见于四肢、面部、肠道以及呼吸道，水肿部位经过2-3天可以消褪，部分可以持续一周，若水肿发生于喉头黏膜可出现胸闷、呼吸困难等，甚至会引起窒息死亡
临床治疗
Cinryze
人C1抑制剂，2008年被FDA批准用于青少年和成年人HAE的治疗，后2018年被批准扩展到治疗6岁及以上儿童的HAE，需要3-4天静脉注射一次
Takhzyro（lanadelumab，拉那芦人单抗注射液）
是治疗HAE的首个单抗类药物，特异性结合并抑制血浆激肽释放酶的活性，被FDA于2018年批准用于12岁及以上的患者，常规预防HAE发作，Takhzyro不适用于急性HAE发作的治疗，2020年被NMPA批准在国内上市
DAF缺陷导致阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)
原理
GPI锚定缺陷 DAF Mirl（CD59）
病理
补体系统过度激活，溶血
治疗
依库珠单抗 结合C5
补体与感染性疾病
某些补体受体或补体调节蛋白作为特定病原体的受体可介导相关病原体进入表达上述相应受体的组织细胞
CR2：EB病毒（人类疱疹病毒）的受体
MCP(膜辅助蛋白)：麻疹病毒的受体
DAF：柯萨奇病毒和大肠杆菌的受体
某些微生物可与C3b，iC3b，C4b等补体片段结合，通过CR1/2受体进入细胞
某些微生物感染机体后，产生与补体调节蛋白类似的蛋白抑制补体系统活性，逃避免疫攻击
补体与炎症性疾病
创伤、感染、器官移植等均可激活补体系统，产生炎症因子C3a, C5a等，参与炎症反应
补体系统激活可与凝血系统、激肽系统、纤溶系统相互作用，并与其他细胞因子协同，形成复杂的炎性介质网络，参与多种病理过程
四、补体的生物学意义
补体的生物学功能
细胞毒作用
补体激活后在靶细胞表面产生的MAC使细胞由于内外渗透压失衡而导致的细胞破裂，是机体参与抗细菌、抗病毒以及抗寄生虫等的主要防御机制
调理作用(opsonization)
补体激活产生的C3b、C4b、iC3b等片段可以直接结合到细菌或者其他颗粒物的表面，通过与吞噬细胞表面相应的补体受体(CR1)结合进而促进吞噬细胞对其的吞噬。这种调理吞噬作用是机体抵御全身性细菌感染的重要机制之一
炎症介质作用
补体裂解片段C3a、C4a和C5a能与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面相应受体结合使之脱颗粒，释放组胺和其他的活性物质导致血管扩张、毛细血管通透性增加以及平滑肌收缩等介导局部炎症反应
相关概念
过敏毒素
C3a、C4a和C5a
补体裂解片段C5a的趋化和激活作用
C5a对表达相应受体的中性粒细胞具有趋化和激活作用
清除免疫复合物
补体裂解片段C3b与IC结合，附着于CR1+的红细胞，在肝脏和脾脏中被一起清除
补体的病理生理学意义
机体抗感染防御的主要机制（固有免疫，调理吞噬、炎症反应，溶菌）
参与适应性免疫应答及其调节
补体介导的调理作用可促进抗原提呈细胞摄取和提呈抗原，启动适应性免疫应答
感染灶的过敏毒素可以招募炎症细胞，促进抗原的清除
补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用（补体系统、凝血系统、纤溶系统、激肽系统）
三、补体激活的调节
主要的调控机制及相关调节蛋白
控制补体活化的启动
C1抑制物（C1INH)
存在形式
可溶性
影响通路
作用
诱导C1复合物的解离，抑制C1s以及MASP的丝氨酸蛋白酶活性
从而阻止C4b2a的形成
控制级联酶促反应过程中的酶活性
DAF(衰变加速因子)
膜结合型
MBL途径
作用靶分子
C4b、C3b
能与自身细胞表面的C3b、C4b结合，加速C4b2a的降解，抑制经典/MBL通路C3转化酶形成
CR1(I型受体)——补体受体1
C4b、C3b、iC3b
能与自身细胞表面的C3b、C4b结合
MCP(膜辅助蛋白，CD46)
能与自身细胞表面的C3b、C4b结合，辅助I因子将其灭活，抑制三种途径中C3转化酶的形成
3个膜型调节蛋白，作用机理也相近
C4结合蛋白（C4bp)
可溶型
抑制C4b2a的形成，从而抑制C3转化酶的形成
I因子(Factor I)
能够结合膜上的C3b/C4b并对其进行降解，抑制三种通路中的C3转化酶的形成
H因子(factor H)
C3b、iC3b
抑制旁路途径C3转化酶的形成
P因子
稳定C3bBb
控制补体活性片段的自发性衰变
控制MAC组装
