第三章 外源化学物在体内的转运与转化

这是一个关于第三章 外源化学物在体内的转运与转化的思维导图，生物转运主要是指外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程。这些过程通常通过生物膜进行，包括跨膜转运、吸收、分布到全身各组织以及最终的排泄。

外源化学物 在体内的转运与转化

• 吸收
  • 是指外源化学物经过各种途径透过机体的生物膜进入血液的过程
  • 主要途径
    • 经呼吸道吸收
      • 肺泡生理结构和特点
      • 不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身
      • 主要通过简单扩散
      • 气态毒物经肺吸收的影响
        • 气态毒物浓度：毒物在吸收空气中的分压（张力）
        • ~在血液中的溶解度（脂溶性）
      • 肺泡的通气量和血流量
        • 血气分配系数低的气态外源化学物经肺吸收速率主要取决于肺血流量（平衡时间约为8-21min）
        • 血气分配系数高的气态外源化学物经肺吸收速率主要取决于呼吸频率和深度（平衡的时间至少为1h）
      • 气溶胶毒物经肺吸收的影响
        • 粒子大小：通常只有0.5~1μm的粒子才可吸收肺泡
        • 水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收
    • 胃肠道吸收
      • 胃肠道是外源化学物的主要吸收途径
      • 吸收部位主要在小肠
      • 吸收方式：主要通过简单扩散，还可以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转运
      • 肝脏的首过作用：是指经胃肠道吸收的外源化学物首先进入肝脏、并在肝脏进行代谢转化作用
      • 影响吸收因素
        • 胃肠道的酸碱度
        • 胃肠道中的某些物质及菌丛
        • 外源化学的分子结构及理化性质
        • 胃肠道的蠕动情况
    • 经皮肤吸收
      • 船头阶段：外源化学物透过皮肤表皮，即角质层的过程（限速屏障）
      • 吸收阶段：由角质层进入乳头层和真皮，并被吸收入血
      • 吸收方式：简单扩散
      • 主要影响因素
        • 理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液
        • 皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角质层屏障作用，外源化学物可以直接进入吸收相
        • 人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚度不同，所以外源化学物的穿透速度有别 阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底
      • 其他途径
        • 经眼吸收：局部作用先于全身作用
        • 经静脉、腹腔、皮下和肌内注射
• 分布
  • 外源化学物分布的毒理学意义
    • 分布：是指外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随血液或淋巴液流动分散到全身各组织细胞的过程，初始分布主要取决于器官或组织的灌流速率
    • 器官或组织的血流量和对外源化学物的亲和力是影响外源化学物分布的最关键因素
    • 毒物分布的特点：外源化学物在体内的分布属不均匀分布
    • 再分布：随时间延长，分布受外源化学物经膜扩散速率和器官组织对其亲和力的影响
    • 影响分布的主要因素
      • 化学物与血浆蛋白结合
      • 化学物与其他组织成分结合
      • 化学物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积
      • 体内各种屏障的影响
  • 毒物在组织中的蓄积
    • 1.物质蓄积 2.功能蓄积
    • 贮存库：是指进入血液的化学毒物在某些器官组织蓄积而浓度较高，如果化学物对这些器官组织未显示明显的毒作用。
    • 体内的主要贮存库
      • 血浆蛋白贮存库
      • 肝、肾贮存库
      • 脂肪组织贮存库
      • 骨骼组织贮存库
    • 化学毒物在体内的 贮存具有双重意义
      • 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中化学毒物的量
      • 可能成为一种游离型化学毒物来源，具有潜在的危害
  • 特殊的屏障
