药理学——抗心律失常药物

这是一篇关于概述的思维导图，主要内容包括：三、抗心律失常药物对心肌AP的影响，二、常用抗心律失常药物概览，一、心律失常（arrhythmia）。

概述

• 一、心律失常（arrhythmia）
  • 定义
    • 主要是心动节律和频率异常
      • 过快或过慢或不规则
  • 相关概念
    • 节律
      • 心脏跳动的规整性，窦性心律
    • 频率
      • 每分钟心脏跳动的次数
    • 起源部位
      • 源自窦房结
    • 传导速度
      • 不同部位的传导速度不同
    • 激动次序
      • 电信号传导单向性
  • 危害
    • 心律失常时心脏泵血功能发生障碍，影响全身器官的供血
      • 某些类型的心律失常如心室颤动可危及生命，必须及时纠正
  • 分2大类
    • 缓慢型心律失常（Bradycardia）
      • HR<60次/分
        • 如：窦性心动过缓，传导阻滞等
          • 常用阿托品（atropine）及异丙肾上腺素（isoprenaline）治疗
    • 快速型心律失常 （Tachycardia）
      • 室上性快速型心律失常
        • 房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速等
      • 室性快速型心律失常
        • 室性早搏、室性心动过速及心室颤动等
      • 本章节的药物主要针对此类
  • 心律失常相关心电图
• 二、常用抗心律失常药物概览
  • 根据Vaughan Williams分类法
    • I 类
      • 钠通道阻滞药（sodium channel blockers）
        • ⅠA 类
          • 代表药物
            • 奎尼丁（quinidine）、普鲁卡因胺（procainamide）、丙吡胺（disopyramide）
          • 作用机制
            • 适度阻滞钠通道，适度抑制钠内流，也抑制钾外流和钙内流
          • 作用效果
            • 降低心肌细胞的自律性，减慢传导速度，抑制快速去极化，延长APD
        • ⅠB 类
          • 代表药物
            • 利多卡因（lidocaine）、苯妥英钠（phenytoin sodium）、美西律（mexiletine）
          • 作用机制
            • 轻度阻滞钠通道
          • 作用效果
            • 轻度减慢去极化速度，缩短或不影响APD
        • ⅠC 类
          • 代表药物
            • 普罗帕酮（propafenone）、氟卡尼（flecainide）
          • 作用机制
            • 重度阻滞钠通道，明显抑制钠内流
          • 作用效果
            • 降低自律性，减慢传导速度
        • 共性
          • “使用依赖性阻滞”（use-dependent channel block）
            • 通道激活越频繁，则阻滞作用越明显
              • 它们能阻滞高频兴奋(自律性较高)的心肌组织，而对正常心率的心肌组织影响小
          • 膜稳定剂
            • 像局麻药一样与钠通道的α亚单位结合，能在许多可兴奋细胞上抑制动作电位的传播
    • II类
      • β肾上腺素受体阻断药（β-adrenoceptor blocker）
        • 代表药物
          • 普萘洛尔（propranolol）、美托洛尔
        • 作用机制
          • 通过抑制β受体，间接影响膜离子流
        • 作用效果
          • 对慢反应细胞可以抑制钙内流，从而降低传导和自律性
    • III类
      • 延长APD和不应期的药物（drugs that prolong the cardiac action potential）
        • 又称
          • 钾通道阻滞药
        • 代表药物
          • 胺碘酮（amiodarone），索他洛尔（sotalol），溴苄胺
        • 作用机制
          • 阻滞多种钾通道
        • 作用效果
          • 延长动作电位时程和有效不应期
    • IV类
      • 钙通道阻滞药（calcium antagonist）
        • 代表药物
          • 维拉帕米（verapamil），地尔硫䓬（diltiazem）
        • 作用机制
          • 阻断L型钙通道
        • 作用效果
          • 抑制慢反应细胞的去极化和自律性，抑制触发激动，减轻心肌细胞内钙超负荷
    • 其他类（未列入此分类方法的）
      • 地高辛（digoxin）
        • 用于治疗心房颤动和阵发性室上性心动过速
      • 腺苷（adenosine）
        • 用于治疗室上性心动过速等
