《生化》第9版：15、细胞信号转导

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15、细胞信号转导

• 一、概述
  • 1、基本概念
    • 细胞通讯
      • 是细胞间或细胞内高度精确和高效地发送与接受信息，并引起细胞生理反应的过程
      • 信号转导
        • 是指细胞对来自外界的刺激或信号发生反应的过程
    • 第一信使
      • 指细胞间的信息物质
    • 第二信使
      • 是指细胞内传递信息的小分子化合物
      • cAMP、cGMP、Ca2+、DAG(甘油二酯、DG）、IP3(肌醇-1,4,5-三磷酸）、花生四烯酸、神经酰胺、NO等
    • 第三信使
      • 负责细胞核内、外信息传递的物质，也称DNA结合蛋白
  • 2、细胞外的化学信号分子
    • （1）可溶性信号分子
      • 主要参与不相邻细胞间的信号传递
      • ①根据溶解性，分脂溶性、水溶性化学信号
      • ②根据体内作用距离，分为内分泌信号、旁分泌（自分泌）信号、神经递质三大类
    • （2）膜结合性信号分子
      • 主要参与相邻细胞间的信号传递
      • 适用
        • 需要细胞间接触才能传递信号
      • 定义
        • 每个细胞的质膜外表面都有众多的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖分子。
        • 相邻细胞可通过膜表面分子的特异性识别、相互作用而传递信号，这种细胞通讯方式称为膜表面分子接触通讯
      • 举例
        • 相邻细胞间黏附分子的相互作用：T细胞与B细胞表面分子的相互作用
  • 3、受体
    • 配体
      • 能够与受体特异性结合的分子
      • 可溶性信号分子、膜结合性信号分子都是常见的配体
    • 受体
      • 受体是指细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别糖脂也可作为受体
    • (1）受体的分型
      • 
        • 维甲酸：维生素A的代谢中间产物，主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。
        • 脂溶性维生素A（视黄酸）、D、E可作为信号分子，维生素K不行
    • （2)受体的作用机制—受体与配体特异性结合，并转换信号
      • 胞内（核）受体
        • 许多胞内受体是基因表达的调控蛋白，与进入细胞内的信号分子结合后传递信号，即直接调控基因表达，转录因子
        • 另一些胞内受体可结合细胞内的信号分子，直接激活效应分子，或通过一定的信号转导途径激活效应分子
      • 膜受体
        • 膜受体可识别并结合细胞外信号分子，将细胞外信号转换成为能够被细胞内分子识别的信号，通过信号转导途径将信号传递至效应分子，引起细胞应答
    • （3）受体与配体相互作用的共同特点
      • 高度专一性
        • 受体选择性与特定配体结合，由分子空间构象决定
      • 高度亲和力
        • 体内化学信号的浓度非常低，受体与信号分子的高亲和力保证了很低浓度的信号分子就可起到调控作用
      • 可饱和性
        • 细胞内受体和细胞表面受体的数目都是有限的
      • 可逆性
        • 受体与配体以非共价键结合，生物效应发生后即解离
          • 非共价键：范爷亲属（范德华力 盐键 氢键 疏水键）
      • 特定的作用模式
        • 受体的分布、含量具有组织和细胞特异性
• 二、细胞内信号转导
  • 1、细胞受体介导的信号转导途径归纳总结
    • 
      • 4、5为鸟苷酸环化酶途径
      • 6、7、8为酪氨酸激酶途径
    • ACTH：促肾上腺皮质激素
      • TRH：促甲状腺激素释放激素
        • TGF-β：转化生长因子-β
    • 题中出现“酶耦联受体”“酶活性”时，均指酪氨酸激酶
  • 2、cAMP-PKA通路
    • （1）G蛋白的特点
      • 鸟苷酸结合蛋白，是一类重要的信号通路开关。
      • G蛋白分别结合GTP和GDP时处于不同的构象
        • 结合GTP时处于活化形式：可结合、别构激活下游分子
        • 结合GTP时处于非活化形式：G蛋白具有GTP酶活性，可将结合的GTP水解为GDP，回到非活化状态
      • 构象
        • 非活化型：三聚体（aβγ），与GDP结合，可由GPCR激活
        • 活化型：以βγ二聚体形式存在，α亚基与GTP结合
      • 霍乱毒素可保持G蛋白活性
    • （2）cAMP在体内的代谢转化
      • 
        • 腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶直接影响cAMP含量
    • （3）PKA的结构与作用机制
      • 结构
        • PKA属于蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，由2个催化亚基（C）和2个调节亚基（R）组成的四聚体（C2R2）。
        • 四聚体PKA无催化活性，因R亚基抑制了C亚基的催化活性。cAMP可特异性结合R亚基，使其变构，从而释放出游离的、具有催化活性的C亚基
      • 作用
        • PKA被激活后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，改变其活性状态，
        • 其底物分子包括：糖、脂代谢相关的酶类、离子通道、某些转录因子
        • 蛋白激酶的拮抗剂为蛋白磷酸酶
