医学免疫学——细胞因子

《医学免疫学》人民卫生出版社 第7版 第六章 细胞因子， 超详细版，复习用、预习用，效率翻倍！有需要的赶紧收藏吧！

细胞因子

• 一、概述
  • 细胞因子（cytokine)
    • 定义
      • 是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性蛋白质，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答，在一定条件下也参与炎症等多种疾病的发生
    • 淋巴细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、成纤维细胞、内皮细胞等均可产生细胞因子。自1957年干扰素发现以来，已发现200余种细胞因子
      • 查找细胞因子两个网址
        • https://cn.sinobiological.com/research/cytokines
        • https://doi.org/10.1002/0471142735.im0629s61
• 二、细胞因子的共同特点
  • 4个方面
    • 细胞因子的基本特征
      • 小分子可溶性蛋白质（8～30kD），多为糖蛋白
      • 高效性，一般在较低浓度下（pmol/L）即有生物学活性
      • 通过结合细胞表面相应受体发挥功能
      • 可诱导产生，合成具有自限性
      • 半衰期短
      • 效应范围小，绝大多数近距离发挥作用
    • 细胞因子的作用方式
      • 自分泌（autocrine）方式
        • 作用于分泌细胞自身
      • 旁分泌（paracrine）方式
        • 对邻近细胞发挥作用
      • 内分泌（endocrine）方式
        • 通过循环系统对远距离的靶细胞发挥作用
    • 细胞因子的功能特点
      • 多效性(pleiotropism)
        • 一种细胞因子可以对不同的细胞发挥不同作用
      • 重叠性(redundancy)
        • 两种或两种以上的细胞因子具有同样或者类似的生物学功能
      • 协同性(synergy)
        • 一种细胞因子可以增强另外一种细胞因子的功能
          • 协同性不等同于叠加性
            • 能起到1+1>2的效果
      • 拮抗性(antagonism)
        • 一种细胞因子可以抑制另一种细胞因子的功能
      • 网络性(network)
        • 免疫细胞通过不同细胞因子的相互刺激、彼此约束，形成复杂而有序的细胞因子网络，维持免疫系统稳态平衡
    • 细胞因子的来源特点
      • 细胞因子的同源性
        • 指不同的细胞因子可能来自同一个细胞
      • 细胞因子的多源性
        • 指一种细胞因子可以由多种不同的细胞生成
• 三、细胞因子的分类
  • 根据细胞来源分类
    • 淋巴因子（lymphokine）
    • 单核因子（monokine）
    • 脂肪因子（adipokine）
  • 根据结构和功能，分6大类
    • 白细胞介素(interleukin, IL)
      • 命名
        • 最早是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的一种细胞因子，故名白细胞介素(interleukin，IL)。目前共有40种白介素，先后命名为IL1~40
          • ①除白细胞外，其他细胞也可以产生白细胞介素 ②同时，白细胞介素的作用也不仅限于白细胞，还可以作用于其他细胞
      • 发现历史
      • 举例
        • IL-1【淋巴细胞激活因子（lymphocyte activating factor，LAF）】
          • 目前，IL-1家族有11个成员，其典型代表是IL-1α和IL-1β
            • 主要特点
              • IL-1α和IL-1β由不同的基因编码，结合共同的IL-1R1受体发挥相似功能，主要由嗜中性粒细胞、单核巨噬细胞和DC产生
              • IL-1α和IL-1β是强效的炎症介质，参与发热、免疫应答、炎症反应、促进组织修复、刺激造血等多种功能，是“细胞因子风暴”的重要成员
        • IL-2
          • 来源
            • 主要由T细胞（特别是CD4+T细胞）在受抗原或丝裂原刺激后合成
            • B细胞、NK细胞及单核-巨噬细胞也能产生IL-2
          • 受体
            • IL-2R
              • 由α链、β链和γ链（CD132）组成
          • 主要作用
            • 刺激T细胞的增殖和分化
            • 增强CTL细胞、NK细胞的杀伤活性
            • 促进淋巴细胞分泌抗体和干扰素，具有抗病毒、抗肿瘤和增强机体免疫功能等作用
          • 临床
