《生化》第9版：8、核苷酸代谢

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核苷酸

• 嘌呤核苷酸合成
  • 嘌呤、嘧啶核苷酸合成原料
    • 核酸基本组成单位
      • 核苷酸（3,5-磷酸二酯键）
        • 碱基
          • 嘌呤：A、G；嘧啶：T、C、U
    • 嘌呤、嘧啶核苷酸的合成原料
      • 嘌呤碱原料
        • 天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、CO2、甲酰基（FH4）
        • 记忆：甘氨酸中间站，谷酰坐两边，左上天冬氨，头顶二氧化碳
      • 嘧啶碱原料
        • 天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2
        • 记忆：天冬氨酸右边站，谷酰直往左上窜，剩余废物二氧化碳
    • 2、嘌呤核苷酸从头合成和补救合成途径的比较
    • 3、嘌呤核苷酸的从头合成
      • (1）从头合成途径
        • ①IMP（次黄嘌呤核苷酸）的合成
          • 复杂的酶促反应，包括11步反应
          • • 链式结构→环式结构
              • 第6步成右环，第11步成左环
              • 1、6、9、11步加原料
            • 第一、二步酶为关键酶
              • PRPP合成酶、PRPP酰胺转移酶
            • PRPP★交点化合物（4种核苷酸合成均有此合成）
        • ②AMP、GMP的生成
          • • 与嘌呤核苷磷酸反应（氨代谢）有重叠
            • 阻断物：原料类似物
        • ③ATP和GTP的生成
          • AMP、GMP在激酶作用下，生成ATP、GTP
      • （2）从头合成的调节——关键酶的负反馈调节
        • PRPP合成酶（主要）
          • 受反应产物IMP、AMP、GMP等抑制
        • PRPP酰胺转移酶（次要）
          • 受反应产物IMP、AMP、GMP等抑制
          • 原料：PRPP增加可促进酰胺转移酶活性
    • 4、嘌呤核苷酸的补救合成
      • （2）生理意义
        • 节省能量消耗、氨基酸消耗
        • 脑、骨髓缺乏从头合成嘌呤核苷酸的酶体系，只能进行补救合成
      • （3）自毁容貌征
        • 若基因缺陷，脑、骨髓等组织先天性缺乏HGPRT，则可导致自毁容貌征，即Lesch-Nyhan(莱施奈恩）综合征
        • 表现为尿酸增高、神经异常，为一种遗传代谢病
    • 5、脱氧核苷酸的生成
      • 在二磷酸核苷水平上生成
      • dNTP的生成
        • 经过激酶的作用，二磷酸脱氧核苷（dNDP)磷酸化，生成三磷酸脱氧核苷（dNTP）
      • dNDP的生成
        • 无论脱氧嘌呤核苷酸，还是脱氧嘧啶核苷酸，都不能由核糖直接还原而成，而是以二磷酸核苷（NDP）的形式还原产生N=A、G、U、C，由核苷酸还原酶催化
          • 考试常称：核糖核苷酸还原酶
          • T由U甲基化生成
    • 6、嘌呤核苷酸合成的抗代谢物
      • 抗代谢物归纳总结
      • (1）嘌呤类似物——与次黄嘌呤(I）类似
        • 6-巯基嘌呤(6-MP最常用）、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤6-MP的结构与次黄嘌呤相似，唯一不同的是C6上由巯基取代
        • 作用部位广泛，可阻断嘌呤核苷酸的从头合成
      • (2）氨基酸类似物——与谷氨酰胺类似
        • 氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸
        • 它们的结构与谷氨酰胺相似，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成
      • （3）叶酸类似物——与叶酸类似
        • 氨蝶呤、氨甲蝶呤（★甲氨蝶呤，MTX)
        • 能竞争性抑制二氢叶酸还原酶★，使叶酸不能还原成FH2及FH4，导致嘌呤分子中来自一碳单位的C8及C2均得不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的合成
  • 1、核苷酸的分解代谢
    • 核苷酸的分解
      • 核苷酸在核苷酸酶作用下，水解为核苷。核苷经核苷磷酸化酶的作用，磷酸解成自由的碱基、核糖-1-磷酸
    • 嘌呤碱的分解
      • 嘌呤碱（三种A、G、I）既可参加核苷酸的补救合成，也可进一步水解
      • 在肝、小肠、肾中进行
      • 过程
        • AMP生成IMP，在黄嘌呤氧化酶作用下氧化成黄嘌呤，最终生成尿酸。
        • GMP生成鸟嘌呤，转变为黄嘌呤，最后也生成尿酸
