《生化》第9版：11、DNA损伤与修复

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DNA损伤

• 1、损伤因素
  • (1)DNA复制错误
    • 碱基错配
      • 在DNA复制过程中，碱基的异构互变、4种dNTP之间的浓度不平衡，均可导致碱基错配
      • 少量错配逃脱校对功能而保留
    • 缺失插入
      • DNA复制错误可表现为片段的缺失或插入，导致移码突变
  • (2)DNA自身的不稳定性
    • 特点
      • 在DNA自发性损伤中，DNA结构不稳定是最频繁发挥作用的因素
    • 举例
      • ①DNA受热变性时，可发生碱基丢失或脱落，以脱嘌呤最常见
      • ②含有氨基的碱基可自发发生脱氨基反应，转变为另一种碱基，如C转变为U，A转变为I
  • （3）代谢产生的活性氧
    • 定义
      • 机体代谢产生的活性氧，可直接作用修饰碱基
        • 如修饰鸟嘌呤，产生8-羟基脱氧鸟嘌呤
  • （4）物理因素
    • 电离辐射
      • 最常见物理因素，可直接作用于DNA分子，破坏其分子结构，如断裂DNA分子的化学键等，使DNA断裂
    • 紫外线
      • 紫外线可导致DNA分子中同一条链上相邻的2个胸腺嘧啶碱基(T）发生共价结合，形成胸腺嘧啶二聚体（TT）。
        • 二聚体的形成可使DNA产生弯曲和扭结，影响DNA的双螺旋结构，导致复制与转录受阻
        • 光复活酶可恢复正常状态
  • （5）化学因素——导致DNA损伤
    • 自由基
      • 羟自由基（·OH）、氢自由基（·H）、活性氧自由基可与DNA分子发生反应，导致碱基、核糖、磷酸基损伤
    • 碱基类似物
      • 在DNA复制时，因结构类似，碱基类似物可取代DNA正常碱基掺入DNA链中，引发碱基对的置换，如5-溴尿嘧啶（类似物是胸腺嘧啶）
    • 碱基修饰剂或烷化剂
      • 可对DNA链碱基的某些基团进行修饰，改变被修饰碱基配对，进而改变DNA结构，如亚硝酸可脱去碱基的氨基
    • 嵌入性染料
      • 溴化乙锭、吖啶橙等染料可直接插入DNA碱基对中，在DNA复制时，导致框移突变或插入
  • 理化因素损伤总结
  • (6)生物因素
    • 主要因素
      • 麻疹病毒、风疹病毒、疱疹病毒、真菌、黄曲霉素
    • 发病机制
      • 它们产生的毒素及代谢产物，如黄曲霉素等有诱变作用
• 2、DNA损伤的类型
  • DNA损伤的靶点
    • DNA分子中的碱基、核糖、磷酸二酯键
  • DNA损伤的分型
    • 碱基脱落、碱基结构改变、嘧啶二聚体形成、DNA单链或双链断裂、DNA交联等
  • （1）DNA损伤的类型
    • ①碱基损伤与糖基破坏
      • 碱基脱氨
        • 亚硝酸可导致碱基脱氨
      • 碱基环破裂
        • 羟自由基可导致碱基环破裂
      • 碱基氧化修饰
        • 具有氧化活性的物质可造成DNA中嘌呤或嘧啶碱基氧化修饰，形成8-羟基脱氧鸟苷或6-甲基尿嘧啶
    • ②碱基之间发生错配
      • 自发性发生
        • 正常DNA复制过程中，存在一定比例的碱基错配
      • 化学因素所致
        • 碱基类似物的掺入、碱基修饰剂的作用可导致碱基错配
    • ③DNA链发生断裂
      • 电离辐射所致
        • DNA断裂是电离辐射导致DNA损伤的主要形式
      • 化学毒剂所致
        • 某些化学毒剂也可导致DNA断裂
    • ④DNA链的共价交联
      • DNA链内交联
        • DNA分子中同一条链中的两个碱基以共价键结合
          • 如紫外线照射后形成的嘧啶二聚体
      • DNA链间交联
        • 是指DNA分子一条链上的碱基，与另一条链上的碱基以共价键结合
      • DNA-蛋白质交联
        • 是指DNA分子与蛋白质以共价键结合
  • （2)DNA损伤可导致DNA模板的变化
    • 从化学本质看，突变的DNA分子改变可分为：错配、缺失、插入和重排等几种类型
    • • 点突变可分
        • 转换（嘌呤与嘧啶；嘧啶与嘧啶）
        • 颠换（嘌呤与嘧啶之间替换）
    • 血红蛋白模板链上CTC转变成CAC，导致HBβ亚基的第6位氨基酸由谷氨酸变成了缬氨酸，镰刀状RBC极易破碎
  • （3）密码子的简并性对碱基突变的影响
    • 由于密码子的简并性，碱基置换并不一定发生氨基酸编码的改变
    • 分类
      • 错义突变
        • 是指碱基置换，造成了氨基酸编码改变
      • 无义突变★
        • 是指碱基置换，变为了终止密码子（UGA、UAG、UAA)
      • 同义突变
        • 是指碱基置换，并不改变氨基酸编码
• 二、DNA损伤修复
  • 1、常见途径