    • 血脑屏障
      • 是指由毛细血管内皮细胞和聚集包围毛细血管的星形胶质细胞的软脑组成的一种特殊的功能结构
      • 血脑屏障的重要性：在于保障血液和脑组织之间的正常代谢物质的交换，组织非需要物质的进入，从而维持脑的正常功能
      • •大分子、脂溶度低、DP不能通过 •有中枢作用的药物脂溶度一定高 •也有载体转运，如葡萄糖可通过 •可变：炎症时 ,通透性↑,大剂量青霉素有数
    • 胎盘屏障
      • 是指位于母体血液循环系统和胚胎之间的几层细胞结构
      • 大部分外源化学物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎
      • •致畸物可经过胎盘引起胚胎畸形，有些致癌物可经胎盘致癌作用 •胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 •脂溶度、分子大小是主要影响因素(<MW600易通过;>1000不能) •母血PH=7.44;胎血PH=7.30;弱碱性药物在胎血内易离解 •胎盘有代谢(如氧化)药物的功能 •转运方式和其它细胞相同：简单扩散 •大多数药物均能进入胎儿
    • 其他屏障
      • 血睾屏障 血胸腺屏障 血房水屏障
• 排泄
  • 是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程。
  • 生物半减期：简写为t 1/2，是指外源化学物减少 半的时间即浓度或数量减少一半的时间
  • 排泄的主要途径
    • 经肾脏随尿液
      • 主要排泄机理
        • 肾小球滤过
          • 肾小球的毛细血管壁不同于一般细胞膜，具有7-10nm大小的膜孔。血液成分中分子量在60 OO0Da以下的物质都可以过滤。大分子物质如血浆白蛋白(分子量约60000Da)基本不能通过
          • 与血浆蛋白结合后很难过滤，所以外源化学物的血浆蛋白结合率变动会引起肾脏排泄的变动。带负电荷的外源化学物不易滤过，而带正电荷的物质容易过滤到原尿中。
        • 肾小球简单扩散
        • 肾小管主动转运
          • 肾小管具有主动转运功能包括有机阴离子(oat 家族位于近曲 小管基底膜)和有机阳离子(oct家族)的两套系统 ,可以逆液度梯度将外源化学物以近曲小管的 毛血管中主动转运到小管液中，称力肾小管分泌 。
    • 经肝脏随同胆汁从粪便排出
      • 外源性化学物由肝实质细胞进入胆汁排泄
      • 外源性化学物从胆汁进入小肠 后，可能有两条去路
        • 直接排出体外
        • 肠肝循环
          • 是指部分外源化学物在生物转化过程中形成结合物，并以结合物的形式排出在胆汁中;肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将部分结合物水解，则使外源化学物又重新被吸收的过程。
          • 毒理学意义：排泄速度减曼、延长生物半减期延长、毒作用持续时间延长
          • 生理学意义:可使一些机体需要的化合物被重新利用
    • 经呼吸道随同呼出气体排出
      • 其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配系数越大，排泄越慢
      • 与吸收速度相反
    • 其他排泄
      • 外源化学物主要以单纯扩散的方式“排泄”到乳汁中。乳汁富含脂肪并通常偏酸性（pH 6.5~7.0），脂溶性物质及弱碱性化学物容易在乳汁中浓集(如：吗啡、阿托品、红霉素、乙醇），数十种以上的外源化学物可随乳汁排泄。
      • 乳汁排泄毒理学意义
        • 有毒物质通过乳汁从母亲传到乳儿
        • 造成乳制品的污染并将污染转移给食用乳制品的人群
• 毒物动力学
  • 概述
    • 定义：毒物动力学是以速率论的观点出发，用数学模型分析和研究外源化学物数量在生物转运和转化过程中的动态变化规律。
    • 毒物动力学：研究机体对化学毒物的作用和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的量
    • 毒物效应动力学：研究在靶器官中化学毒物或其活性代谢物与大分子的作用及其所引起的局部的或整体的毒性效应
  • 目的
    • 有助于毒理学研究的设计(如剂量和染毒途径);
    • 通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒作用关系研究，解释毒作用机制
    • 确定有关剂量、分布、代谢和消除的参数，用以进行对人的危险性评价。
  • 时量曲线
