药剂学总结

介绍了药剂学的整体框架，详细讨论了药剂学的多个方面。“药用辅料”和“药品相关法规”部分，分别探讨了药物配方中辅料的选择和作用，以及药品在生产和销售过程中需要遵守的法律法规。“第二章药物制剂的基本理论”部分，这里重点讨论了药物制剂的稳定性，包括药物在体外可能发生的化学、物理和生物学变化。同时，还提到了药物的吸收顺序，这是药物在体内发挥药效的关键因素之一。

药剂学总结

• 第一章绪论
  • 第一节药剂学的性质与剂型
    • 药物：用以预防、治疗、诊断人类疾病的物质 适合患者使用的最佳给药形式，即剂型
    • 药品：商品，规定了用法用量，主治
    • 药品名称
      • 化学名
      • 通用名
      • 商品名
    • 剂型
      • 药物供使用之前制成合适的给药形式
    • 药物制剂
      • 药物名＋剂型＝药物制剂
        • 基本质量要求安全，有效，稳定，质量可控，使用方便
    • 药剂学： 研究药物制剂的基本理论，处方设计， 制备工艺，质量控制与合理应用
      • 剂型与给药途径
        • 单种药物可以制成多种剂型 药物剂型和给药途径相适应
          • 眼黏膜给药途径
          • 直肠给药
          • 口服给药
          • 皮肤给药
          • 注射给药
      • 适宜的药物剂型可以发挥良好的药效
        • 改变药物作用性质
        • 改变药物作用速度
        • 改变药物毒副作用
          • 氨茶碱栓剂，心跳加快的毒副作用降低；
          • 缓控释制剂，保持血药浓度平稳，降低毒副作用
        • 影响药物疗效
        • 产生靶向作用
      • 任务为临床提供安全、有效、稳定、便于应用的药品
      • 主要研究内容
        • 基本理论研究；
        • 基本剂型；
        • 新剂型和新制剂的研究与开发；
        • 药用新辅料的研究与开发；
        • 中药现代剂型的整理、研究与开发；
        • 生物技术药物制剂的研究与开发；
        • 研究和开发新型制药机械和设备。
    • 药物剂型的分类方法
      • 1.按分散系统
        • 溶液型
          • 溶液剂，注射剂
        • 胶体型
          • 胶浆剂，涂膜剂
        • 乳剂型
          • 乳剂
        • 混悬型
          • 混悬剂
        • 气体分散型
          • 子主题气雾剂
        • 固体分散型
          • 散剂，颗粒剂，片剂，胶囊剂
        • 微粒分散型
          • 微囊，微球，脂质体，纳米囊，纳米粒
      • 2.给药系统
        • 经胃肠道给药途径
        • 非经胃肠道给药途径
      • 3.按形态
        • 固体剂型
        • 气体剂型
        • 液体剂型
        • 半固体剂型
      • 4.按制剂法
        • 浸出制剂：酊剂、流浸膏剂
        • 无菌制剂：注射剂、供眼科手术用的滴眼剂
  • 第二节药物传递系统（DDS）p344
    • 将药物在必要的时间、以必要的量、输送到 必要的部位的技术，达到最大的疗效和最小 的毒副作用。
      • 时间的控制：控制药物释放速度-缓释
      • 量的控制：改善药物吸收
      • 空间的控制：靶向给药技术，将药物有目的 地传输至特定组织或部位
    • 1.治疗作用与血药浓度有关，为保证血药浓度平稳， 开发缓释控释系统Sustained-Release and Controlled-Release Systems
    • 2.使药物到达病灶部位，靶向给药系统(targeting drug delivery systems) 提高病灶部位药物浓度，提高疗效、降低副作用 脂质体、微囊、微球、纳米囊、纳米球
    • 3.脉冲、择时、自调式给药系统 血压、激素、胃酸分泌与时辰有关 根据生物节律变化调整给药系统
    • 4. 透皮给药系统 （transdermal drug delivery systems,TDDS） 药物以一定的速率透过皮肤经毛细血管吸收进 入体循环产生药效的一类药物制剂
  • 第三节药用辅料
    • 1.药剂的组成成分，赋予药物具体的用药形式。
    • 2.辅料不同，剂型不同，疗效不同
      • 速效剂型：注射剂、气雾剂、舌下片
      • 缓释制剂：长效
      • 控释制剂：控速、恒速释药(渗透泵片)； 定时，脉冲式释放体系； 按需，自调式释放体系。
    • 3.制备过程顺利进行
      • 液体制剂：增溶，助溶，助悬，乳化
      • 固体制剂：助流，润滑
    • 4.增加药物稳定性：前体药物、包合物、微囊
  • 第四节药品相关法规
    • 处方药：医生指导
    • 非处方药（OTC）：可自己购买
      • 甲类：药店，在执业医师的指导 下使用或购买（红色）
      • 乙类：也可在超市百货等售卖（绿色）
    • GLP：药物非临床试验质量管理规范 重点评价药品安全性
    • GCP（good clinical practice） 药物临床试验质量管理规范
