固有免疫细胞
概述：
1.固有免疫的一个重要组成部分；
2.可迅速应答；
3.又称为非特异性免疫细胞；
4.并参与适应性免疫应答。
经典固有免疫细胞：单核-巨噬细胞、经典树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞等
固有淋巴细胞 （ILLs）：NKT细胞、γδT细胞、B1细胞
固有淋巴样细胞 （ILCs）：NK细胞（属ILC1亚群）、ILC2、ILC3
抗原提呈细胞
专职APC包括树突状细胞、单核/巨噬细胞、B细胞，可表达
MHC II类分子和T细胞活化的共刺激分子
功能：是T淋巴细胞活化、增殖、发挥效应的始动因素
抗原摄取、加工、处理 抗原提呈
树突状细胞（树突样或伪足样突起）
• 功能最强的APC，激活初始T细胞启动适应性免疫应答
未成熟DC：摄取、处理、加工抗原能力强 成熟DC：抗原提呈能力强
• 摄取Ag的方式：受体介导的内吞→摄取可溶性Ag
巨胞饮作用 吞噬作用：摄取大颗粒或微生物
DC的分类
• 淋巴样组织中的DC：滤泡DC、并指状DC、胸腺DC
•非淋巴样组织中的DC：朗格汉斯细胞、间质DC
•循环DC
DC生物学功能
• 抗原提呈一激活初始T细胞（最重要的功能）
•参与T细胞分化、发育：T细胞的阳性选择和阴性选择
•参与B细胞发育、分化及激活：记忆B细胞的形成
•参与免疫调节：分泌不同的细胞因子，如IL-12
•参与免疫耐受：未成熟DC参与外周免疫耐受的诱导；T细胞的阴性选择
单核-吞噬系统
•单核吞噬细胞系统（MPS）：骨髓内的前单核细胞、外周血中的单核细胞、组织内的巨噬细胞等
•重要的专职APC，主要为记忆T细胞或效应T细胞提呈抗原。
•表面标记：MHC I/II类抗原，CD80/CD86 （B7-1/B7-2）和CD40等共刺激分子，Fc受体，补体受体，细胞因子受体，模式识别受体（主要包括甘露糖受体、清道夫受体和TolI样受体）
•酶和分泌产物：溶酶体酶、溶菌酶、髓过氧化物酶、NO
Mφ生物学功能：（1）吞噬杀伤作用；
（2） 提呈抗原，启动特异性免疫应答；
（3）抗肿瘤作用；
（4）分泌多种细胞因子参与免疫调节及其他效应。
抗原的加工和提呈
抗原加工或称抗原处理，是APC将摄取入胞内的外源性抗原或者胞质内自身产生的内源性抗原降解并加工成一定大小的多肽片段，使抗原肽适合与MHC分子结合，抗原肽-MHC分子复合物再转运到细胞表面的过程。
抗原提呈：抗原肽与MHC分子结合为复合物，并表达在细胞表面以供T细胞识别。
4条不同的提呈途径：
CD1分子提呈途径（脂类抗原，NKT细胞、CD4-CD8-T）
吞噬细胞{中性粒细胞（小吞噬细胞）和单核-巨噬细胞（大吞噬细胞）}
中性粒细胞：数量多、寿命短，吞噬病原体、溶解细菌和组织碎片、细胞毒作用、参与炎症反应
内含组织蛋白酶、溶菌酶、磷酸酶、过氧化氢酶和多种水解酶等
机体防御病原体第一线
1.巨噬细胞表面受体/分子
• 模式识别受体：主要包括甘露糖受体、清道夫受体和TolI样受体。
• 调理性受体：主要包括IgG Fc受体（FcyR）和补体C3b/C4b受体（C3bR/C4bR）。
• 趋化和活化相关的细胞因子受体：IFN-YR、GM-CSFR、 TNF-a/BR等。
• 抗原加工提星和诱导产生共刺激信号的分子：如MHC-I/I类分子、CD80/CD86（B7-1/B7-2） 和CD40等共刺激分子。
• 特征性表面标志CD14分子。
2.巨噬细胞的主要生物学功能
• 吞噬杀伤病原体
•清除损伤、衰老细胞及肿瘤细胞杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞
