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毒理学基本概念
这是一个关于毒理学基本概念的思维导图，包含剂量-反应(效应)关系、毒物、毒性和毒作用、毒性参数与安全限制等，
编辑于2024-04-01 01:09:36- 相似推荐
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毒理学基本概念
毒物、毒性和毒作用
毒物
环境有害物质 （毒理学研究的主要对象）
物理因素：电离辐射、非电离辐射、噪声、震动等；
化学因素：各种环境污染物、工业毒物、药物等；
生物因素：各类细菌、病毒、寄生虫、植物毒素等；
外源化学物
外源化学物：也称为外来化合物或外源生物活性物质，指存在于外界环境中，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质。
内源化学物：是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。
毒物
定义：在一定条件下，以较低的剂量即可导致机体损害的物质称为毒物。
分类
分类目的：①有助于了解毒物的化学和生物学特性；②有助于制定法规；③有助于管理；④有助于毒理学研究。
分类方法：按化学物的用途及分布范围，可将毒物分为1.工业毒物2.环境污染物3.食品中有毒成分4.农用化学物5.奢好品、日用化学品6.生物毒物7.医用药物8.军用毒物9.放射性核素
毒性
定义：指在特定条件下，化学物导致机体有害作用的一种内在的、固有的能力。 ① 剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质毒性越高。 ② 相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物，其毒性越大。
毒性分级：化学物毒性大小是相对的，差别也很大。目前毒性分级尚没有统一的定性标准。 目前应用较多的是以引起实验动物半数死亡的剂量（LD₅₀）为依据的急性毒物分级标准分为剧毒，高毒，中等毒、低毒、微毒。
选择性毒性：一般是指化学物在不同物种间的毒性差异。 • 目前认为，化学物的这种毒性差异可发生在物种之间，也可发生在同种属群体的个体之间（易感人群为高为人群）或同一个体内不同器官或系统间（易感器官为靶器官）。 • 选择毒性反映了生物现象的多样性和复杂性，使毒理学动物实验结果外推至人发生困难。 但也正是由于选择毒性的存在，人类才得以发明各种特异性药物用于临床治疗。农业和畜牧业等领域，并从中获益。
蓄积毒性：
化学毒物一次进入机体后，可经过生物转化以代谢产物或化学物原型排出体外，但当化学毒物连续反复进入机体，而且吸收的速度（或总量）超过代谢转化的速度和排泄的速度（或总量）时，化学毒物或其代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学毒物的蓄积作用。
•蓄积作用是外源化学物发生亚慢性、慢性毒作用的基础，故蓄积作用又被称为蓄积毒性。 •物质蓄积和功能蓄积可以同时存在。
储存库
外源化学物或其代谢产物在机体的蓄积部称为储存库。
常见储存库：血浆蛋白、脂肪组织、肝、肾、骨骼。
蓄积形式：原型、代谢产物、结合形式。
毒作用及其分类
毒作用
定义：是指化学物质本身或其代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子等互相作用的结果。是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为毒效应，不良效应、损伤作用或损害作用。
毒性与毒效应的区别： 毒性是化学物固有的生物学内在属性，不能改变。毒效应是化学毒性在某些条件下引起机体出现的有害的生物学效应，是内在毒性在一定条件下的外在表现，改变条件就可能影响毒效应。
中毒
定义：是生物体受的毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
分类（按病程快慢）：急性（一次或24小时内多次接触）、亚急性（30天内）、亚慢性（1-3个月）和慢性（＞6个月）。慢性中毒过程中可出现急性发作。
毒作用谱
化学物质与机体接触后引起的毒效应范围可从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现，直至死亡。毒效应的性质与强度的变化构成了化学物质的毒作用谱。也称毒效应谱。
机体接触外源化学物后毒效应的变化，取决于外源化学物质性质和剂量，可表现为：①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤甚至死亡
毒作用分类
速发或迟法性作用 按毒作用发生时间分
速发性：指某些外化学物在一次暴露后短时间内引起的即刻毒作用。
迟发性：指在一次或多次暴露某种外源化学物后，经过一定的时间间隔才出现的毒作用。 远期作用：致癌物的潜伏期往往很长，从机体与之初次接触到出现肿瘤有时需要20-30年时间。
局部或全身毒作用 按毒作用发生部位分
局部毒作用：指某些外源化学物机体暴露部位直接引起的损害作用。
全身毒作用：指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。