        • 嘌呤脱氧核苷也经过相同途径进行分解代谢
      • 终产物
        • 嘌呤碱最终分解生成尿酸，随尿排出体外
    • 3、嘌呤核苷酸分解抗代谢物
      • 别嘌呤醇与次黄嘌呤结构类似，故可抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的生成
      • 临床应用
        • 黄嘌呤、次黄嘌呤的水溶性较尿酸大得多，不会沉积形成结晶导致痛风症。临床上，常用别嘌呤醇治疗痛风症
• 嘧啶核苷酸合成
  • 1、嘧啶核苷酸的从头合成
    • （1）尿嘧啶核苷酸（UMP）的合成——6步反应
      • CPS生成
        • 嘧啶环的合成开始于CPS的生成。在肝细胞胞质中，以谷氨酰胺为氮源，由CPSⅡ催化，合成氨基甲酰磷酸
      • UMP生成
        • CPS在天冬氨酸氨基甲酰转移酶催化下，生成氨甲酰天冬氨酸，经多步反应形成具有嘧啶环的二氢乳清酸，→UMP
    • • 酶一在线粒体，尿素合成，酶二在胞质，嘧啶合成
      • 第三步成环，生成二氢乳清酸，
      • 嘧啶合成先连接核糖
      • 人的关键酶主要是第一个酶二，细菌为第二个酶
      • 存在PRPP
      • 脱氢由NAD+接受
    • （2）三磷酸胞苷（CTP）的合成
      • UTP的合成
        • UMP通过尿苷酸激酶、二磷酸核苷激酶作用，生成UTP
      • CTP的合成
        • UTP在CTP合成酶催化下，从谷氨酰胺接受氨基生成CTP
          • 类似代谢物可抑制
    • （4）嘧啶核苷酸从头合成归纳简图
    • 图
      • 子主题
    • （5）嘧啶核苷酸从头合成的调节
      • 关键酶
        • 哺乳动物——氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ受UMP负反馈调节
        • 细菌—天冬氨酸氨基甲酰转移酶受CTP负反馈调节
      • 代谢产物
        • 嘌呤/嘧啶核苷酸抑制PRPP合酶，PRPP↓，抑制从头合成
  • 2、嘧啶核苷酸的补救合成
    • 是指利用体内游离的嘧啶、嘧啶核苷，经简单的反应过程，合成嘧啶核苷酸
    • 酶
      • ①嘧啶磷酸核糖转移酶——是嘧啶补救合成的主要酶
        • 此酶能利用U、T、乳清酸作为底物，但对胞嘧啶不起作用
      • ②尿苷激酶——也是一种补救合成酶
    • PRPP
      • 5'-磷酸核糖-1’-焦磷酸参与：嘌呤、嘧啶的从头及补救合成4种
  • 3、脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）的生成
    • 图
      • dTMP
        • dTMP是由dUMP经甲基化而生成的，反应由胸苷酸合酶催化
    • 注意
      • dTMP并不是在二磷酸核苷酸水平，经核苷酸还原酶催化而成
    • 脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）的生成
      • dTMP生成
        • dTMP是由dUMP经甲基化而生成的，反应由胸苷酸合酶催化，N5,N10-亚甲FH4作为甲基供体，N5,N10-亚甲FH4提供甲基后生成的FH2，又可在二氢叶酸还原酶的作用下，重新生成FH4
      • 注意
        • dTMP并不是在二磷酸核苷酸水平，经核苷酸还原酶催化而成
• 3、嘧啶核苷酸合成的抗代谢物
  • • 6-MP是目前已知最广泛的嘌呤抑制物
  • （1）嘧啶类似物——5-FU
    • 5-FU
      • 结构与胸腺嘧啶类似
      • 5-FU无生物学活性，体内可转变为一磷酸脱氧氟尿嘧啶核苷（FdUMP)、三磷酸氟尿嘧啶核苷(FUTP）发挥作用
    • FdUMP
      • 与dUMP相似，是胸苷酸合酶的抑制剂，可阻断dTMP合成
  • (2）氨基酸类似物——氮杂丝氨酸
    • 阻断嘌呤、嘧啶
  • (3）叶酸类似物——甲氨蝶呤
    • 生化意义
      • 可干扰叶酸代谢，使dUMP不能利用一碳单位甲基化而生成dTMP，进而影响DNA合成
  • (4)核苷类似物——阿糖胞苷
    • 结构特点
      • 为胞嘧啶阿拉伯糖苷，与脱氧胞苷类似
    • 生化意义
      • 在人体内经激酶磷酸化后，转为阿糖胞苷二磷酸，抑制二磷酸胞苷（CDP）还原为二磷酸脱氧胞苷（dCDP）
  • （5）嘧啶核苷酸合成的抗代谢物归纳总结
• 四、嘧啶核苷酸的分解
  • 1、核苷酸的分解
    • 嘧啶核苷酸在核苷酸酶、核苷磷酸化酶的作用下，除去磷酸及核糖，产生的嘧啶碱再进一步分解
  • 2、嘧啶碱的分解代谢——在肝中进行
    • • 丙酮：Cu→C、U
      • T：丁
    • 胞嘧啶（C）
      • 脱氨基转变成尿嘧啶
    • 尿嘧啶（U）
      • 还原成二氢尿嘧啶，最终生成NH3、CO2、β-丙氨酸
    • 胸腺嘧啶（T）
      • 分解生成β-氨基异丁酸，直接随尿排出或进一步分解