• 参与炎症反应
• 加工提呈抗原启动适应性免疫应答
•免疫调节作用
固有样淋巴细胞（ ILLs）： 通常存在于体内某些特殊部位，包括NKT细胞、γδT细胞、B1细胞
表面抗原识别受体（TCR或BCR）由胚系基因直接编码产生，为有限多样性抗原识别受体
（1） NKT细胞（CD56+、TCR-CD3+）
•分布：骨髓、肝脏、胸腺
•识别特点：TCR缺乏多样性，抗原识别不受MHC限制；可识别靶细胞CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原
• 功能：①产生细胞因子：1L-4、IL-10、IFN-Y
② 通过分泌穿孔素和表达FasL发挥杀伤肿瘤、病毒和胞内寄生菌感染的靶細胞
（2） γδT細胞
• 多为CD4-CD8- 分布：皮肤、黏膜下
识别特点：TCRγδ缺乏多样性，非特异性杀伤功能
（3） B1細胞
• 来源：胚肝、骨髓
• 表面标志：CD5+、mlgM+
• 分布：胸膜腔、腹膜腔和肠道固有层
• 识别特点：某些细菌表面共有的多糖类TI抗原、肺炎球菌荚膜多糖、变性的自身抗原
• 产生免疫应答的主要特点：
TI-Ag应答，早期产生低亲和力IgM
无lg类别转换 无免疫记忆 胸腔、腹腔的早期抗感染免疫
自然杀伤细胞（NK细胞）
•NK细胞 （NK）：是一类表面标志为CD3-CD19-CD56+CD16+和胞内转录因子E4BP4+的固有淋巴细胞
•分布：血液、外周淋巴组织、肝、脾等脏器中
• 无须致敏，直接杀伤抗原靶细胞；
• 释放穿孔素和颗粒酶或通过ADCC 杀伤相应靶细胞。
• （1）识别HLA-|类分子的受体：杀伤活化受体（KAR）和杀伤抑制受体（KIR）
• KIR：免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），识别MHCI类分子
• KAR：免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）
• （2）识别非HLA I类分子的受体：杀伤活化受体
• (3) CD16: ADCC
NK 细胞杀伤肿瘤或者病毒感染细胞的机制
1. 正常细胞：表面MHCI类分子正常表达，杀伤抑制受体的作用占主导地位
2. 在病毒感染或细胞癌变时，靶细胞表面MHCI类分子缺失或表达低下，同时表达活化受体的配体，杀伤信号强于抑制信号
NK细胞杀伤靶细胞的机制：同CTL的杀伤机制
① 释放颗粒酶
② 穿孔素
③ TNF-a
④ 表达FasL等
•NK细胞的生物学活性
•抗肿瘤、抗感染作用：穿孔素、颗粒酶途径；Fas/FasL和TNF-a/TNFR途径。
•免疫调节作用：IFN-Y、TNF-a、IL-2
其他免疫细胞
嗜酸性粒细胞（ E）：FcγR、CR1，吞噬杀菌、抗蠕虫感染
嗜碱性粒细胞（ B）：C3a/C5a R、FceR，诱发炎症反应、I型超敏反应
• 肥大细胞 （Mast cell）：FceR一I型超敏反应
•红细胞 （Erythrocyte/RBC）：补体受体→IC+C3b→清除循坏免疫复合物
血小板 （ PLT）：凝血、参与免疫应答和炎症反应
T、B淋巴细胞（淋巴细胞：T细胞、B细胞、NK细胞等）
T细胞（CD4+、CD8+等不同亚群）
T细胞的分化发育
TCR基因重排：双阴性细胞→双阳性细胞
αβ TCR的基因重排：TCR β基因群包括Vβ、Dβ、Jβ、Cβ2四类基因片段；TCR α基因群包括Vα、Jα、Cα三类基因片段
阳性选择