可逆或不可逆毒作用： 按~损伤的恢复情况分
可逆毒作用：指停止外源化学物的暴露后可逐渐消失的毒作用。
不可逆毒作用：指在停止外源化学物暴露后继续存在甚至可进一步发展的毒作用。
急性或慢性毒作用 按毒物暴露性质分
急性：指外源化学物一次性、较大剂量暴露对机体产生的损害作用。
慢性：指外源化学物长期、反复多次暴露对机体产生的损害作用。
一般或特殊毒作用 按毒作用的类型分
一般：指外源化学物暴露对机体产生的、经常性的、传统概念意义上的损害作用。
特殊：指外源化学物暴露引起机体出现的突变、肿瘤、畸胎等特殊的损害作用。
损害作用与非损害作用
外源化学物在生物体内可引起一定的生物学效应，包括损害作用和非损害作用。 •损害作用是外源化学物毒性的具体表现。 •毒理学的主要研究对象是外源化学物的损害作用。
损害作用
1.影响机体的形态学改变、功能紊乱或病理损害
2.对外加环境的应激反应能力的降低或机体代偿能力下降
3.对某些环境有害因素的易感性异常
4.引起的寿命损失和工作能力的下降
非损害作用
1.不引起机体形态、生长、发育和寿命的改变
2.不引起机体功能的损害
3.不损害机体对额外应激状态的代偿能力
4.接触停止后，发生的改变可逆，且不能检出机体维持自稳能力的损害
5.不增加机体对其他有害作用的敏感性
损害与非损害作用的区分： 需要从整个机体的全部生命过程、机体适应其他应激状态的能力和环境因素可能对寿命的影响来全面综合考虑。
联合毒作用
定义：指两种或两种以上的外源化学物同时或短期内先后作用于机体所产生的综合毒性作用
分类
根据多种化学物对机体产生的综合效应结果分为： 相加作用、协同作用、增强作用、拮抗作用、独立作用
根据多种化学物对机体作用方式不同可分为：非交互作用、交互作用
发生机制
1.理化作用机制
2.毒物动力学机制
3.生物转化机制
4.受体作用机制
5.生物学效应机制
毒性参数与安全限制
一般毒性参数
毒性大小描述参数
毒性上限参数
•LD/LC₁₀₀、LD50/LC50/TLm、LD01/LD01、LD0/LC0 •是急性毒性实验中以死亡为观察效应终点的各项毒性参数。
致死剂量或浓度
绝对致死剂量 LD₁₀₀orLC₁₀₀
是指化学物质引起一组受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度
半数致死剂量或浓度
化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量又称致死中量
•评价化学物质急性毒性大小最重要的参数； •是经过统计学处理得到的参数，常用来表示急性毒性的大小； •对于不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准； •LD50值越小，表示外源化学物的毒性越强，反之亦然。
最小致死剂量或浓度
指化学物质引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。低于此剂量即不能引起死亡。 •此值易受受试动物中个别动物敏感性大小的影响。
最大非致死剂量或浓度
化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量或浓度。 •LD0也受个体差异的影响存在很大的波动性 •LD0和LD100长作为急性毒性实验中选择剂量范围的依据
毒性下限参数
•阈剂量、观察到有害作用的最低水平（LOAEL）、未观察到有害作用的水平（NOAEL） •是在毒性试验中以“最轻微毒作用”为观察终点的各项毒性参数，可以从急性、亚慢性和慢性毒性实验中得到 •基准剂量（BMD）
观察到有害作用的最低水平 （LOAEL）
在规定的暴露条件下，化学物引起机体某种有害作用的、已被观测到的最低剂量或浓度 •属于有害作用 •具有统计学意义和生物学意义
未观察到有害作用的水平 （NOAEL）
在不规定的暴露条件下，外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度 •属于非损害作用
急性、亚慢性和慢性毒性实验都可以得到各自的LOAEL和NOAEL在讨论这两个指标时应说明具体条件
LOAEL和NOAEL是评价外源化学物毒性与制订安全限制的重要依据。具有重要的理论和实践意义。
阈剂量 （阈值）
指外源化学引起个别的实验动物出现最轻微的损伤作用所需的最小剂量或浓度
•有害效应阈值：介于NOAEL与LOAEL •非有害效应阈值：介于NOEL与LOEL
•急性阈剂量Limₐc •亚慢性阈剂量Limˢ⁻ᶜʰ •慢性阈剂量Limₐc
基准剂量 （BMD）
•指外源化学物导致少量个体出现特定损害作用剂量的95%可信区间的下限值
•BMD具有较好的稳定性，准确性和科学性 •具有实用性
毒性特征描述参数
毒作用带
急性毒作用带
是半数致死剂量与急性阈剂量的比值 Zac＝LD₅₀/Limₐc
Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之亦然。
慢性毒作用带
为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值 Zch＝Limₐc/Limᶜʰ •毒作用范围（MOT）：把毒作用带中的阈剂量用NOAEL代替就得到毒作用范围（MOT）