  • 3、IP3-DAG-PKC通路：磷脂酰肌醇信号转导通路
    • 机制
      • 膜受体与信号分子结合后，激活G蛋白，活化PLC，将膜上的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）分解DAG、肌醇-1,4,5-三磷酸IP3
    • DAG
      • 脂溶性分子，生成后留在质膜上，靶分子PKC被激活后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变活性
    • IP3
      • 水溶性，可扩散至内质网或肌质网膜上，并与其控制的Ca2+通道结合，使Ca2+通道开放，促进细胞钙库内Ca2+释放，激活PKC
  • 4、Ca2+/CaM依赖的蛋白激酶通路
    • 钙离子浓度↑
      • GPCR可引起细胞内Ca2+浓度升高
      • 途径
        • ①G蛋白可直接激活细胞质膜上的钙通道；
        • ②通过PKA激活细胞质膜的钙通道，促进Ca2+流入细胞质；
        • ③通过IP3促使细胞质钙库释放Ca2+
    • 机制
      • Ca2+/CaM复合物激活下游的钙调蛋白依赖性蛋白激酶，此为蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶
      • 如肌球蛋白轻链激酶、磷酸化酶激酶、钙调蛋白依赖性激酶等。这些激酶可激活各种效应蛋白
  • 5、cGMP-PKG通路
    • GC
      • 鸟苷酸环化酶（GC）一种位于细胞膜，是膜结合型受体分子；另一种存在于胞质中，含血红素辅基，可直接被NO激活
      • ④
        • 心钠素、脑钠肽与靶细胞膜上具有GC活性的受体结合，激活GC，将GTP转变为cGMP，活化PKG，催化有关蛋白质的丝氨酸/苏氨酸的磷酸化，产生生物学效应，即松弛血管平滑肌、增加尿钠
      • ⑤
        • NO进入靶细胞与血红素作用，激活胞质内具有GC活性的可溶性受体，使cGMP生成增加，cGMP激活PKG，导致血管平滑肌松弛
  • 6、Ras/MAPK通路
    • （1）蛋白酪氨酸激酶（PTK）
      • 存在
        • 一类存在于胞膜上，称为受体型PTK，通过途径⑥进行信号转导 一类存在于胞质中，称非受体型PTK，通过途径⑦进行信号转导
      • 功能
        • 能催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的受体(EGFR）募集含有SH2结构域的信号分子（Grb2），将信号传至下游（SOS）
    • (2）衔接蛋白（Grb2）
      • 定义
        • 是信号转导途径中不同信号转导分子之间的接头分子，连接上游和下游信号转导分子，形成信号转导复合物
      • 结构
        • 含有1个SH2结构域、2个SH3结构域
        • SH2——识别并结合上游分子含磷酸化酪氨酸的受体（EGFR）
        • SH3——识别并结合下游富含脯氨酸的SOS（鸟苷酸释放因子）
    • (3）鸟苷酸释放因子（SOS)
      • 定义
        • SOS富含脯氨酸，可与Grb2的两个SH3结构域结合而活化
      • 功能
        • 活化的SOS可结合Ras蛋白，促进Ras释放GDP、结合GTP
    • (4)Ras蛋白
      • 别称
        • Ras蛋白是一条多肽链的单体蛋白，由原癌基因RAS编码
        • Ras蛋白分子量21kD，小于G蛋白，故又称为低分子量G蛋白
      • 特征
        • Ras是膜结合型蛋白，性质类似于G蛋白中的Gα亚基，Ras与GTP结合时有活性，与GDP结合时无活性
    • （5）丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK)
      • 机制
        • 活化的Ras蛋白可引起MAPK的级联活化（三级磷酸化)
      • 上游
        • 活化的Ras蛋白可磷酸化激活MAPKKK，活化的MAPKKK可磷酸化MAPKK将其激活，活化的MAPKK将MAPK磷酸化而激活
      • 下游
        • 转录因子磷酸化——活化的MAPK可转位至细胞核内，通过磷酸化激活多种效应蛋白，从而使细胞对外来信号产生生物学应答
  • 7、JAK-STAT通路
    • （1)蛋白酪氨酸激酶(PTK）
      • 受体型PTK
        • 存在于胞膜上，通过途径⑥进行信号转导
      • 非受体型PTK
        • 存在于胞质中，通过途径⑦进行信号转导
    • （2）JAK-STAT通路
      • 机制
        • 许多细胞因子受体自身没有激酶结构域，与细胞因子结合后，受体通过蛋白酪氨酸激酶JAK的作用使受体自身和胞内底物磷酸化。JAK的底物是信号转导子和转录活化子（STAT），两者构成JAK-STAT通路
      • 举例
        • 干扰素
  • 8、Smad通路
    • 定义
      • 转化生长因子（TGF-β）可激活多条信号通路，其中以Smad为信号转导分子的通路，称为Smad通路
      • TGF-β受体激活后具有蛋白质丝氨酸、苏氨酸激酶活性
    • 意义
      • Smad分子既是信号转导分子，又是转录因子
  • 酪氨酸激酶通路
  • 9、胞内受体介导的信息转导
    • 分布
      • 糖皮质激素为胞质受体，性激素、甲状腺激素为胞核受体
    • 机制
      • 类固醇激素与受体结合后，可使受体构象发生改变，暴露出DNA结合区。
      • 在胞质内形成的类固醇-受体复合物穿过核孔进入核内。
      • 在核内，激素-受体复合物作为反式作用因子与DNA特异基因的激素反应元件结合，从而促进基因转录
• 三、细胞信号转导异常与疾病的关系