    • •在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以血毒物浓度为纵坐标时间为横坐标作图即为毒物浓度时间曲线简称时量曲线 •血浆毒物浓度随时间变化的动态过程，可用时量关系来表示
    • 时量曲线可定量的分析毒物的体内动态变化。毒物ADME过程同时进行时量曲线实际上是吸收、分布速率和消除速率的代数值。
    • 非静注染毒的时量曲线可分
      • 潜伏期
        • 染毒后到开始出现毒作用的一段时间，毒物的吸收和分布过程
      • 持续期
        • 毒物持续有害浓度的时间，与毒物的吸收及消除速率有关
      • 残留期
        • 体内毒物已降到有害浓度以下，但尚未从体内完全消除。残 留期的长短与消除速率有关
  • 经典毒理学
    • 基本思想：外源化学物的血液或血浆浓度与其组织中的浓度保持动态平衡，血浆浓度的变化可以反映组织中的浓度变化
    • 基本理论
      • 速率论
        • 一级速率过程
          • 概念：毒物在机体内某一瞬间的变化速率与其瞬间含量的一次方呈正比（恒比消除）
          • 公式：dc/dt＝-KeC dc/dt：为毒物浓度随时间的变化率 Ke：为速率常数 C：为体内毒物浓度
          • 特点：•毒物任何时间的消除速率与毒物该时间在体内的量成正比 •血浆浓度的对数值对时间作图可得一直线 •毒物半减期恒定，不因毒物本身数量、染毒途径或方式而发生变化 •血浆和其他组织毒物浓度以单位时间某恒定分值减少，即恒比衰减
        • 零级速率过程
          • 概念: 当化合物的量超过机体的转运能力时，它们的转运速度与其量无关，即转运速度与化合物数量的零次方呈正比。
          • 公式：dc/dt=-Ke •说明毒物在体内随时间变化速率过程与毒物浓度无关。 •部分需要载体转运或限速酶代谢毒物的体内过程为零级速率。
          • 特点：•血浆浓度对时间作为一直线 •毒物在任何时间的消除速率是一常数，为恒量衰减， 半减期与体内毒物量无关 •毒物半减期随初始浓度或剂量增加而增加。
        • 非线性动力学
          • 定义：是指外源化学物剂量较大，化学物在体内的某些过程不符合 线性速度过程的要求，存在明显的非线性特征。
          • •当血毒物浓度很高时，毒物消除慢、血毒物浓度的变化相当于零级，为非线 性动力学过程 •当血毒物浓度较低时转为线性动力学过程
          • 具有非线性动力学特征的毒物，在重复染毒时血毒物浓度的增加与剂量增 加不成正比关系，剂量增加,会使稳态血毒物浓度的增加超过按比例的增 加量，毒性效应增强。
      • 房室模型
        • 定义：是按照动力学的特点将机体分为若干部分，每个部分叫做房室，用以描述毒 物在体内的分布状态，并因此推导出代谢动力学的有关参数和数学方程。 •说明：凡是转运、转化相似者均可以视为一个房室。
        • 类型
          • 分布速率快慢
            • 一室开放模型
              • 当毒物吸收入血循环后，立即均匀分布到全身体液和各组织器官中,迅速达到动态 平衡，将整个机体视为一个房室，称为一室开放模型。
              • 以一室模型处置的化学毒物从机体消除通常符合一级动力
              • 一室计算公式：Ct＝C₀•e⁻ᴷᵗ
            • 二室开放模室
              • 当毒物在体内组织器官中分布速率不同，毒物先进入中央室，然后较缓慢地进入周边室
              • 中央室和周边室之间的转运是可逆的,达到动态平衡间的转运速率相等。
              • 二室计算公式：Ae⁻ᵃᵗ+Be- βᵗ
            • 多房室模型
              • 由一个中央室和若干个周边室相互连接而成
              • 中央室
                • 多由血液及供血丰富、血流通畅的组织、脏器组成，如细胞外液、心、肝、肾、腺体等。
              • 周边室
                • 由供血量少、血流缓慢或化学物不易通过的脏器如静止状态的肌肉、脂肪、骨、皮肤。
          • 是否从机体排泄或代谢转化
            • 封闭式模型
              • 化学物进入机体后仅在各房室间转运、而从不从机体排泄或代谢转化的，称为封闭式模型
            • 开放式模型
              • 毒物以各种途径、不可逆地从机体排泄或经历代谢过程的，称为开放式模型，大多数毒物符合开放式模型
    • 基本参数
      • 半减期
        • 指外源化学物的血浆浓度下降一半所需的时间,它是表示毒物消除速度的参数。(单位:min·hr .d)