            • 1992年，FDA批准Aldesleukin(阿地白介素，重组人IL-2)上市，用于治疗晚期转移性肾癌。肾癌NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南将IL-2作为晚期肾癌的一线细胞因子治疗方案，主要用于肾细胞癌、黑色素瘤等恶性肿瘤的治疗
        • IL-4
          • 又名
            • B细胞生长因子
              • 1982年Howard等发现T细胞培养上清液中有一种促进B细胞增殖的因子
          • 来源
            • 由活化的T淋巴细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生
          • 主要作用
            • 能够促进B细胞增殖和分化
            • 增强B细胞的抗原提呈能力以及促使B细胞表达和分泌IgE
            • 促进Th0细胞向Th2细胞的分化以及抑制向Th1细胞的分化
          • 临床
            • IL-4单抗：度普利尤单抗(Dupilumab)
              • 2017年被FDA批准上市（商品名：达必妥，Dupixent），治疗中度至重度特应性皮炎成人患者，是全球首个用于治疗该症的靶向药，后相继批准治疗中度至重度哮喘患者(>12岁)以及伴鼻息肉的慢性鼻窦炎成人患者
              • 2020年被中国国家药监局批转治疗成人中度重度特应性皮炎
        • IL-5
          • 来源
            • 主要由Th2细胞和活化的肥大细胞产生
          • 主要作用
            • 促进嗜酸性粒细胞生长、活化和分化
            • 促进活化的B细胞分化为浆细胞，分泌IgE和IgA
          • 临床
            • IL-5单抗
              • 2015年11月获FDA批准上市(商品名：Nucala)，也称美泊利单抗，是全球首个获批上市的IL-5单抗药物
                • • 被批准与其他哮喘药物一起用于12岁以上重度哮喘患者的维持治疗，后又于2019年被批准用于6至11岁重度嗜酸性粒细胞性哮喘的儿童患者，这也是首个被美国批准用于治疗6至11岁年龄组哮喘病例的生物制剂。
        • IL-6
          • 来源
            • 主要来源于单核巨噬细胞、B细胞以及非免疫组织细胞
          • 受体
            • IL-6R
              • 由 α链(CD126)和gp130(CD130)组成
              • 广泛表达于中性粒细胞、单核细胞、T细胞、DC、浆母细胞、肝细胞等
          • 主要作用
            • 属内源性致热源，是重要的促炎细胞因子，是 “细胞因子风暴”的关键成员
            • 促进B细胞增殖、分化和分泌抗体
            • 促进肝脏合成急性期蛋白
          • 临床
            • 是急性期感染早期诊断的灵敏指标之一，与疾病的严重程度正相关，也参与多种疾病的发生和发展
        • IL-10
          • 又名
            • 细胞因子合成抑制因子
          • 来源
            • 主要由Th细胞、单核细胞和DC产生
          • 主要作用
            • 能够抑制活化的T细胞产生细胞因子，从而抑制细胞免疫应答，是免疫抑制因子，在免疫耐受中有重要作用
        • IL-17
          • 来源
            • 主要由活化的Th17细胞产生
          • 主要作用
            • 是一种重要的促炎细胞因子
              • 可以促进T细胞的激活和刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生包括IL-6在内的多种炎性分子，从而导致炎症的产生
          • 临床
            • 与银屑病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症等疾病的发生和发展密切相关，是目前自身免疫类疾病的热门靶点
            • IL-17单抗：司库奇尤单抗
              • 诺华(Novartis)生产的Cosentyx(中文商品名“可善挺”，通用名Secukinuman, 司库奇尤单抗，俗称苏金单抗)是FDA在2015年批准的首个特异性靶向抑制IL-17A的全人源单抗药物，主要治疗银屑病和强直性脊柱炎，分别于2019年和2020年获中国国家药监管理局批准用于治疗银屑病和强制性脊柱炎
                • 银屑病
    • 集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF)
      • 定义