• 三、抗心律失常药物对心肌AP的影响
  • 快反应细胞
    • 心肌与希-浦系统
  • 慢反应细胞
    • 窦房结与房室结

心率失常的电生理学基础

• 一、正常心脏电生理特性
  • 激动次序
    • • 房室结
        • 地位
          • 是冲动在房室间传导的唯一通路
        • 相关生理过程及其意义
          • 房室延搁
            • 定义
              • 冲动在房室结传导时有一个约0.15s的延搁
            • 意义
              • 这种阻滞作用有利于心房收缩血液流入心室，血液充盈心室时心排血量大
  • 心肌细胞多样性
    • 心肌细胞动作电位多样性
      • • 表现
          • 不同部位的心肌细胞其动作电位的图形不一样的
        • 原因
          • 离子通道的种类差异
          • 离子通道数量差异
        • 分2类（动作电位去极化的快慢以及产生的机制不同）
          • 慢反应细胞（slow potential）
            • 组成
              • 窦房结（sinus node）
              • 房室结（AV node）
            • 动作电位（Action Potential，AP）及其离子基础
              • 静息电位不稳定，自律性高
              • • 0期
                  • 快速去极
                    • ICa-L
                      • 去极化速度慢、振幅小—慢反应细胞
                • 3期
                  • 快速复极
                • 4期
                  • 自动去极
                    • If、Ik、ICa-T、ICa-L
          • 快反应细胞（fast potential）
            • 组成
              • 心房肌（ventricular myocyte）
              • 希氏束 – 浦肯野纤维（His bundle - Purkinje）
              • 心室肌（ventricular myocyte）
            • 动作电位（Action Potential，AP）及其离子基础
              • • 0期
                  • 快速去极
                    • • 快钠通道开放，形成钠内向电流
                        • 去极化到0mV左右，钠通道失活关闭
                • 1期
                  • 快速复极初期
                    • • 钠通道失活，钾通道快速开放，形成瞬时外向电流
                • 2期
                  • 平台期
                    • • 双向电流
                        • 内向电流
                          • 钙通道开放，形成缓慢的内向电流
                          • 少量钠内流
                        • 外向电流
                          • 钾离子外流（延迟整流性钾电流，delayed rectifier K current，Ik）
                • 3期
                  • 快速复极末期
                    • • 钙通道关闭，钾通道开放，形成外向电流，细胞膜复极
                • 4期
                  • 静息期
                    • Na+-K+泵启动
                    • Na+-Ca2+交换启动
                    • 恢复静息状态
    • 心肌细胞功能多样性
      • • 兴奋性
          • 具有产生动作电位的能力
        • 传导性
          • 可以在细胞间传递动作电位
        • 收缩性
          • 收缩动作所产生的收缩效应（泵血功能）
        • 自律性
          • 自我诱发动作电位产生（电通路）
  • 自律细胞和工作细胞的差异
    • • 快反应且无自律性的心肌细胞
        • 组成
          • 心房, 心室肌细胞
        • 特点
          • 4相膜电位稳定于静息水平
      • 快反应且有自律性的心肌细胞
        • 组成
          • 希氏束 – 浦肯野纤维（His bundle - Purkinje）
        • 特点
          • 4相自动除极： 缓慢Na+ 内流(If) ↑
      • 慢反应且有自律性的心肌细胞
        • 组成
          • 窦房结、房室结