    • GMP( Good Manufacturing Practice) 药品生产质量管理规范
      • GMP是对药品生产管理全过程、全方位、全员， 进行工作或操作管理的法定的工作技术标准。
        • 目的
          • （1）人为造成的错误减小到最低；
          • （2）防止对医药品的污染和低质量样品的产生；
          • （3）保证产品高质量的系统设计。
        • 检查对象
          • （1）人；
          • （2）生产环境；
          • （3）制剂生产的全过程
• 主题
• 第二章药物制剂的基本理论
  • 第一节药物溶液的形成理论
    • 1.1 药物溶剂的种类及性质
      • 药用溶剂的种类
        • 水
        • 非水溶剂
          • 1.醇与多元醇类：多能与水混合
          • 2、醚类：能与乙醇，丙二醇，甘油混合
          • 3、酰胺类：能与水混合，易溶于乙醇中
          • 4.酯类
          • 5.植物油类
          • 6.烃类
          • 7.亚砜类
      • 药用溶剂的性质
        • 1.介电常数 是物质相对于真空来说 增加电容器电容能力的度量
          • 介电常数用ε表示（ε＝C/C₀）， 介电常数越大极性越大， 介电常数越小，极性越小
            • 极性（ε为30~80）
            • 半极性（ε为5~30）
            • 非极性（ε为0~5）
        • 2.溶解度参数δ（J/mol³）∧1/2 指同种分子间的内聚力
          • 生物膜的脂层的δ(溶解度参数)平均值为 17.80±2.11，此值与正己烷的δ=14.93和十 六烷的δ=16.36较接近，整个膜的δ平均值 为21.07±0.82，很接近正辛醇的δ=21.07。
            • 正辛醇常用于求分配系数时模拟生物 膜相的一种溶剂
      • 药用溶剂的选择原则
        • 相似相溶原则
        • 溶解度参数（δ）相近原则
        • 溶剂化原则
    • 1.2 药物的溶解及溶出与释放
      • 溶解度的表示方法 极易溶解，易溶，溶解，略溶， 微溶，极微溶解，几乎不溶或不溶
        • 特性溶解度：药物不含任何杂质，在 溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相 互作用时所形成的饱和溶液的浓度。
        • 平衡溶解度：一种物质在另一种物质中 达到溶解平衡（饱和）时总共溶解的量
      • 影响药物溶解度的因素
        • 药物分子结构
        • 溶剂化作用
        • 温度
        • 药物的晶型
        • 溶剂化物：水化物＜无水物＜有机溶剂化物
        • 粒子大小
        • pH
        • 加入第三种物质
      • 增加药物溶解度的方法
        • 制成盐类
        • 加入增溶剂
        • 加入助溶剂
        • 使用混合溶剂
        • 制成共晶
        • 其他：提高温度，改变pH，微粉化技术，使用固体分散体，包合物
      • 溶出速度 单位时间内药物溶解进入溶液主体的量
        • 药物溶出速度的表示方法
        • 影响药物溶出速度的因素 和增加溶出速度的方法
          • 1、固体的表面积
            • 表面积愈大，溶出速度愈大；
          • 2、温度：
            • 温度升高，药物溶解度Cs增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快
          • 3、溶出介质的体积
            • 溶出介质的体积小，溶液中药物浓度(C)高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。
          • 4、扩散系数：
            • 扩散系数愈大，溶出速度越快
              • 在温度一定的条件下，扩散系数与溶出 介质的粘度和药物分子大小有关。
          • 5、扩散层的厚度：
            • 扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢
              • 搅拌可减小扩散层的厚度。
    • 1.3 药物溶液的性质与测定方法
      • 一、药物溶液的渗透压
        • 药物溶液中溶剂分子可自由通过半透膜，药物分 子不通过。如果膜的一侧为溶液，另一侧为溶剂， 则溶剂侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧,最后达到 渗透平衡，两侧产生压力差，此压力差，即为溶 液的渗透压(osmotic pressure)。
          • 0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液渗透压摩尔浓度与人体血液相当。 供试品与0.9%NaCI溶液毫渗透压摩尔浓度的比率称为毫渗透压摩尔浓度比。 渗透压比=1，等渗溶液； 渗透压比>1，高渗溶液； 渗透压比<1，低渗溶液。