•胸腺皮质区双阳性T细胞的TCR以适当亲和力与胸腺上皮细胞自身p-MHC分子复合物结合得以继续分化发育，不结合或亲和力过高的T细胞被诱导凋亡。其中与pMHC-l类分子结合的T细胞分化发育为CD8+T细胞，与pMHC-Il类分子结合的T细胞分化发育为CD4+T细胞
•由此双阳性T细胞分化发育为单阳性T细胞，获得对自身MHC识别的限制性，分化为SP细胞
阴性选择
•经阳性选择的单阳性T细胞，在胸腺髓质区及皮髓质交界处，CD4*或CD8+T细胞分别识别DC及巨噬细胞表面的自身抗原肽-pMHC-II或self-pMHC-I分子，亲和力过高被诱导凋亡；不结合或亲和力较低的T细胞分化发育为成熟的T细胞进入外周，由此获得对自身成分的免疫耐受，分化为初始T细胞
T细胞表面受体
T细胞受体复合体：TCR-CD3
TCR是T细胞识别、结合抗原的主要单位，根据组成肽链的不同分为TCRαβ、TCRγ6。
TCR的作用是识别结合特异性抗原（抗原肽-MHC分子复合物），同时识别自身MHC分子的多态性部位。
CD3分子转导活化信号。
T细胞共受体（辅助受体）：CD4/CD8)
CD4+T细胞为辅助性T细胞（Th），CD8+T细胞主要为CTL/Tc。
主要功能：辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的转导。
共刺激分子: CD28. CD152 (CTLA-4). CD154 (CD40L）
共刺激分子是为T/B细胞完全活化提供共刺激信号的细胞表面分子及其配体，包括正性共刺激分子和负性共刺激分子。
其它受体：CKR、Mitogen R、FasL、CD45
T细胞亚群及其功能
根据TCR二肽链构成：αβT细胞、γδT细胞
αβT细胞参与适应性免疫应答，γδT细胞参与固有免疫应答。
根据CD4分子和CD8分子的表达：CD4+T细胞、CD8+T细胞
根据免疫功能不同：辅助性T细胞（Th）、细胞毒性T细胞（CTL）、调节性T细胞（Treg）
辅助性T细胞：Th, CD4+T
细胞毒性T细胞：CTL,CD8+T
调节性T细胞：Treg, CD4+CD25+Foxp3+T
根据对抗原的应答及活化状态：初始T细胞（Naive T）、效应性T细胞 （Effector T）、记忆细胞（Memory T）
初始T细胞：从未接受过抗原刺激的成熟T细胞。在外周淋巴官内接受抗原刺激而活化一效应T细胞、记忆T细胞
效应T细胞：初始T细胞经抗原刺激后形成的具有免疫效应功能的T细胞。向外周炎症组织迁移一执行免疫效应功能
记忆T细胞：维持机体免疫记忆的细胞，经相同抗原刺激后可迅速活化、分化为效应T细胞。存活期长，介导再次免疫应答
B细胞：B1、B2细胞
在骨髓中分化成熟，故称骨髓依赖性淋巴细胞，简称为B细胞。B细胞不仅能通过产生抗体发挥特异性体液免疫功能，也是一类抗原提呈细胞，并参与免疫调节。
B细胞的分化发育
中枢发育（B细胞发育的抗原非依赖期）：BCR基因重组、阴性选择
阴性选择
• BCR高亲和力结合多价自身抗原一凋亡
• BCR单价结合可溶性抗原一克隆失能
• BCR不能结合自身抗原一发育成熟形成了对自身抗原的中枢免疫耐受。
外周发育
• 依赖于T细胞辅助
• 大部分：B细胞凋亡
• 小部分：经历体细胞高频突变、1g亲和力成熟、1g类别转换，形成浆细胞和记忆B细胞
B细胞表面受体
BCR复合物：BCR- Igα/Igβ(CD79a/CD79b)
B细胞特征性表面标记；
特异性结合抗原； 不能直接传递信号到胞内，需要其他分子辅助完成信号传递；
分化为浆细胞后不表达
BCR（mlgM mlgD）：抗原识别