急性吸入中毒指数（I吸入）
用于描述气体类毒物发生急性吸入中毒的可能性大小。 •I吸入＝C20/LD₅₀
I吸入值越大，急性吸入中毒的可能性越大，反之亦然。
蓄积系数
根据蓄积系数大小，可将蓄积毒性进行分级。应用蓄积系数评价化学物的蓄积毒性存在一定的局限性
K＝ED₅₀₍ⁿ₎/ED₅₀₍₁₎ K＝LD₅₀₍ⁿ₎/LD₅₀₍₁₎
剂量-反应（效应）关系曲线斜率
剂量-反应（效应）曲线通常经直线化处理，直线的斜率（K）可以用直线于横坐标夹角来表示
K值越大，直线越陡峭，说明随剂量增减可引起较多幅度的效应或反应增减变化，反映了一定剂量范围内该毒物危险性大小和毒作用特点。
暴露指数与安全系数
暴露指数（MOE）暴露范围 MOE＝NOAEL/人群暴露值 •MOE大，发生有害作用危险性小
安全指数（MOS）安全范围 MOS＝人群暴露量/安全限值 MOS越大，发生有害作用危险性越大
特殊毒性参数
致突变毒性参数
致癌毒性参数
致畸毒性参数
安全限值
安全性
1.安全：是指一种化学物在规定的使用方式和用量条件下对人不产生任何损害。 2.安全性：是指在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性 安全和安全性的概念均是相对的
风险度
1.风险度：指在具体暴露条件下，某因素对机体、系统或人群产生有害作用的概率 2.危险性：指化学物对机体或人群产生有害作用的实际可能性。
安全限值
指为保护人类健康，对生活或生产环境和各种介质中与人群身体健康有关的各种因素所规定的浓度和暴露时间的限制性量值。在低于此浓度和暴露时间内，根据现有知识，不会观察到任何直接或间接的有害作用。 •对无阈值外源化学物，无法使用和制订安全限制，使用实际安全剂量（VSD）。
安全限值＝NOAEL/安全系数 •在制定安全限值时，最重要的毒性参数是LOAEL和NIAEL
安全限值即卫生标准，是国家颁布的卫生法规的重要组成部分，是政府管理部门对人类生活和生存环境实施卫生监督和管理的依据，是提出防止要求、评价改进措施和效果的准则，对于保护人民健康和保障环境质量就重要意义。
•安全限值制定遵循的原则： 在保证健康的基础上，应进一步考虑经济合理，技术可行。 •安全限值分类： 1.基于健康的安全限制，其制定仅以保护人体健康为准则； 2.涉及具体暴露条件和介质的安全限制，其制定是保证健康的 前提条件下，同时考虑经济和技术因素。
每日容许摄入量（ADI）： 指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下， 终生每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。
最高容许浓度（MAC）： 指劳动环境中，工人工作地点的空气中某种化学物质不可超越的浓度。 在此浓度下，工人长期从事生产劳动，不致引起任何急性或慢性的职业危害。
阈限值（TLV） 参考剂量（RfD）
剂量-反应（效应）关系
剂量和暴露特征
剂量
剂量是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。除了剂量外，接触条件等因素对化学物质的毒效应也有影响。
暴露剂量，又称接触剂量、外剂量是指外源化学物与机体实际接触的量或环境中机体接触毒物的总量。
吸收剂量，又称内剂量，是指外源化学物已被机体吸收进入血液到达体内的量。
生物有效剂量，又称到达剂量或靶剂量。是指被吸收且到达毒作用器官组织产生毒作用的剂量。 •靶剂量直接决定了化学物质所致机体损伤的性质与强度，但检测比较复杂。
暴露特征
除剂量外，暴露特征是决定外源化学物对机体损害的另一种重要因素。 •暴露特征对毒作用影响的本质是改变了毒作用的剂量。
暴露途径
化学物质需要进入血液并随血流到达作用部位才能发挥其毒作用。
同一化学物质由不同途径与机体接触时，其吸收系数不同。
经口染毒时，化学物质在胃肠道吸收后可经由门静脉到达肝脏被代谢（首过效应）。
暴露期限
急性（一次或24小时内多次接触）、亚急性（30天内）、亚慢性（1-3个月）和慢性（＞6个月）。慢性中毒过程中可出现急性发作。
暴露速率
不同化学物质其实染毒剂量相同，但吸收速率不同，则中毒表现也将不同。
吸收速率快者可在短时间内到达作用部位，并形成较高浓度，表现出较强的毒效应。
暴露频率
接触的间隔时间如短于生物半减期（t₁/₂）进入机体的量大于排出量，易于积累至一个高水平，从而引起中毒。
如暴露的间隔时间长于t₁/₂时，不易引起中毒。
效应与反应
毒理学研究中，根据所测定的损害作用的生物学改变和统计学特点，可将检测或观测终点分为-----效应和反应。
效应 是量反应表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体器官或组织的生物学变化。
属于计量资料。有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。
量反应通常用于表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。
反应 实质反应只在暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率。
