传出神经系统药理

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传出神经系统药理

• 概论
  • 传出神经突触的超微结构
    • 突触：神经末梢与下级神经元或神经末梢与效应器细胞之间的衔结处，包括突触前膜、突触后膜和它们之间的突触间隙
    • 神经冲动：神经系统中传递讯息的单位
    • 运动终板：运动神经末梢与骨骼肌细胞间的突触。
  • 突触传递、神经冲动的传递
    • 冲动→神经末梢→突触前膜去极化→Ca2+内流↑→ 囊泡膜与突触前膜融合→ 递质释放入突触间隙→┍与突触后膜受体结合→生物效应 ┕与突触前膜受体结合→调节递质释放
  • 传出神经系统的递质的生物合成和储存
  • 受体的分型
• 胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药
  • 胆碱受体激动药
    • M、N胆碱受体激动药（胆碱酯类）
      • 乙酰胆碱 （Acetylcholine，Ach）
        • 药理作用
          • M样作用
            • 心血管系统
              • 舒张血管：
              • 减慢心率：Ach 使舒张期自动除极化延缓，窦性心率减慢
              • 负性传导作用：延长房室结和普肯野纤维不应期，减慢传导
              • 负性肌力作用： ① ↓心房肌收缩性(Ach 直接作用于M2受体〕 ② ↓心室肌收缩性（Ach 兴奋交感神经突触前膜M 受体 ，(-)NA释放)
              • 缩短心房不应期
            • 胃肠道作用：↑收缩和频率、↑分泌
              • 恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便 等
            • 泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张，膀胱排空↑
            • 眼： 瞳孔缩小、调节痉挛
            • 腺体：分泌增加
          • N 样作用
      • 卡巴胆碱/氨甲酰胆碱
      • 醋甲胆碱
    • M胆碱受体激动药（生物碱类）
      • 毛果芸香碱/匹罗卡品
        • 药理作用——(+) M受体
          • 眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛
            • 缩瞳:（+）M受体，瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小
            • 降低眼内压
              • 虹膜拉向中央，虹膜根 部变薄，前房间隙扩大，房水流通
              • 房水的生成 ：由睫状肌分泌和静脉渗出，乙酰唑胺和ß受体阻滞剂可抑制睫状肌分泌房水。
              • 房水流向：
            • 调节痉挛: 视近物清晰，视远物模糊
          • 腺体：↑汗腺，唾液腺分泌
          • 平滑肌：(+)肠道、支气管平滑肌等
          • 心血管系统：心率和血压短暂下降
        • 临床应用
          • 青光眼
            • 低浓度毛果芸香碱治疗闭角型青光眼
            • 开角型或单纯性青光眼，早期有效
          • 虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连
          • 缩瞳：术后或验光检查眼底后，以拮抗扩瞳药的作用
          • 口腔黏膜干燥症
        • 不良反应：过量可出现M受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理
      • 毒蕈碱（Muscarine）
    • N胆碱受体激动药
      • 烟碱（Nicotine）/尼古丁
        • 兴奋神经节受体，先兴奋，后抑制
        • 兴奋神经肌肉接头N受体
  • 胆碱受体阻断药
    • M 胆碱受体阻断药
      • 阿托品（Atropine）
        • 和M受体结合，竞争性拮抗ACh或M受体激动药的作用。对 M1、M2、M3都有阻断作用，大剂量对Nn受体也有阻断作用
        • 药理作用和临床应用
        • 不良反应
          • 口干、视力模糊、心率加快、瞳孔扩大、皮肤潮红、中枢中毒症状。阿托品的最低致死量，成人为：80-130 mg，儿童为 10 mg
        • 中毒解救
          • 对症处理：洗胃、导泻
          • 扁豆碱 1-4 mg（儿童0.5 mg）缓慢注射，反复给药
          • 地西泮可解救中枢兴奋症状，但不可用吩噻嗪类药物(因为阻断M受体，加重中毒)
        • 禁忌：青光眼，前列腺肥大（加重排尿困难）
      • 山莨菪碱 anisodamine
        • 与阿托品相比的特点
          • 1 .中枢兴奋作用弱
          • 2 .扩瞳作用弱
          • 3 .抑制唾液分泌作用弱
          • 4 .选择性解除血管痉挛
          • 5 .选择性解除平滑肌痉挛
        • 用途
          • 1 感染中毒性休克