CD79a （lgα）- CD79b （Igβ）：信号转导，含有免疫受体酪気酸激活基序（ITAM）
辅助受体：CD19、CD21和CD81
B细胞表面的CD19与CD21及CD81非共价相联，形成B细胞的多分子共受体，能增强BCR与抗原结合的稳定性并与lga/lgB共同传递B细胞活化的第一信号。
CD19:B细胞特有的表面标志，传递活化信号
CD21：结合C3d，形成CD21-C3d-抗原-BCR复合物
CD81：稳定CD19和 CD21, HCV的受体
促进BCR对抗原的识别及B细胞的活化 （Lyn/Fyn）
共刺激分子
CD40，配体为CD40L表达于活化的T细胞，CD40与CD40L的结合是B细胞活化最重要的第二信号；
CD80和CD86，在活化B细胞表达增强，与T细胞表面的CD28/CTLA-4相互作用；
其他黏附分子：ICAM-1（CD54）LFA-1 （CD11a/CD18），也具有共刺激作用
其他表面分子
丝裂原受体: PMW-R, SPA-R
细胞因子受体：IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-10R CD20:B细胞特异性标志，调控B细胞的增殖分化
CD22：负调节CD19/CD21/CD81
CD32:Fc受体，即FcyRI
补体受体：CR1、CR2（EB病毒受体）
MHC分子
B细胞亚群及其功能
•初始B细胞：从未接受过抗原刺激的成熟B细胞。在外周淋巴器官内接受抗原刺激而活化增殖分化效应B细胞、记忆B细胞
•效应性B细胞：分泌抗体介导免疫应答
•记忆性B细胞：存活期长，介导再次免疫应答
根据是否表达CD5：分为B1（CD5+mlgM+）和B2（CD5-mlgM+/IgD+）
B1主要定居于腹腔、胸腔、肠道，参与固有免疫应答。
B2是介导适应性体液免疫应答的主要细胞，定居于淋巴器官，主要有产生抗体、提呈抗原和免疫调节的作用；
造血干细胞
造血干细胞（HSC）：存在于造血组织及血液中的原始造血细胞，是机体各种血细胞的共同来源
• CD34, c-kit (CD117), Lin-
专职APC比较：DC→初始T细胞，Mφ→效应T细胞，B细胞→效应T细胞（参与Ag浓集、内化、提呈，活化的B细胞提呈可溶性Ag）
APC：能够加工、处理抗原，并将抗原肽提呈给T淋巴细胞的一类细胞，
免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM），免疫细胞活化相关受体胞浆区所共有的以酪氨酸残基为基础的氨基酸基序，由15-19个氨基酸残基组成，其中含有2个YxxL/V保守序列YXX（L/V）X（7-11）YXX（L/V）。Y被酪気酸激酸磷酸化后、与下游其它具有SH2结构域的PTK结合，传导活化信号，导致T细胞活化 免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）氨基酸残基组成基序为I/VxYxxL，I被磷酸化后，与蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP-1）和肌醇5-磷酸酶（SHIP）结合，抑制活化信号的传导。
Y为酪氨酸，X为任意氨基酸，L/V为亮氨酸或缬氨酸，I为异亮氨酸
免疫细胞：泛指所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体
•固有免疫细胞：吞噬细胞、各类粒细胞、单核巨噬细胞、DC、固有样淋巴细胞、肥大细胞、PLT、RBC等
•T细胞和B细胞：参与适应性免疫应答。