        • 指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞分化、增殖的细胞因子
      • 分类
        • 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)
        • 巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)
        • 粒细胞集落刺激因子(G-CSF)
        • 红细胞生成素(EPO)
        • 干细胞因子(SCF)
        • 血小板生成素(TPO)
        • 多重集落刺激因子（IL-3）
      • 功能
        • • 造血干细胞在GM-CSF刺激下产生的集落
    • 干扰素(interferon, IFN)
      • 命名
        • 1957年Alick Isaacs（英国）和Jean Lindenmann（瑞士）在进行流感病毒实验的过程中发现，注射了灭活流感病毒后的鸡胚细胞产生了一种抗病毒活性的物质，他们将其称为“interferon”,是人类发现的第一个细胞因子
          • 因具有干扰病毒复制的功能而得名
      • 分类
        • Ⅰ型干扰素
          • 主要成员
            • IFN-α、IFN-β
          • 来源
            • 主要由病毒感染的细胞、pDC细胞（浆细胞样树突状细胞）等产生
          • 受体
            • IFN-α/βR
          • 主要功能特征
            • 抑制病毒复制、增强NK和CD8+T细胞毒作用、促进Th1细胞分化等
        • Ⅱ型干扰素
          • 成员
            • Ⅱ型IFN即为IFN-γ
          • 来源
            • 主要由活化T细胞和NK细胞产生
          • 受体
            • IFN-γR
          • 主要功能特征
            • 激活巨噬细胞、促进B细胞产生IgG、促进Th1细胞分化、增强抗原提呈等
        • Ⅲ型干扰素
          • 成员
            • IFN-λ1（IL-29)
            • IFN-λ2（IL-28A)
            • IFN-λ3（IL-28B）
          • 来源
            • 主要由DC细胞（树突状细胞）产生
          • 受体
            • IL-28R
          • 主要功能特征
            • 与机体抗真菌免疫相关
      • 功能
        • 激活NK、CD8+T细胞
        • 增强APC的抗原提呈
        • 促进单核细胞分化为M1巨噬细胞
        • 增强NK、CD8+T细胞的杀伤活性
        • 下调肿瘤细胞VEGF等表达
        • 诱导肿瘤细胞凋亡
        • ……
      • 干扰素激活的下游信号通路
        • • ISGs：IFN-stimulated genes
          • ISRE：IFN-stimulated response elements
      • 临床
        • 1978年，Sidney Pestka（美国）在罗氏研究院成功克隆出了干扰素cDNA
        • 1986年罗氏公司生产的第一个基因工程产品干扰素(INFα-2a)上市。2002年罗氏公司的派罗欣(聚乙二醇干扰素)上市。2004年，派罗欣+利巴韦林作为《中国丙肝防治指南》中推荐的首选方案
    • 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)
      • 命名
        • 因最初被发现其能造成肿瘤组织坏死而得名
      • 主要成员（目前已发现30余种）
        • TNF-α
          • TNF-α的生物学活性占TNF总活性的70%～95%，因此目前常说的TNF多指TNF-α
          • 来源
            • 主要由活化的单核/巨噬细胞产生
            • 也可由CD4+T细胞、NK细胞、中性粒细胞等分泌
          • 受体
            • TNFR
              • TNF-α以同源三聚体的形式与TNFR结合
              • TNFR1受体在所有有核细胞表面表达
          • 作用
            • 参与炎症反应和免疫应答
            • 参与内毒素休克
            • 促进细胞凋亡
            • 抗肿瘤等
          • 临床
            • 药王
              • TNF-α的抗体（阿达木单抗，商品名：修美乐）
                • 已在中国已经获批5个适应症：类风湿关节炎 (RA)、强直性脊柱炎(AS)、中重度斑块状银屑病 (Ps)、多关节型幼年特发性关节炎 (pJIA)和克罗恩病(CD)