        • 特点
          • 除极是由IK↓, If↑，缓慢Ca2+ （ ICa-T、ICa-L ）内流 ↑
  • 快反应和慢反应电活动
  • 膜反应性和传导速度
    • 膜反应性
      • 定义
        • 指膜电位水平与其所继发的0相最大上升速率之间的关系，与Na+电流有关
      • 意义
        • 代表钠通道的活性
          • 是决定传导速度的重要因素
            • 膜电位大（膜电位下移），0相上升速率快，动作电位振幅越大，膜反应性高，冲动传导速度越快，反之则慢
  • 有效不应期与动作电位时程
    • • ARP（Absolute refractory period）
        • 绝对不应期
      • ERP（effective refractory period）
        • 有效不应期
          • 抗心律失常药的作用靶点（使更多异常冲动落入ERP）
            • 这个时间段内，心肌细胞对任何刺激都不会产生有效的动作电位，从而保证了心脏的节律性和泵血功能的正常进行
              • ERP反映Na+通道恢复有效开放的最短时间，数值大，说明心肌不起反应的时间延长
      • APD（action potential duration）
        • 动作电位时程
  • 通道构象
    • • 通道构象与ERP
        • Na+通道构象决定快反应细胞ERP
        • Ca2+通道构象决定慢反应细胞ERP
• 二、心律失常发生机制
  • 冲动形成障碍
    • 自律性异常
      • 自律细胞自律性异常
        • 背景知识
          • 自律性的决定因素
            • 4期自动去极化的速度↑—自律性↑
        • 表现
          • 自律性增高
            • 原因
              • 可由交感神经活性增强、心肌缺血、缺氧以及机械牵张等引起
            • 表现及相应治疗措施
              • 阻滞Na+、Ca2+内流的药物
              • • • 促进K+外流的药物（腺苷）——静息膜电位增加
              • • • 阻滞K+外流的药物（III类药物）
          • 自律性降低
            • 如窦房结的自律性降低——异位起搏点出现
      • 非自律细胞产生异常自律性
        • 心房肌、心室肌这些非自律细胞，当其静息电位水平减小到-60mv以下时，也可出现自律性
    • 后去极与触发激动（after depolarization and triggered activity）
      • 背景知识
        • 后除极（after depolarization）
          • 定义
            • 指在一个动作电位中继0期去极化以后所发生的去极化，其频率较快，振幅较小，膜电位不稳定
        • 触发激动（triggered activity）
          • 定义
            • 一旦后除极这种振荡性去极引起可扩布的动作电位，则引起异常冲动发放，称之为触发激动
      • 分述
        • 后除极分2类（根据发生的时间不同）
          • 早期后除极（early after depolarization，EAD）
            • 发生时相
              • 多在AP的2相或3相
            • 产生原因
              • 主要是由于Ca2+内流↑引起
                • 复极化时间过长易发生，心率减慢，Q-T间期延长时（复极减慢）加重
            • 处理方法
              • 抑制Ca2+内流
                • 钙通道阻滞药，消除EAD引发的触发激动
              • 促进3相K+外流
                • 利多卡因（lidocaine），加速复极化过程，预防和消除EAD
          • 延迟后除极（delayed after depolarization，DAD）
            • 发生时相
              • 在完全复极化的4相开始之际
            • 产生原因
              • 胞内Ca2+超载而诱发Na+短暂内流所致
                • 胞内Ca2+超载→ Na+-Ca2+ 交换↑ → 生电性Na+内流↑
            • 诱发因素
              • 强心苷中毒、儿茶酚胺、心肌缺血、细胞外高钙、低钾
            • 处理方法
              • Ca2+通道阻滞药（维拉帕米）
              • Na+通道阻滞药（奎尼丁）
  • 冲动传导障碍
    • 单纯性传导障碍
    • 单向传导阻滞
    • 可采用阿托品来纠正
      • 房室传导主要由副交感神经控制
    • 折返（reentry）
      • 定义
        • 指在特殊的因素巧合时，心脏某个部位发出的一个冲动沿着球形心脏的环形通路传播引起兴奋除极，再折返回到其起源的部位，并可再次发出冲动，兴奋心脏的反复循环的现象
