用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）

用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行），是由国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的，旨在指导和规范申办者利用真实世界数据（RWD）生成真实世界证据（RWE）以支持药物研发。

用于产生RWE的RWD指导原则（试行）

• RWD常见主要来源
  • 医院信息系统数据
    • 结构化和非结构化的数字化或非数字化患者记录
      • 人口学特征、临床特征、诊断、治疗、实验室检查、安全性和临床结局
      • 分散存储于电子病历/电子健康档案、实验室信息管理系统、医学影像存档与通讯系统、放射信息管理系统等不同信息系统中
      • 院级科研数据平台：在数据集成平台或临床数据中心的基础上建立，整合患者门诊、住院、随访等信息，形成直接用于临床研究的数据
      • 区域性医疗数据库：利用相对集中的物理环境进行跨医疗机构的临床数据的存储和处理，存储量大、类型多，也可作为RWD的潜在来源
  • 医保支付数据
    • 医保体系，进行医保支付数据库的建立和统一管理，包含有关患者基本信息、医疗服务利用、处方、结算、医疗索赔等结构化字段的数据
    • 商业健康保险数据库，保险机构建立，以保险公司理赔给付与保险期限作为分类指标，数据维度相对简单
    • 医保系统作为RWD来源，较多用于开展卫生技术评价和药物经济学研究
  • 登记研究数据
    • 利用观察性研究的方法搜集临床和其它来源的数据，可用于评价特定疾病、特定健康状况和暴露人群的临床结局
    • 医疗产品登记研究、疾病登记研究和健康服务登记研究
    • 医疗机构和企业支持开展的药品登记研究，观察使用某种药品的患者，重点观察药品用于不同适应症的临床疗效或监测ADR
  • 药品安全性主动监测数据
    • 药物安全性研究及药物流行病学研究
    • 国家或区域药品安全性监测网络，从医疗机构、制药公司、医学文献、网络媒体、患者报告结局等渠道进行数据收集
    • 医疗机构和企业自身建立的自有药品的安全性监测数据库
  • 自然人群队列数据
    • 对健康人群和/或患者人群通过长期前瞻性动态追踪观察，获取的各种数据
    • 统一标准、信息化共享、时间跨度长和样本量较大
    • 可以帮助构建常见疾病风险模型，可为药物研发目标人群的精准定位提供支持
  • 组学数据
    • 精准医学的重要支撑，主要包括基因组、表观遗传、转录组、蛋白质组和代谢组等
    • 从系统生物学角度刻画了患者在遗传学、生理学、生物学等方面的问题
    • 需要结合临床数据才可能成为适用的RWD
  • 死亡登记数据
    • 国家疾控中心、国家卫生健康委员会、公安部和民政部
    • 包含死亡医学证明书中的所有信息，记录了详细的死亡原因和死亡时间
    • 可以作为人群分死因死亡率、重大疾病临床结局的数据来源
  • 患者报告结局数据
    • PRO是一种来自患者自身测量与评价疾病结局的指标，包括症状、生理、心理、医疗服务满意度等
    • 纸质和电子两种方式，后者为ePRO，可与电子病历系统对接并形成患者层面的完整数据流
  • 来自移动设备的个体健康监测数据
    • 通过移动设备（如智能手机、可穿戴设备）实时采集的个体生理体征指标
    • 自我健康管理、医疗机构对慢病患者的监测、医疗保险公司对参保人群健康状况评估的过程
    • 存储于可穿戴设备企业、医疗机构数据库以及商业保险公司数据系统等
    • 生理和体征数据收集便利、即时，与电子健康数据衔接可形成更完整的RWD
  • 其它特定功能数据
    • 公共卫生监测数据
      • 传染病监测、预防接种不良事件监测等，可用于分析传染病的发病情况、疫苗的一般反应和异常反应发生率等
    • 患者随访数据
      • 随访部门或第三方以信件、电话、门诊、短信、网络随访等对离院患者开展临床终点、康复指导、用药提醒、满意度调查等服务中收集的存储于医院随访数据系统的院外数据
      • 与病历数据的链接，实现多源临床数据的融合，以探索疾病发生机制、发展规律、治疗方法、预后相关因素等
    • 患者用药数据
      • 包括患者信息、药品品规和用法用量及ADR等，常存储于医院药品管理系统、处方流转平台、医药电商平台、药企产品追溯和药品安全性信息数据库，及药品使用监测平台等