                • 修美乐从7800元/支降到1290元/支，2020年1月1日开始被列入国家医保目录(2020/1/1-2021/12/31)
        • TNF-β【又称LTα——淋巴毒素（lymphotoxin)】
          • 来源
            • 由活化的T细胞产生
          • 作用
            • 能杀伤和抑制肿瘤细胞
            • 也能促进中性粒细胞吞噬从而起到抗感染的作用
            • 同时也参与某些自身免疫疾病的发生和发展
        • 其他
          • LTb、LIGHT、CD27L、CD30L、CD40L、FasL(CD95L)、41BB、OX40L、TRAIL等
      • 主要功能特征
        • 调节免疫应答
        • 杀伤靶细胞和诱导细胞凋亡
    • 生长因子(growth factor，GF)
      • 定义
        • 泛指一类能够促进相应细胞生长和分化功能的细胞因子
      • 分类（其种类较多）
        • 转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）
          • 命名
            • 最初因为其可以引起正常成纤维细胞不依赖贴壁即可持续增殖而得名
          • 成员
            • 人类TGF-β家族包含33个成员，例如， TGF-β1、β2、β3；BMPs等
          • 主要功能
            • 细胞的增殖、分化、凋亡
            • 免疫调节、组织稳态平衡
            • 癌症、纤维化疾病、血管疾病以及免疫疾病
        • 血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial cell growth factor, VEGF)
          • 命名
            • VEGF是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，能够参与许多血管生成依赖性疾病的发病及其进展
          • 成员
            • VEGF-A/B/C/D等
              • 其中以VEGF-A最为重要
          • 临床
            • VEGF单抗：贝伐珠单抗(商品名：安维汀Avastin)
              • 是第一个针对VEGF靶点的重组人源化单克隆抗体
              • 2004年获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药，目前已获批的适应症包括晚期结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、恶性胶质瘤等。于2010年获得CFDA批准，用于治疗转移性结直肠癌，2015年获批用于晚期、转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。2017年7月，贝伐珠单抗被纳入医保谈判目录，价格从5176元降到1998元，降幅达到61.4%
        • 表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)
          • 发现
            • 1962年美国科学家Stanley Cohen发现EGF，并由此获得1986年诺贝尔生理学或医学奖
          • 又名
            • “美丽因子”
          • 主要作用
            • 促进表皮细胞再生并通过刺激角质形成细胞的增殖和迁移来促进皮肤伤口愈合
        • 成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)
        • 神经生长因子(nerve growth factor, NGF)
        • 血小板生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)
        • 其他
    • 趋化因子(chemokine)
      • 定义
        • 是一类结构相似，分子量约为8-12kD，具有趋化功能的细胞因子
          • 结构相似
            • 几乎所有的趋化因子都含有2对或1对保守的半胱氨酸（C）残基形成的分子内二硫键
      • 功能
        • 介导免疫细胞定向迁移
        • 活化免疫细胞，参与淋巴器官形成及免疫细胞发育
        • 参与炎症反应，并启动和调控适应性免疫应答
        • 调节血管生成
        • 调节细胞凋亡等
        • 在自身免疫病以及移植排斥反应等病理过程中发挥作用
      • 分类
        • 根据靠近氨基端的半胱氨酸个数以及排列顺序