      • 形成基础
        • 解剖上存在环形通路，单向传导阻滞，传导速度减慢
      • 促成折返形成的4因素
        • 心肌组织在解剖上存在环形传导通路
        • 在环形通路的某一点上形成单向传导阻滞，使该方向的传导中止，但在另一个方向上，冲动仍能继续传导
        • 回路传导的时间足够长，逆行的冲动不会进入单向阻滞区的不应期
        • 邻近心肌组织ERP长短不一
      • 后果
        • 单次折返
          • 可引起期前收缩
        • 连续折返
          • 可引起阵发性室上性或室性心动过速、心房或心室的扑动和颤动等
      • 处理方法
        • 进一步减慢传导，使单向阻滞变为双向阻滞
          • 阻断Na+、Ca2+内流
        • 加强传导，打通单向阻滞而取消折返
          • 理论可行，但是此机制相关药物少见

常用抗心律失常药

• 一、ⅠA 类抗心律失常药（中度阻滞钠通道）
  • 概述
    • 共性
      • 中度阻滞钠通道
        • 作用强度介于ⅠB和ⅠC之间
      • 降低K+, Ca2+通透性
      • 延长APD, ERP（延长ERP更甚）
      • 膜稳定/局麻
  • 分述
    • 奎尼丁（Quinidine）
      • 化学本质
        • 是金鸡纳树皮所含的生物碱
          • 是抗疟药奎宁的右旋体
      • 药理作用及其机制
        • 降低自律性
          • 对自律性的双向作用
            • 降低自律性
              • 抑制4相Na+，Ca2+内流，降低心房肌、心室肌、浦肯野纤维和窦房结的自律性
            • 增强自律性
              • 其具有抗胆碱作用，能够增强窦房结的自律性
            • 对正常窦房结的自律性不产生明显的抑制作用
        • 减慢传导
          • 对传导性的双向作用
            • 减慢传导
              • 降低心房肌、心室肌、浦肯野纤维AP 0相上升速率
                • 使得动作电位振幅降低，传导减慢
            • 加快传导
              • 由于其抗胆碱作用
            • 用药前应常先用强心苷类以抑制房室结的传导，防止心室率过快
        • 延长APD，ERP
          • 对延长ERP和APD的双正向作用
            • 抑制心房肌、心室肌、浦肯野纤维3期K+的外流
            • 抗胆碱作用进一步延长ERP
        • 负性肌力作用
          • 减少Ca2+内流
        • 阻断外周血管α受体作用
        • 抗M胆碱受体作用
        • 低浓度（1μmol/L）时即可阻滞INa、IKr，较高浓度阻滞IKs、IK1、Ito及ICa-L
      • 临床应用
        • 广谱抗心律失常
      • 不良反应3
        • 常见胃肠道及中枢神经系统反应
          • 胃肠道反应
            • 恶心、呕吐、腹泻、食欲降低等
          • 中枢神经系统反应（总称为金鸡纳反应）
            • 耳鸣、听力丧失、视觉障碍、晕厥、谵妄等
        • 心血管毒性
          • 轻者
            • 心动过缓、心室内传导阻滞、心衰和低血压等（很少静脉给药）
              • 对比普鲁卡因胺
          • 严重者
            • 奎尼丁晕厥
              • 心室复极延长（Q-T间期延长）和不均一导致异位节律点发放冲动导致尖端扭转型室性心动过速（Tdp)
        • 过敏反应
          • 血管神经性水肿，血小板减少
      • 药物相互作用
        • 第一要素
          • 奎尼丁治疗房颤、房扑前应先用强心苷、钙通道阻滞药、β 受体阻断药
            • 防止心室率过快
        • 第二要素
          • 与地高辛合用
            • 地高辛的肾脏清除率↓
          • 与药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠合用
            • 降低奎尼丁作用
          • 为广谱抗心律失常药
            • 治疗各种快速型心律失常（室上性和室性的期前收缩或心动过速）
            • 防止电转律后的复发
            • 预防和转复心律
              • 心房纤颤、心房扑动、室上性和室性心动过速
          • 与其他血管舒张药合用
            • BP↓↓↓
          • 与双香豆素、华法林合用
            • 竞争血浆蛋白，合用时增强后者抗凝血作用
          • 与西咪替丁、普萘洛尔、维拉帕米合用