      • 可作为患者维度诊疗过程记录的RWD来源
  • 新的RWD类型和来源的应用参照所要解决的临床研究问题，及该数据所支持产生RWE的适用性。
• RWD应用面临的主要挑战
  • 数据质量问题
    • 记录、采集、存储等流程通常缺乏严格质量控制，造成数据不完整、关键变量缺失、记录不准确等问题
    • 质量缺陷，影响后续数据治理和应用，影响数据可追溯性
    • 患者病程、就诊地点以及时间、空间等因素的变化，可致患者疾病状态及相关因素等信息缺失，影响临床研究疾病状态及结局的系统性评价
    • 选择性的数据收集，特别是登记研究数据，是导致研究结果偏倚的潜在风险
  • 数据管理问题
    • 数据碎片化和信息孤岛
      • 来源之间相对独立和封闭、数据管理系统种类繁多、数据存储分散且数据标准不一致、数据横向整合和交换存在困难
    • 电子病历影响临床结局的客观评价
      • 文字类型的主观性描述和记录人差异
    • 缺乏统一标准
      • 数据类型较为多样、数据的冗余和重复，增加数据处理难度
• RWD适用性评价
  • RWD的适用性评价应基于特定的研究目的和监管决策用途
    • 
  • RWD的治理和管理
    • 2种获取方式
      • 1. 回顾性收集
        • 数据治理
          • 适用性评价
            • 第1阶段（治理前）：从可及性、伦理、合规、代表性、关键变量完整性、样本量和源数据活动状态等维度，对源数据进行初步评价和选择
            • 第2阶段（治理后）：包括数据的相关性、可靠性，以及采用的或拟采用的数据治理机制（数据标准和通用数据模型）的评价分析
      • 2. 前瞻性收集
        • 数据管理
          • 前瞻性收集的RWD，直接进入第2阶段评价
    • 同一研究兼有2种方式数据收集，需注意治理和管理后的数据库匹配问题
  • 源数据适用性评价：
    • 数据库处于活动状态且数据可及
      • 数据使用符合伦理和安全性要求
        • 关键变量的覆盖度
          • 样本量足够
  • 经治数据适用性评价
    • 相关性
      • 评估RWD是否与所关注的临床问题密切相关
        • 1. 关键变量和信息的覆盖度
          • 药物使用、患者人口学和临床特征、协变量、结局变量、随访时间、潜在安全性信息
          • 如部分缺失，需评估是否能够使用可靠的统计学方法进行填补、对因果推断结果可能造成的影响
        • 2. 暴露/干预和临床结局定义的准确性
          • 基于的诊断标准、测量方法及其质量控制（如有）、测量工具（如用）、计算方法、测量时点、变量类型、变量类型的转换（如定量转换为定性）、终点事件评价机制（如终点事件判定委员会的运行机制）
          • 定义不一致时，应定义统一的临床结局，并采用可靠的转换方法
          • 暴露/干预的定义应考虑其时间窗的合理性
        • 3. 目标人群的代表性
          • 入排应尽可能符合真实世界环境下目标人群
        • 4. 多源异构数据的融合性
          • 通过身份标识符进行个体水平的准确链接，以支持通用数据模型或数据标准对数据源中关键变量进行整合
    • 可靠性
      • 完整性：数据信息的缺失程度
        • 变量的缺失和变量值的缺失
          • 特定研究数据缺失比例明显超同类研究时，加大研究结论不确定性，应慎重考虑能否支持产生RWE
          • 详细分析缺失原因，有助于综合判断数据可靠性
          • 如涉及缺失数据填补，应根据缺失机制的合理假设采用恰当的填补方法
      • 准确性：数据与其描述的客观特征是否一致
        • 源数据是否准确、数据值域是否在合理范围、结局变量随时间变化趋势是否合理、编码映射关系是否对应且唯一等
        • 依据较权威的参照进行识别和验证（终点事件由独立的终点事件判定委员会做出判断）
      • 透明性：数据治理方案和治理过程的清晰度
        • 可追溯至源数据，并反映数据的提取、清洗、转换和标准化过程
        • SOP和验证确认文件要清晰记录和存档
        • 数据治理方案应事先根据研究目的制定，应确保数据治理过程与治理方案保持一致