          • C亚家族
          • CC亚家族
          • CXC亚家族
          • CX3C亚家族
      • 命名
        • 在趋化因子亚家族名称后缀以L（ligand），后面再加上数字序号代表各趋化因子
          • 如：CXCL1~16，CCL1~28，XCL1~2和CX3CL1
• 六、细胞因子与临床
  • 细胞因子与疾病的发生
    • 细胞因子风暴(cytokine storm)
      • 又称
        • 高细胞因子血症
      • 表现
        • 表现为短期内机体大量分泌多种细胞因子，引发全身炎性反应综合症，严重者可以导致多器官功能障碍综合症
      • 机制
        • 机体促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡失调
          • 体液中迅速、大量产生多种促炎细胞因子，包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1、IL-18等，形成细胞因子风暴
      • 相关疾病（见于……疾病）
        • 移植物抗宿主病
        • 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）
        • 脓毒血症
        • 流感
      • 治疗方案
        • IL-4、IL-10、IL-13、TGF-b、sTNFR、sIL-6R、抗IL-6单抗等可拮抗炎性介质，通过控制炎症反应而避免组织过度损伤
        • Tocilizumab(托珠单抗，商品名：Actemra /RoActemra)，全球首个上市的IL-6单抗
    • 致热与炎症病理损害
      • IL-1、TNF-α和IL-6均为内源性致热源，可以引起发热
    • 肿瘤的发生以及免疫逃逸
      • 多种肿瘤细胞分泌TGF-β、IL-10等抑制机体的免疫功能
    • 免疫系统相关疾病
      • 超敏反应、自身免疫病、免疫缺陷病、免疫器官排斥
    • 代谢性疾病
      • TNF-a可直接杀伤胰岛细胞
  • 细胞因子与疾病治疗
    • 细胞因子直接治疗
    • 细胞因子拮抗治疗
      • 用可溶性细胞因子受体、细胞因子受体拮抗剂或抗细胞因子抗体治疗疾病
• 五、细胞因子的免疫学功能
  • 调控免疫细胞的发育、分化和功能
    • 调控免疫细胞在中枢免疫器官的发育、分化
      • 胸腺微环境中产生的细胞因子对调控造血细胞和免疫细胞的增殖和分化亦起着关键作用
    • 调控免疫细胞在外周免疫器官的发育、分化、活化和功能
      • 诱导分化、增强杀伤功能、促进增殖、诱导活性物质产生或类别转换（Ig)
  • 调控机体的免疫应答
    • 正向调节
      • 抗感染作用
        • 抗菌免疫
          • TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12
        • 抗病毒免疫
          • IFN-α/β、IFN-γ、IL-12
      • 抗肿瘤作用
        • 直接或间接抗肿瘤
          • TNF-α和LT直接杀伤肿瘤细胞
          • IFN-γ抑制肿瘤细胞生长或增加机体对肿瘤细胞的杀伤（诱导肿瘤细胞表达MHCⅠ类分子）
          • IL-1、2、15诱导CTL和NK细胞的杀伤活性
      • 诱导细胞凋亡
        • TNF-α诱导肿瘤细胞凋亡
    • 负向调节
      • IL-10，TGF-β直接抑制免疫细胞功能或诱导调节性T细胞活性
  • 刺激造血
    • IL-3、 IL-7、 GM-CSF、 EPO
  • 促进组织创伤修复
    • EGF
  • 促进血管生成
    • VEGF
  • 参与中枢神经系统发育和损伤修复
    • NGF
  • 调节激素分泌
    • FGF
• 四、细胞因子受体
  • 概述
    • 细胞因子受体
      • 命名
        • 通常是在细胞因子名称后面加R(Receptor)表示
        • 举例
          • IL-1的受体为IL-1R
      • 结构
        • 均为跨膜分子，由胞膜外区、跨膜区、胞质区组成
      • 作用方式
        • 细胞因子与相应受体结合后启动胞内信号转导途径发挥效应，可以通过自分泌或旁分泌调节自身或其他细胞因子受体的表达
  • 分6类（根据其结构特点）
    • Ⅰ型细胞因子受体家族（type Ⅰcytokine receptor family）
      • 又名
        • 血细胞生成素受体家族（hematopoietin receptor family）
      • 要点
        • 胞膜外区
          • 保守的半胱氨酸和Trp-Ser-X-Trp-Ser（WSXWS）基序
        • 信号转导通路
          • JAK-STAT通路