            • 减慢奎尼丁在肝脏的代谢，合用时应减量
    • 普鲁卡因胺（Procainamide）
      • 化学本质
        • 局麻药普鲁卡因（procaine）的酰胺型衍生物
          • 亦具有局麻作用
      • 药理作用及其机制
        • 降低自律性
        • 减慢传导
        • 延长APD及ERP
        • 与奎尼丁相似
        • 阻断外周血管α受体作用
        • 抗M胆碱受体作用
        • 弱于奎尼丁
          • 静脉给药安全性高于奎尼丁
      • 临床应用
        • 类似奎尼丁，为广谱抗心律失常药
          • 但对心房颤动及房扑的转律作用不如奎尼丁
          • 急性心肌梗死所致的持续性室性心律失常，普鲁卡因胺不作为首选
          • 一般静滴或静脉注射
      • 不良反应
        • 心脏毒性
          • 与奎尼丁类似
            • 低血压及明显传导减慢（高浓度静脉注射），甚至窦性停搏、室内传导阻滞、室速、房颤、心衰等
        • 白细胞减少（用量过大）
        • 狼疮样综合征（长期应用）
          • 停药后可恢复
    • 丙吡胺（Disopyramide）
      • 药理作用及其机制
        • 降低自律性
        • 减慢传导
        • 延长APD及ERP
        • 与奎尼丁相似
        • 抗M胆碱受体作用
          • 明显强于奎尼丁
      • 临床应用
        • 非一线用药
          • 可以用于室性早搏、室性、室上性心动过速
          • 维持房颤和房扑的窦律
      • 不良反应
        • 心脏毒性
          • 与奎尼丁相同的电生理毒性效应
            • 抑制心肌收缩的作用更明显
        • 抗M胆碱受体作用
          • 尿潴留、口干、视物模糊，加重青光眼
• 二、ⅠB类抗心律失常药物（ 轻度阻滞钠通道 ）
  • 概述
    • 共性
      • 作用机制
        • 轻度阻滞钠通道
          • 与钠通道的亲和力最小，易解离
        • 促进钾外流
          • 缩短APD，相对延长ERP（绝对缩短，但相对延长——APD缩短更为显著）
      • 作用部位
        • 主要作用于希-浦系统和心室肌
          • 对心房几乎无作用
  • 分述
    • 利多卡因 （lidocaine）——钠通道阻滞药中最具有临床价值的药物
      • 药理作用及其机制
        • 降低自律性
          • ↓Na+内流→↓4相去极斜率--自律性↓
          • ↑K+外流→最大舒张电位↑→远离阈电位/复极过程↓→自律性↓
          • 对正常窦房结的自律性无影响，仅在其功能异常时才有抑制作用
        • 改善传导性
          • 治疗量对浦肯野纤维的传导速度无明显影响
            • 但在心肌缺血时可通过抑制0期Na+内流而明显减慢传导
          • 对低血钾或心肌组织牵张而部分去极化的浦肯野纤维
            • 则因促进3相K+外流而引起超极化，故可以加速传导
          • 高浓度利多卡因减慢传导
            • 明显抑制0期上升速率
        • 缩短APD和相对延长ERP
          • ↑K+外流→复极加快→ APD↓
          • ↓2相少量Na+内流→ 2相平台期缩短→ ERP↓
          • ↑K+外流＞轻度↓2相Na+内流→ APD↓＞ERP↓
            • ERP/ APD比值↑（相对延长）→ (消除折返)
      • 作用特点
        • 主要作用于希-浦系统和心室肌
          • 对心房几乎无作用
        • 利多卡因对除极化组织（如缺血区）作用强，对缺血或强心苷中毒所致的除极化型心律失常有较强抑制作用
          • 利多卡因阻滞钠通道的激活状态和失活状态，通道恢复至静息态时阻滞作用迅速解除
      • 体内过程
        • 吸收
          • 口服首过消除明显，仅3%进入血液
            • 静脉给药
        • 分布
          • 血浆蛋白结合率70%
        • 作用时间
          • 短，20min左右
      • 临床应用
        • 对各种室性心律失常疗效显著（急救）
          • 急性心肌梗死患者的室性期前收缩、室性心动过速及心室颤动的首选药
      • 不良反应
        • 中毒性较小
          • 中枢神经系统反应
            • 震颤，语音障碍，意识障碍，眼球震颤（中毒早期信号）
          • 心脏抑制
            • 剂量过大引起心率减慢、房室传导阻滞、低血压
      • 禁忌证
        • 禁用于II，III度房室传导阻滞
    • 苯妥英钠 （phenytoin sodium）