          • 2 内脏平滑肌绞痛
          • 3 血管性疾病
          • 4 其它：各种神经痛、眼底疾病
        • 禁忌证：脑出血急性期及青光眼
      • 东莨菪碱 scopolamine
        • 特点
          • 1.中枢抑制作用：镇静、抗晕动，对呼吸中枢有兴奋作用
          • 2 .抑制腺体分泌>阿托品
          • 3 .扩瞳及调节麻痹作用<阿托品
          • 4 .中枢抗胆碱作用
          • 5 .外周作用小于阿托品
        • 用途
          • 1.麻醉前给药：优于阿托品（抑制腺体分泌、镇静、兴奋呼吸）
          • 2.抗晕动病 ： 预防给药效果好，也可和苯海拉明合用
          • 3.治疗呕吐：妊娠及放射病呕吐
          • 4.帕金森病：减少流涎、震颤、肌肉强直(与中枢抗胆碱作用有关)
      • 阿托品的合成代用品
        • 合成扩瞳药
          • 后马托品（homatropine）
          • 托吡卡胺 (tropicamide)
          • 环喷托酯 (cyclopentolate)
          • 尤卡托品 (eucatropine)
        • 合成解痉药
          • 季胺类
          • 溴丙胺太林（普鲁本辛）
          • 作用： 1.选择性作用于胃肠平滑肌 2.抑制胃液分泌 3.阻断神经节
        • 选择性M受体亚型阻断药
          • 哌仑西平（pirenzepine）
          • 替仑西平(telenzepine)
          • 作用：选择性阻断M1受体抑制胃酸及胃蛋白分泌
    • N胆碱受体阻断药
      • N1胆碱受体阻断药（神经节阻滞药）
        • 麻醉时控制性降压
        • 主动脉瘤手术时，减少因牵拉主动脉引起的交感神经兴奋，常用的药物有： 美卡拉明（mecamylamine, 美加明） 樟磺咪芬（trimetaphan camsilate）
      • N2胆碱受体阻断药（骨骼肌松弛药）
        • 作用于神经肌肉接头后膜N2受体，产生神经肌肉阻滞作用
        • （唯一）琥珀胆碱 (succinylcholine)/司可林
          • 抗AchE药，如新斯的明，不能拮抗其作用，即中毒时不能用新斯的明解救
        • 松弛顺序：
• 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
  • 胆碱酯酶（Cholinesterase ChE）
    • 真性胆碱酯酶——乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AchE)
      • 存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突触后膜的褶皱中聚集多
    • 假性胆碱酯酶——丁酰胆碱酯酶(Butyrylcholinesterase，BuchE)
      • 存在于血浆、肝、皮肤、脑及胃肠平滑肌
  • 抗AChE药
    • 能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach 堆积或增多，产生拟胆碱作用
    • 分类
      • 易逆性抗AChE药
        • 增强ACh的 抗内源作用
        • 药理作用
        • 临床应用
        • 常用药
          • 新斯的明（neostigmine）
            • 特点
              • 选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,对腺体、眼、心血管、支气管作用弱
              • 属季铵化合物，口服吸收不规则，不易进入中枢和 眼前房
            • 用途
            • 禁忌症：机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等
          • 毒扁豆碱（physostigmine） 依色林（eserine）
            • 局部给药治疗青光眼
            • 作用类似于毛果芸香碱，但作用更持久，表现为瞳孔缩小，眼内压下降
      • 难逆性抗AChE药
        • 有机磷酸酯类（organophosphate）
          • 中毒解救：M受体阻断剂、胆碱酯酶复活药
  • 胆碱酯酶复活药
    • 碘解磷定（PAM，派姆)
      • 只能静脉注射，不良反应多，较少使用
      • PAM→ PAM+磷酰化AChE → 磷酰化PAM+AChE
    • 氯解磷定（PAM-Cl)
      • 解毒的机制
        • 1.复活AChE活性：生成氯解磷定-磷酰化胆碱酯酶复合物，后者进一步裂解成磷酰化氯解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性
        • 2. 与有机磷酸酯类直接结合：形成无毒的磷酰化氯解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒
        • 3.直接与胆碱酯酶结合：减少有机磷酸类与胆碱酯酶的结合