      • 二、药物溶液的pH与pKa值
      • 三、药物溶液的表面张力 凡作用于液体表面，使液体表面积缩小的力
  • 第二节微粒分散体系
    • 分散体系(disperse system)是一种或几种物质高度 分散在某种介质中所形成的体系。被分散的物质称 为分散相(disperse phase)，而连续的介质称为分 散介质(disperse medium)。
      • 低分子（或离子）分散体系，粒径在1nm以下，称溶液
      • 胶体分散体系，1~100nm，称胶体
      • 粗分子分散体系，100nm以上，称浊液，三者无明显边界
      • 基本特性
        • 1.多向性
        • 2.聚结不稳定性
        • 3.分散性
    • 微粒分散体系的物理化学性质
      • 热力学性质
      • 动力学性质
        • 1.布朗运动 无规则、永不停歇； 温度越高，粒子越小，运动越剧烈。 本质:质点的热运动
        • 2.重力产生的沉降（Stokes定律）
        • 3.电学性质
          • 电泳
            • 在电场的作用下微粒发生定向移动——电泳 （electron phoresis). 微粒在电场作用下移动速度与粒径大小成反 比，微粒越小，移动越快。
          • 双电层结构
            • 在微粒分散系溶液中，微粒表面的离子与近 表面的反离子构成吸附层；同时由于扩散作 用，反离子在微粒周围呈现渐远渐稀的梯度 分布扩散层，吸附层与扩散层所带电荷相反， 共同构成双电层结构。
            • 双电层厚度越大，微粒越稳定
      • 物理稳定性
        • 一，絮凝与反絮凝
          • 絮凝 在微粒分散体系中加入一定量的某种电解质， 可中和微粒表面的电荷使微粒间斥力下降， 出现微粒呈絮状的絮凝状态，但经振摇后可 重新分散均匀
          • 反絮凝 体系中加入一定量的某种电解质，可使微粒表面的ζ电位 升高，静电排斥力增加，阻碍了微粒之间的碰撞聚集
          • 反絮凝与絮凝比较:粒子以单个状态存在； 沉降速度较为缓慢；沉降物形成缓慢； 沉积物紧密；外观美观
        • 二，DLVO理论
          • （一）微粒间的Van der Waals吸引能（ΦA）
          • （二）双电层的排斥作用能（ ΦR）
            • 当微粒接近到它们的双电层发生重叠，并 改变了双电层电势与电荷分布时，才产生 排斥作用。（核心）
          • （三）微粒间总相互作用能（ ΦT）
            • • 峰值即势垒 势垒的大小是微粒能否稳定的关键
          • （四）临界聚沉浓度
            • 总势能曲线上的势垒的高度随溶液中电解质浓度的 加大而降低，当电解质浓度达到某一数值时，势能 曲线的最高点恰好为零，势垒消失，体系由稳定转 为聚沉，这就是临界聚沉状态，这时的电解质浓度 即为该微粒分散体系的聚沉值。
              • 将在第一极小处发生的聚结称为聚沉(coagulation)，
              • 将在第二极小处发生的聚结叫絮凝(flocculation)。
  • 第四节 粉体学基础
    • 概念
      • 粉体:固体细微粒子的集合体。 粒子是粉体的基础，粉体运动的最小单元。
        • ＞100um称粒，＜100um称粉
      • 粉体学:研究粉体所表现的基本性质及 其应用的科学
    • 粉体粒子的性质
      • 粒子径与粒度分布
        • 粒径:定方向径，等价径，体积等价径 筛分径，有效径
        • 粒度分布
          • 频率粒度分布:表示各个粒径相对应的粒子占全粒子群中的百分含量（微分型）
          • 累积粒度分布:表示小于（或大于）某粒径的粒子占全粒子群中的百分含量（积分型）
      • 粒子形态
      • 粒子的比表面积
      • 粉体的密度与空隙率
      • 粉体的流动性
        • 休止角（angle of repose) 粒子在粉体堆积层的自由斜面上滑动时所受重力 和粒子间摩擦力达到平衡而处于静止状态下测得 的最大角。 θ≦ 300 流动性好 θ≦ 400 可以满足生产过程中流动性的需求
        • 流速:是指粉体从一定孔径或管中流出的速度
          • 改善粉体流动性
            • 增大粒子大小
            • 改变粒子形态及表面粗糙度
            • 改变含湿量
            • 加入助流剂
      • 粉体的吸湿性和润湿性
        • 吸湿性 固体表面吸附水分的现象
          • • 临界相对湿度：吸湿量开始极具增加的相对湿度
        • 润湿性 液体在固体表面的黏附现象称为润湿 用接触角衡量
          • 接触角是指在固，液，气三相接触处，自固⁻液界面经液体内部到气⁻液界面之间的夹角
          • 液滴在固液接触边缘的切线与固体平面间的夹角称接触角。
      • 粉体的黏附性与凝聚性
      • 粉体的压缩成形性