属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示。而只能以百分率、阴性或阳性，有或无来表示。
质反应则用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。
剂量-效应关系和 剂量-反应关系
剂量-效应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量效应强度之间的关系。
剂量-反应关系：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。
剂量-反应（效应）曲线
S形曲线
对称S形曲线： 当群体中的全部个体对某化学物质的敏感差异呈正态分布时，计量与反应率之间的关系表现为对称S形曲线。 •S形曲线的特点：开始平缓，随着陡峭，然后又趋于平缓。
非对称S形曲线： 该曲线在靠近横坐标左侧的一端，曲线由平缓这位陡峭的距离较短。而靠近右侧的一端曲线则生长较长。他表示随着剂量增加，反应率的变化呈偏态分布。
直线
化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。由于在生物体中反应的产生要受到多种因素的影响。情况十分复杂，故此种曲线非常少见。
抛物线
为一条先陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的对数曲线，又称对数曲线型。这种曲线只需将剂量换算为为对数即可转变为一条直线。可见于剂量-量反应关系中。
剂量-反应曲线的转换
为通过数学的方法更加准确的计算LD50等重要的毒理学参数并得出曲线的斜率，有必要将S形曲线转化为直线。
对称s形曲线
当把纵坐标的标识单位反应率变为反应频率时，对称S形曲线转化为高斯曲线。
当纵坐标标识单位用概率单位表示时，对称形曲线及转换为直线。
非对称形s曲线
非对称形s曲线转化为直线需要分两步进行： •先把横坐标的剂量单位换算为相应的对数单位； •再把纵坐标的反应率改为概率单位，即可得到一条直线。
如何获得明确的剂量-反应关系
1.合理的实验设计 2.良好的实验实施 3.恰当的统计学处理
合理应用剂量-反应（效应）关系的注意事项
•剂量-反应关系是受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。
合理应用的前提： •所研究的反应由接触的化学物引起； •反应的强度与剂量有关； •要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段。
研究剂量-反应关系的重要意义
所研究的反应有所接触化学物引起----因果关系的判断
定量剂量--反应关系---群体平均反应和易感范围，预计易感人群发生反应的剂量，既阈值的估计
计量反应关系曲线斜率的应用---毒作用特征分析 •平坦--有效（害）剂量范围宽--剂量增加受影响对象的比例变化小。 •陡峭--有效（害）剂量范围窄--剂量增加受影响对象的比例变化大。
剂量反应关系曲线左侧形状特殊---易感性分析
相似条件下，比较不同化学物特定终点反应平均值和范围
剂量--反应关系应用
毒作用强度与效能分析 •强度是指等效应时的剂量差别 •效能是指可引起的最大效应的差别
易感性分析：高危人群
不同效应剂量分析
子主题
时间--反应（效应）关系
时间--反应关系： •毒作用潜伏期 •毒作用的实时间过程 •毒作用持续时间 •延迟效应
剂量-时间-反应关系： 研究毒物（尤其是吸入性毒物）毒效应与暴露时间与暴露剂量间存在的关系。
生物标志
定义：又称为生物学标记或生物标志物，是指能反映已被机体吸收的外源化学物或其所引起的生物学后果的各类测定指标。
分类
暴露生物标记
定义：是指各种组织，体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代谢物，或他们与内源性物质作用的反应产物的测定值。
内剂量标志：机体中特定化学物质及其代谢物的含量。 铅工作人员：血铅、尿铅
生物效应剂量标志：化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。 DNA加合物含量--毒效应强度 有助于准确的建立剂量-反应关系
效应生物标志
效应标志可为毒物暴露与毒物引起的有害效应提供联系，可用于确定剂量-反应关系。
易感生物学标志
反映机体对化学物质毒作用生物易感性的标志 •遗传因素是其主要原因
易感性标志可用于鉴定易感个体和易感人群，保护高危人群，有助于健康风险评估和危险管理。
生物标志研究与选择的原则
生物关联性强
敏感性与特异性高
稳定性与可重复性好
创伤小、方便易得，符合医学伦理学要求
毒理学中常用暴露剂量或吸收剂量来估计毒物产生的效应的剂量。暴露剂量以单位体重暴露外源化学物的量。mg/kg、体重mg/cm²、皮肤或mg/cm³。空气来表示。
毒作用的强弱主要取决于该物质的靶器官中的浓度，但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。 许多化学物质有特定的靶器官。另有一些则作用于同一个或几个靶器官。 同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。