      • 药理作用及其机制
        • 类似于利多卡因，主要作用于希-浦系统和心室肌
          • 降低浦肯野纤维的自律性
          • 改善传导性
            • 改善因强心苷（cardiac glycoside）引起的房室传导阻滞
              • 能与强心苷竞争Na+/K+-ATP酶
                • 抑制强心苷中毒所致的迟后除极及触发激动
          • 缩短APD，相对延长ERP
      • 临床应用
        • 主要用于治疗室性心律失常
          • 强心苷所致的室性心律失常（首选）
          • 心肌梗死、心脏手术、心导管术所致心律失常
      • 不良反应
        • 心脏毒性
          • 低血压（快速静注），心动过缓（高浓度）
        • 中枢毒性
          • 头晕、眩晕、震颤、共济失调、呼吸抑制
      • 禁忌证
        • 窦性心动过缓
        • II，III度房室传导阻滞
        • 孕妇（致畸）
    • 美西律 （mexiletine）
      • 化学本质
        • 利多卡因的衍生物
      • 药理作用及其机制
        • 类似于利多卡因
      • 体内过程
        • 吸收
          • 口服吸收迅速、完全
            • 无明显的肝首过效应
        • 作用时间
          • 维持8 小时
        • 生物利用度
          • 90%
        • t1/2
          • 约12 小时
      • 临床应用
        • 主要用于治疗室性心律失常
          • 心肌梗死后急性室性心律失常
      • 不良反应
        • 胃肠道不适（早期）
        • 神经症状（长期）
          • 震颤、共济失调、复视、精神失常
      • 禁忌证
        • 窦性心动过缓
        • II，III度房室传导阻滞
        • 心源性休克
        • 慎用于低血压，肝功能不全
• 三、ⅠC类抗心律失常药物（重度阻滞钠通道）
  • 概述
    • 共性
      • 重度阻滞Na+通道
        • 与钠通道的亲和力强于ⅠA类与ⅠB类抗心律失常药物
          • 结合和解离均比较慢
      • 降低自律性
        • 抑制4相Na+内流
      • 明显抑制传导（最为明显）
        • 0相上升速率和幅度↓↓↓——QRS增宽
      • 延长APD、ERP
        • 阻断K+通道
          • 易折返，致心律失常
      • 安全范围窄，致心律失常作用明显
        • 增高病死率
  • 分述
    • 普罗帕酮（propafenone）
      • 又称
        • 心律平
      • 药理作用及其机制
        • 局麻作用
          • 重度阻滞Na+通道
            • 明显阻滞钠通道开放态和失活态, 也阻断钾通道
        • 减慢心房、心室和浦肯野纤维的传导
          • 0相上升速率和幅度↓↓↓——QRS增宽
        • 降低浦肯野纤维及心室肌的自律性，延长APD和ERP
        • 弱β受体阻断作用
          • 结构类似普萘洛尔
        • 轻度负性肌力
          • 阻滞L型钙通道
      • 体内过程
        • 吸收
          • 口服吸收迅速、完全，30min起效
        • 分布
          • 口服后3 小时血药浓度达峰值
          • 蛋白结合率＞90%
        • 作用时间
          • 作用维持8 小时
        • 生物利用度
          • 90%
        • t1/2
          • 约12 小时
        • 代谢
          • CYP2D6为代谢酶
        • 排泄
          • 主要经肝肾消除
      • 临床应用
        • 抗心律失常谱类似奎尼丁
          • 室性心律失常，尤难治性
          • 预激综合征伴室上性心动过速
            • 抑制快反应性房室旁道的传导
      • 不良反应
        • 消化道反应
          • 恶心、呕吐、味觉改变、头痛、眩晕
        • 心脏毒性
          • 由于其减慢传导程度超过延长ERP程度，易致折返
      • 禁忌证
        • 禁用或慎用于器质性心脏病（病窦综合征、严重心衰、房室传导阻滞等）
        • 与CYP2D6抑制剂（如奎尼丁）同用，不良反应加重
    • 氟卡尼（flecainide）
      • 化学结构
        • 类似恩卡尼（encainide）
      • 药理作用及其机制
        • 减慢传导
          • 明显阻滞钠通道，降低心房、心室、希-浦系统的0相去极化速率
        • 降低自律性