  • 2、DNA损伤修复方式
  • （1）DNA损伤的直接修复
    • ①嘧啶二聚体的直接修复—光复活修复
      • 别称
        • 也称光复活修复、光复活作用
      • 机制
        • 光复活酶能够直接识别、结合于DNA链上的嘧啶二聚体部位，可将其解聚为原来的单体核苷酸形式
      • 注意
        • 光复活酶广泛存在于生物界，但哺乳动物细胞缺乏
    • ②烷基化碱基的直接修复
      • 机制
        • 烷基转移酶可以将烷基（如甲基）从核苷酸直接转移到自身肽链上，修复DNA的同时自身发生不可逆的失活
      • 举例
        • 人类6O-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶，能将6O位的甲基转移到酶自身的半胱氨酸残基上，使甲基化的鸟嘌呤恢复正常结构
    • ③单链断裂的直接修复
      • DNA连接酶
        • DNA连接酶催化DNA双螺旋结构中一条链上缺口处的5'-磷酸基团与相邻片段的3'-羟基之间形成磷酸二酯键，从而直接参与DNA单链断裂修复
      • 举例
        • 电离辐射所造成DNA单链上的切口修复
  • (2)DNA损伤的切除修复
  • (3)DNA损伤的重组修复
    • 若DNA分子双链断裂，没有互补链提供修复断裂的遗传信息时，则需进行重组修复。
    • 重组修复是指依靠重组酶系，将另一段未受损伤的DNA转移到损伤部位提供正确的模板，进行修复的过程
    • 分类
      • 同源重组修复
        • 指参加重组的两段dsDNA在相当长的范围内序列相同(2200bp），这样就能保证重组后生成的新区序列正确。在同源重组修复中起关键作用的酶是RecA蛋白
      • 非同源末端连接的重组修复
        • 指两段DNA链的末端不需要同源性就能相互替代连接，故修复的DNA序列中可存在一定的差异。起关键作用的蛋白质分子是DNA依赖的蛋白激酶
  • （4）DNA的跨越损伤修复
    • 对广泛DNA损伤进行紧急、粗糙、高错误率的修复方式是SOS修复
    • 定义
      • 当DNA发生双链大范围损伤，损伤部位失去了模板作用，系统无法进行有效修复时，细胞可以诱导应急途径，通过跨过损伤部位先进行复制，再设法修复
    • 分类
      • 重组跨越损伤修复
        • 当DNA链的损伤较大，致使损伤链不能作为模板复制时，细胞利用同源重组的方式，将DNA模板进 行重组交换，使复制能够继续下去
      • 合成跨越损伤修复
        • DNA双链发生大片段、高频率的损伤时，大肠杆菌可以紧急启动应急修复系统进行修复（SOS修复）
  • 2、DNA损伤及其修复的意义
    • （1）DNA损伤具有双重效应
      • 生物进化
        • 就独立个体而言，DNA损伤通常是有害的
        • 从久远的生物史来看，进化是遗传物质不断突变的结果，是进化的分子基础
      • 个体差异
        • DNA突变可能只改变基因型，而不影响表型，并表现出个体差异。基因的多态性已广泛用于亲子鉴定、个体识别
      • 遗传疾病
        • DNA突变还是某些遗传性疾病的发病基础
    • （2）损伤修复障碍与疾病
      • ①与肿瘤
        • 遗传性非息肉性结肠癌
          • 存在错配修复、转录偶联修复缺陷，造成细胞基因组的不稳定性，进而引起调控细胞生长的基因突变，引发细胞恶变，常有MLH1、MSH2基因突变
        • 乳腺癌、卵巢癌
          • 70%家族遗传性乳腺癌、卵巢癌存在BRCA1基因突变
      • ②与遗传性疾病
        • 着色性干皮病
          • 皮肤对紫外线敏感，表现为不同程度的核酸内切酶缺乏引发的切除修复功能缺陷，易发生皮肤癌
        • 共济失调-毛细血管扩张症
          • 是一种常染色体隐性遗传病，病人的细胞对射线及拟辐射的化学因子（如博莱霉素）较敏感，具有极高的染色体自发畸变率，由于对辐射所致的DNA损伤存在修复缺陷，因此肿瘤发生率相当高
        • 毛发低硫营养不良症
          • DNA损伤核苷酸切除修复的缺陷
      • ③与免疫性疾病
        • 免疫缺陷
          • DNA修复功能先天性缺陷的病人，其免疫系统也常有缺陷，主要是T淋巴细胞功能缺陷
        • 肿瘤
          • 随着年龄增长，细胞中的DNA修复功能逐渐降低，如果同时发生免疫监视功能障碍，便不能及时清除癌变的突变细胞，从而导致肿瘤的发生
      • ④与衰老
        • 研究发现：
          • 寿命长的动物，其DNA损伤的修复能力较强
          • 寿命短的动物，其DNA损伤的修复能力较弱
        • 衰老
          • 人的DNA修复能力也很强，但到一定年龄后会逐渐减退突变细胞数与染色体畸变率相应增加