        • t₁/₂短，说明毒物消除迅速，不易蓄积中毒。 t₁/₂＝0.693/Ke
      • 曲线下面积(AUC)
        • 时量曲线下覆盖的总面积,或毒物从在血浆中出现至完全消除为止这一过程内曲线下覆盖的总面积。是反应机体消除能力大小的参数
        • 单位为：mg•L•h⁻¹ AUC＝C₀/Ke
      • 表现分布容积(Vd)
        • 指在体内达到动态平衡时 ,根据体内毒物量(D) 与血毒物浓度（C) 的比值,表示毒物以血毒物浓度计算应占有的体液容积
        • 单位用L或L/Kg Vd＝D(体内毒物量)/C(血毒物浓度) Vd＝D₀(静注毒物量/C₀(零时毒物浓度)
      • 消除速率常数(Ke)
        • 表示体内消除毒物的快慢，可以单位时间内体内毒物被消除的百分率表示(单位为h⁻¹）
        • Ke值大，说明消除速率快。
      • 清除率（CL)
        • 是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即单位时间血中毒物清除量，单位为L/h或L/(h·kg)
        • •清除途径:有肾清除率(CLr）肝清除率(CLh）
        • 血浆清除率则是肾和肝清除率的总和。 CL＝Vd•Ke或CL＝D/AUC
      • 生物利用度（F)
        • 又称生物有效度。是指毒物被机体吸收利用的程度。
        • 经口生物利用度指经口染毒的AUC与该毒物静注后的AUC的 比值，以经口吸收百分率表示。
        • 公式：F=(AUCpₒ/AUCiv)X100%
• 生物转化
  • 生物转化和毒物代谢酶
    • 生物转化又称代谢转化，是指外源化学物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产生的过程。
    • 化学毒物代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏，小肠，肺脏和皮肤。
  • 生物转化的意义
    • 外源化学物极性增强，水溶性将增高，易于经肾脏随同尿液或随同胆汁混入粪便排出体外。
    • 代谢解毒与代谢活化
      • 代谢解毒：化学物（毒性）→中间产物（低毒性或无毒性）→产物（无毒性）
      • 代谢活化：化学物（无毒性）→活化中间产物（毒性）→产物（无毒性）
    • 终毒物
      • 指外源化学物可直接与内源性靶分子反应并造成机体损害时的化学形态
      • ①外源化学物本身就是终毒物 如强酸，强碱、尼古丁，重金属离子氰化氢等
      • ②外源化学物本身相对无毒性，体内代谢活化后毒性增强，成为终毒物。
      • ③外源化学物经某种代谢过程激发了内源性毒物的产生。 如 氧自由基爆发，脂质过氧化物大量蓄积。
      • 终毒物类型：①亲电子剂；②自由基；③亲核剂；④氧化还原反应
  • Ⅰ相反应
    • 反应意义
      • 使催化的底物暴露或获得一些功能基团，如—OH、—COOH、—SH等，这些基团不仅增加了反应产物的水溶性，而且使之更易于Ⅱ相反应的进行
    • 类型
      • 氧化
        • 细胞色素P450酶系（Cyt P450）催化
        • 黄素加单氧酶（FMO）催化
        • 微粒体外氧化
      • 还原
        • 硝基和偶氮还原
        • 羰基还原反应
        • 二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原
        • 醌还原
        • 脱卤还原
      • 水解
        • 酯类水解
        • 酰胺酶催化水解
        • 环氧水化酶催化的反应
        • 水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式
  • Ⅱ相反应 （结合反应）
    • 反应意义
      • 使外源化学物分子上某些功能基团失去活性以及丧失毒性
      • 使其极性增强，脂溶性降低，加速由体内的排泄过程
      • 进入中枢神经系统内的毒物经生物转化后，如果水溶性增强反而难以透过血脑屏障和血脑吸液屏障排泄 •甲基化反应和乙酰化反应常可使结合物的水溶性降低
    • 葡萄糖醛酸结合
      • 酶：葡萄糖醛酸基转移酶（UDPGT）
      • 辅因子：尿苷二磷酸葡萄糖（UDPGA)
      • 总反应：UDPGA+ROH→R—O—GA+UDP
    • 硫酸结合
      • 酶：磺基转移酶（SULT）