        • 数据的可及性、数据库之间的信息共享和对患者隐私的保护方法的透明
        • 如使用算法定义研究队列，则算法的开发及其验证也应透明
      • 质量控制
        • 数据提取、安全处理、清洗、结构化，以及后续的存储、传输、分析和递交等环节
          • 以保证所有数据是可靠的，数据处理过程是正确的
            • 遵循完整、规范、可靠的数据治理方案和计划
          • 依托于相应的数据质量核查和系统验证规程
            • 保障数据治理系统在正常和稳态下运行
              • 确保RWD的准确性和可靠性
      • 质量保证：预防、探测和纠正研究过程中出现的数据错误或问题的系统性措施
        • 是否建立与真实世界数据有关的研究计划、方案和统计分析计划；
          • 是否有相应的SOP；
            • 数据收集是否有明确流程和合格人员；
        • 是否使用了共同的定义框架，即数据字典；
          • 是否遵守收集关键数据变量的共同时间框架；
            • 数据输入是否及时、传输是否安全；
        • 数据元素捕获的技术方法是否符合事先指定的文件，包括各来源数据集成、药物使用和lab数据记录、随访记录、与其它数据库的链接等；
        • 是否满足监管机构现场核查调阅源数据、源文件等相关要求
• RWD治理
  • 个人信息保护和数据安全性处理
    • 遵循国家信息安全技术规范、医疗大数据安全管理规定，对个人敏感信息应进行去标识化处理，确保根据数据无法进行个人敏感信息匹配还原，通过技术和管理措施，防止个人信息泄露、损毁、丢失、篡改
    • 基于研究所涉及的各种数据的类型、数量、性质和内容，尤其个人敏感信息，建立数据治理各环节的数据加密技术要求、风险评估和应急处置操作规程，开展安全措施有效性审计
  • 数据提取
    • 根据源数据的存储格式、是否为电子数据、是否包含非结构化数据等因素选择合适的方式进行数据提取
      • 提取方法应通过验证，以保障提取到的数据符合研究方案要求
      • 应确保提取原始数据与源数据一致，对提取原始数据与源数据进行时间戳管理
    • 使用与源数据系统可互操作或集成的数据提取工具可减少数据转录错误，提高数据准确性及临床研究中数据采集质量和效率
  • 数据清洗
    • 保证数据完整性，去除重复数据及不相关数据
    • 逻辑核查和异常数据处理
      • 谨慎处理异常数据，避免产生偏倚
        • 错误和异常数据应核实后更改，保留更改记录
    • 对数据缺失进行处理
      • 如涉及缺失数据填补，应根据缺失机制的合理假设采用恰当的填补方法
    • 修正数据时如无法追溯到主要研究者或源数据负责方签字确认，数据不应修改，以保证数据真实性
  • 数据转化
    • 将清洗后数据格式标准、医学术语、编码标准、衍生变量计算，按照分析数据库中对应标准统一转化为适用RWD的过程
    • 自由文本数据的转化，使用可靠的自然语言处理算法，在保障数据转化准确、可溯源的前提下，提高转化效率
    • 衍生变量计算时，应明确用于计算的原始数据变量及变量值、计算方法及衍生变量的定义，进行时间戳管理，保障数据准确性、可追溯性
  • 传输存储
    • 应基于可信的网络安全环境，在数据收集、处理、分析至销毁的全生命周期予以控制，应有加密保护，应建立操作设置审批流程、角色权限控制和最小授权的访问控制策略
    • 建立自动化审计系统，监测记录数据的处理和访问活动
  • 质量控制
    • 建立完善的RWD质量管理体系和SOP
      • 确保源数据的准确性和真实性
        • 如电子病历作为关键数据源，应有病历质控标准以满足分析要求
          • 来源于门诊的疾病描述、诊断及其用药信息需要有相关证据链佐证
        • 录入过程中的任何修改，需要有负责人的确认和签名，并提供修改原因，确保留下完整的稽查轨迹。
      • 数据提取时充分考虑数据完整性问题
        • 评估和确立提取字段，制定相应的核查规则和数据库架构
      • 制定完善的数据质量管理计划
        • 制定系统质控和人工质控计划，确保数据的准确性和完整性
          • 关键变量，应进行全面的核查和源文件调阅