    • Ⅱ型细胞因子受体家族（type Ⅱ cytokine receptor family）
      • 又名
        • 干扰素受体家族（interferon receptor family）
      • 要点
        • 胞膜外区
          • 保守的半胱氨酸
          • 无WSXWS基序
          • 2～4个FNⅢ（Ⅲ型纤连蛋白）结构域
        • 信号转导通路
          • JAK-STAT通路
    • 肿瘤坏死因子受体家族（tumor necrosis factor receptor family）
      • 要点
        • 胞膜外区
          • 数个富含半胱氨酸的结构域，多以同源三聚体发挥作用
        • 信号转导通路
          • TRAF-NF-κB、TRAF-AP-1通路
    • 免疫球蛋白超家族受体（Ig superfamily receptor，IgSFR)
      • 又名
        • IL-1R家族（IL-1 receptor family）
      • 要点
        • 在结构上与免疫球蛋白的V区或C区相似，即具有数个IgSF结构域
        • 信号转导通路
          • IRAK-NF-κB通路
    • IL-17受体家族（IL-17 receptor family）
      • 要点
        • 以同源或异源二聚体形式存在
        • 受体分子均为Ⅰ型膜整合蛋白
        • 胞外区
          • 两个FNⅢ结构域
        • 胞质区
          • 一个SEFIR基序
        • 信号转导通路
          • 主要通过TRAF-NF-κB通路
    • 趋化因子受体家族（chemokine receptor family）
      • 又称
        • 7次跨膜受体家族，属于G蛋白偶联受体超家族
      • 命名规则
        • 在趋化因子亚家族名称后缀以R（receptor），再按受体被发现的顺序缀以阿拉伯数字进一步区分
      • 作用特点
        • 多数情况下，一种趋化因子受体可结合多个配体，一种配体也可与多个受体结合，为共享性趋化因子受体
  • 细胞因子受体共有链
    • 大多数细胞因子受体由2条或3条多肽链构成
      • 其中1条（或2条）多肽链特异性结合细胞因子
        • 细胞因子结合亚单位
          • 低亲和力受体
      • 另一条多肽链转导信号
        • 信号转导亚单位
          • 不单独与配体结合
          • 常常可以共用
            • 故称为细胞因子受体共有链(common chain, c)
              • 举例
                • 共有γ链（common g chain，γc）
                  • IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受体中有gc链
                • 共有β链（βc）
                  • IL-3、IL-5、GM-CSF受体中有bc链
                • gp130
                  • IL-6、IL-11、IL-27受体中有相同的gpl30亚单位
      • 二者共同构成高亲和力受体并转导信号
  • 几个相关概念
    • 可溶性细胞因子受体（soluble cytokine receptor,sCKR)
      • 定义
        • 细胞因子受体除膜型形式外，大部分还存在可溶形式，仅保留原始受体的胞外区，缺少跨膜区与胞质区，称为可溶性细胞因子受体
      • 功能特性
        • 膜受体的正常代谢途径
        • 相应配体的竞争性抑制剂
        • 可用于相关疾病的诊断和病程发展的监测
    • 细胞因子诱饵受体（decoy receptor）
      • 定义
        • 细胞因子受体的胞质段缺乏信号结构域，与相应细胞因子结合后不能启动生物学效应，反而使细胞因子失活，或者介导细胞因子内化后被降解，从而负向调控细胞因子活性，因此被称作细胞因子诱饵受体
      • 举例
        • TNF诱饵受体
        • IL-1 II型受体
        • IL-13R α2亚单位
    • 细胞因子受体拮抗剂
      • 定义
        • 是与细胞因子具有同源肽段，能够竞争性结合细胞因子受体，从而抑制细胞因子活性的多肽
      • 临床
        • 人工制备的细胞因子受体拮抗剂可以用于治疗某些细胞因子过高引起的相关疾病
          • Kineret(阿那白滞素, anakinra)：重组人IL-1受体拮抗剂IL-1Ra，2001年被FDA批准上市治疗类风湿性关节炎
        • 有些病毒可产生细胞因子结合蛋白，抑制细胞因子与相应受体的结合从而干扰机体的免疫功能