        • 压缩性 粉体在压缩下减少体积的能力
        • 成形性 物料紧密结合形成一定形状的能力
  • 药物制剂的稳定性 药物在体外发生变化的难易程度(化学，物理，生物学)
    • 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
      • 处方因素
        • pH的影响
          • K=K₀+Kᴴ⁺［H⁺］＋K ºᴴ⁻［OH⁻］ 最稳定pH，以pHm 表示。
        • 广义酸碱催化的影响 给质子的是广义酸，接受质子的是广义碱
          • 加入缓冲剂，常用的缓冲剂如乙酸盐， 磷酸盐，枸橼酸盐，硼酸盐等
        • 溶剂的影响
        • 离子强度的影响
        • 表面活性剂的影响
        • 处方中基质或赋形剂的影响
      • 外界因素
        • 温度
        • 光线
          • 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生 分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统 的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。
        • 空气(氧)
          • 生产中在容器里充入惰性气体，二氧化碳和氮气
          • 抗氧剂
        • 金属离子
        • 湿度和水分
        • 包装材料
      • 延缓药物水解的方法
      • 延缓药物氧化的方法
    • 药物制剂稳定性试验方法
      • 留样观察法
      • 加速试验法p65
        • 常规试验法
        • 经典恒温法
      • 固体制剂稳定性试验的特殊要求和特殊方法
        • 固体制剂稳定性的一般特点
        • 固体制剂稳定性试验的特殊要求
          • 药物与赋形剂有无相互作用，适用的 方法，热分析法，漫反射光谱法，薄层层析法
        • 热分析法的应用
          • 差示热分析法(DTA)
          • 差示扫描量热法(DSC)
    • 新药开发过程中药物稳定性研究 国际协调会议(ICH)
      • 因素试验
        • 高温试验
        • 高湿试验
        • 强光照射试验
      • 加速试验
      • 长期试验
  • 吸收顺序：静脉＞吸入＞肌肉＞皮下＞直肠或舌下＞口服＞皮肤
• 第三章药用辅料与药品包装
  • 表面活性剂
    • 定义
      • 表面张力：使液体表面表面分子向内收缩至最小面积 的一种力
      • 表面活性：使液体表面张力显著降低的性质
      • 表面活性剂：指能显著降低液体表面张力的物质
    • 结构
    • 子主题
• 包合物（inclusion compound）是一种分 子（客分子）被包嵌在另一种分子（主分子）的空 穴结构中而制得的分子复合物。p347
  • 组成
    • 主分子 （包合材料）
    • 客分子 （药物）
    • 分子囊
  • 作用与功能
    • ·增大药物的溶解度：双氯芬酸钠
    • ·提高药物的稳定性
    • ·使液体药物粉末化
    • ·防止挥发性成分挥发：陈皮挥发油
    • ·掩盖药物的不良气味
    • ·调节释药速率
    • ·提高药物的生物利用度
    • ·降低药物的刺激性和毒副作用
  • 包合材料
    • 指的是包合物中的主分子，如环糊精、淀粉、胆酸、纤维素、 蛋白质、核酸等，最常用的为环糊精及其衍生物。 环糊精有a、β、y三种，分别由6、7、8个葡萄糖 分子通过α-1，4糖昔键连接而成，其中β-CD最为常用。
  • 制备方法
    • 饱和水溶液法（重结晶法或共沉淀法）
    • 研磨法
    • 超声法
    • 冷冻干燥法
    • 喷雾干燥法
• 固体分散体：系指通过适当的方法，将药物以分子、 胶态、微晶或无定形状态等均匀分散在某一 固态载体物质中所形成的分散体系。p344
  • 优点
    • ①利用水溶性高分子载体，可增加难溶性药 物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度。
    • ②难溶性高分子载体可延缓或控制药物释放。
    • ③肠溶性高分子载体则控制药物于小肠释放。
    • ④利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化、掩盖药物的 不良嗅味和刺激性、可使液体药物固体化等
  • 类型
    • 低共融混合物
    • 固体溶液
    • 共沉淀物
  • 载体材料
    • 水溶性
    • 难溶性
    • 肠溶性
  • 制备方法
    • 熔融法
    • 溶剂法
    • 溶剂熔融法
    • 研磨法
    • 溶剂包埋法
• 现行版GMP为2010版
• 实施GMP的必要性
  • 药品质量要求较高。
  • 药品不能全检
  • 任何药品的质量在生产环节中形成， 药品质量不是检验出来的。
• 辅料：除活性或治疗成分之外相对惰性的物质
• 制备优质制剂
  • 制剂技术
  • 药用辅料
  • 子主题制剂设备