        • 其它变量，根据实际情况抽样核查，按一定比例抽样，核查其准确性与合理性
          • 人口学信息、数值型变量阈值、编码映射关系等
  • 通用模型
    • 背景：多源数据的结构和类型的复杂性、样本规模和标准的差异性
    • 定义
      • 多学科合作模式下对多源异构数据进行快速集中和标准化处理的数据模型
      • 一种数据治理机制，将源数据标准化为通用结构、格式和术语，以跨数据库/数据集整合数据
    • 功能：将不同标准的源数据转换为统一的结构、格式和术语，以便跨数据库/数据集进行数据整合
    • 过程：对源数据进行提取、转换、加载，应确保源数据在语法和语义上与目标分析数据库的结构和术语一致
    • 遵循原则
      • 1. 应具有访问源数据的能力，是可动态扩展和持续改进的数据模型，有版本控制
      • 2. 变量的定义、测量、合并、记录及其相应的验证应保持透明，多个数据库的数据转换应规则一致、清晰
      • 3. 安全性和有效性相关的常用变量或概念都应映射到通用数据模型
  • 治理计划
    • 应事先制定，与整个项目研究计划同步
      • 如研究过程中需修订，应与审评机构沟通，同时递交更新后的治理计划书
    • 应说明使用RWD用于监管决策的目的、使用RWD的研究设计
    • 应对RWD源数据进行说明
      • 源数据/源文件的类型，例如卫生信息系统数据、疾病登记研究数据、医保数据等；
        • 源数据/源文件，适当评价其既往应用情况，说明采用的理由；
      • 治理，即由数据来源到分析数据库的治理过程；
        • 采用的数据模型和数据标准；
          • 缺失数据的处理方法；
            • 减少或控制使用RWD带来的潜在偏倚所采取的措施；
      • 质量控制和质量保证；
        • 适用性评估。
• 合规性安全性 质量管理体系
  • 合规性
    • 获取和使用RWD开展RWR，须通过伦理委员会的审查批准，参与RWD治理的相关人员需严格遵守相关法律、法规的要求，申办者应严格执行，尽保护和管理义务
  • 安全管理
    • 对承载健康医疗数据的信息系统和网络设施以及云平台等进行必要的安全保护
      • 数据收集、提取、传输、存储、交换、销毁等在内的各个生命周期
      • 采用加密技术保证数据全过程中的完整性、保密性、可追溯性
      • 使用介质传输的，应对介质实施管控
      • 对不同介质的数据形式采用不同的保护措施，并建立相应的访问控制机制，对访问记录进行审核、登记、归档和审计
    • 数据审计及相关操作规程为数据的收集、提取、传输、维护、存储、共享、使用等提供记录和依据
      • 人员审计、管理审计、技术审计，制定和部署医疗信息系统活动审计政策和适当的SOP
      • 审计的内容应包括数据的任何状态的任何操作
        • 登录、创建、修改和删除记录的行为，都应自动生成带有时间标记的审计记录
        • 授权信息、操作时间、操作原因、操作内容、操作人及签名等信息
      • 审计记录应被安全存储并建立访问控制策略
  • 质量管理体系
    • 建立完整的质量管理体系，规范RWD处理流程，持续优化、完善
      • 确保RWD质量，建立覆盖RWD全生命周期管理的操作流程；
      • 计算机化系统功能应满足RWD的管理需求，符合相关法规对计算机化系统的相关要求；
      • 人员管理制度，数据收集、治理、分析人员应受培，符合职能要求，并标化管理人员权限；
      • 建立从数据收集至数据递交各环节的风险管理流程；
      • 制定标准的信息与文档管理规范（纸质、电子介质），确保RWD处理流程记录完整、准确、透明，保护数据安全性与合规性
• 与监管机构的沟通
  • 开始前
    • 基于整体研发策略和具体研究方案等，就RWD是否支持产生RWE进行交流
      • RWD的可及性、样本量是否足够大、数据治理计划是否合理可行、数据质量可否得到保障等
  • 进行中
    • 如对数据治理计划进行调整，申办者需衡量数据治理计划调整对试验目标的潜在影响，向监管机构说明调整的充分理由，并征得其同意，同时递交更新的研究方案和数据治理计划书
  • 完成后
    • 递交资料前，申办者可与监管机构咨询递交资料和数据库进行沟通
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