      • 辅因子：3'磷酸腺苷-5'磷酸硫酸（PAPS）
      • 产物：硫酸酯（高水溶性）
    • 谷胱甘肽结合
      • 功能：亲电子剂解毒、消除自由基，H2O2,有机氢过氧化物和有机自由基等
      • 酶：谷胱甘肽S-转移酶（GST）
      • 辅因子：谷胱甘肽（GSH） 底物：亲电子剂、自由基
    • 甲基化反应
      • 酶：甲基转移酶
      • 辅因子：S-腺苷甲硫氨酸（SAM）
    • 乙酰化作用
      • 酶：乙酰转移酶（NAT） 即可代谢解读，又可代谢活化
      • 辅因子：乙酰辅酶A •底物：芳香胺或肼基团的化学毒物
    • 氨基酸结合
      • 酶：N-酰基转移酶
      • 辅因子：氨基酸 •需要ATP和乙酰CoA，为解毒过程
    • 影响因素
      • 毒物代谢酶的遗传多态性
      • 肠道菌群与宏基因组
      • 代谢酶的抑制和诱导
        • 酶的诱导：有些毒可是某些代谢酶系增合成加并伴活力增强的现象
        • 诱导剂：具有诱导效应的毒物
      • 毒物代谢酶抑制与激活
        • 竞争性抑制：两种不同都在同一酶活性中心发生竞争性抑制
        • 非竞争性抑制：•抑制物与酶活性中心发生可逆或不可逆结合 •破坏酶 •减少酶的合成 •变构作用 •缺乏辅因子
      • 毒物代谢酶被诱导或抑制的毒理学意义
        • 当代谢酶被诱导，如该化学毒物在体内是经代谢活化，则表现出毒性增强;经代谢转化减毒的化学毒物，则表现为毒性降低。当存在抑制剂时，则得到相反的结果
• 膜动转运
  • 胞吞/胞饮
    • 液体或固体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用
  • 胞吐
    • 颗粒物由细胞内运出细胞的过程
  • 消耗能量
• 特殊转运
  • 外源化学物先同体内 某些物质（载体）呈物理性结合后，再透过生物膜的过程
  • 主动转运
    • 外源化学物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程
    • 特点
      • 可逆浓度梯度转运，消耗一定的代谢能量
      • 转运过程需要载体参加
      • 载体有一定的容量；当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限
      • 主动转运有一定的选择性
      • 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，又需要同一转运系统时
  • 易化扩散
    • 不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度向低浓度移动的过程
    • 特点
      • 不消耗带我能量
      • 利用载体，可饱和
      • 有一定主动性或选择性
      • 竞争抑制
• 被动转运
  • 简单扩散
    • 化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散终止 •膜两侧浓度差叫浓度梯度或浓度差（动力来源）
    • 条件
      • 膜两侧存在浓度差
      • 外源化学物有脂溶性
      • 外源化学物是非解离状态
      • 简单扩散方式不消耗能量，不需载体，不受饱和限速与竞争性抑制的影响
    • 特点
      • 顺浓度剃度，不需要消耗能量
      • 毒物与生物膜不发生化学反应
      • 生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程
    • 毒理学意义
      • 在一般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生物转运
    • 影响因素
      • 浓度梯度差
      • 外源化学物在脂质中的溶解度 脂水分配系数＝脂相中浓度/水相中浓度
      • 电离或电解状态和体液中的pH
      • 生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合亲和力
  • 滤过
    • 外源化学物透过生物膜上亲水性孔道的过程依靠生物膜两侧的渗透压梯度和液体静压的作用
    • 影响因素及毒理学意义
      • 化学物分子量的大小
        • 40nm孔道通过＞200的分子
        • 70nm孔道通过＞60000分子
      • 水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可通过滤过完成生物转运过程