          • 抑制4相Na+内流
        • 延长心房和心室肌的APD
          • 抑制K+
        • 延长心电图P-R、QRS及Q-T间期
      • 体内过程
        • 吸收
          • 口服吸收迅速、完全
            • 口服后3 小时血药浓度达峰值
        • 分布
          • 蛋白结合率＞90%
        • 生物利用度
          • 90%
        • t1/2
          • 约14 小时
        • 代谢
          • 主要经肝代谢为无活性产物
            • CYP2D6
        • 排泄
          • 肾排泄
      • 临床应用
        • 室上性及室性心律失常均有效
          • 目前主要用于危及生命的室性心动过速和顽固性心律失常
          • 心梗后使用增加病死率，故一般不用
      • 不良反应
        • 常见恶心、头痛、眩晕及视物模糊
        • 加重心衰病人心功能抑制（不推荐使用）
        • 致死性心律失常（最严重）
        • 患者有传导阻滞时可能引起心源性休克
• 七、其他类抗心律失常药物
  • 腺苷（adenosine）
    • 药理作用及机制（通过激活腺苷受体[A受体]而发挥作用）
      • 心房、窦房结及房室结处A1受体
      • 缩短APD
      • 降低自律性
      • 与A1受体结合而激活与G蛋白耦联的Ach敏感的钾通道
        • 使得K+外流增加
      • 延长房室结ERP
      • 减慢房室传导
      • 抑制交感神经兴奋引起的延迟后除极
      • 抑制Ca2+内流
      • 保护缺血心肌
    • 体内过程
      • 体内消除迅速，半衰期数秒，起效快作用短暂
        • 静脉注射速度要迅速，否则在到达心脏之前可能已被清除
    • 临床应用
      • 暂时性减慢窦性心律及房室结的传导，终止阵发性室上性心动过速
      • 暂时性终止少数延迟后去极引起的室性心动过速
    • 不良反应
      • 极短暂
        • 呼吸困难、胸部不适、眩晕
        • 短暂心脏停搏（＜5s）
        • 偶有房颤
  • 伊伐布雷定（ivabradine）
    • 药理作用及其机制
      • 降低自律性
        • 特异性抑制窦房结起搏电流If ，降低窦房结4期的自动去极化
      • 不影响收缩力，只降低心率
    • 临床应用
      • 稳定型心绞痛
      • 心率≥70次/min伴有心脏收缩功能障碍的慢性心衰
      • 窦性心动过速
    • 不良反应
      • 常见心动过缓或一度房室传导阻滞
      • 头晕、头痛，闪光现象（光幻觉）和复视等眼部疾病
      • 偶见恶心、便秘、腹泻、呼吸困难等不良反应
• 六、IV类抗心律失常药物 钙通道阻滞药
  • 概述
    • 作用位置
      • 窦房结和房室结等慢反应细胞
    • 作用区间
      • 0期—传导性
      • 4期—自律性
      • 2期——？
    • 代表药物
      • 维拉帕米（Verapamil）
      • 地尔硫卓（Diltiazem）
  • 分述
    • 维拉帕米（Verapamil）
      • 药理作用及其机制
        • 降低窦房结及房室结自律性
          • 阻滞钙通道，抑制钙内流，↓4相舒张期去极化速率
            • 降低缺血时心房、心室和浦肯野纤维的异常自律性，减少或消除后除极所致触发活动
        • 减慢房室结的传导速度
          • 终止房室结折返，减慢房扑、房颤时加快的心室率
            • 抑制动作电位0相上升最大速率和振幅
        • 延长窦房结、房室结的ERP
        • 抑制激活态和失活态L型钙通道，也抑制IKr钾通道
      • 体内过程
        • 吸收
          • 口服吸收完全，但首过效应明显
        • 生物利用度
          • 仅为20~35%
        • 分布
          • 2~3小时血药浓度达峰值
        • t1/2
          • 约3~7 小时
        • 代谢
          • 肝脏代谢
      • 临床应用
        • 阵发性室上性心动过速的首选药（口服的主要适应证）
          • 1岁以上儿童也可以使用
        • 治疗室上性和房室结折返性心律失常效果好
      • 不良反应
        • 低血压
        • 心动过缓、房室传导阻滞、诱发心衰（快速iv）
      • 禁忌证
        • 肝功能异常慎用
        • 预激综合征，病窦综合征、重度心衰、 Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞等禁用
      • 药物相互作用
        • 合用β受体阻断药
          • 均抑制心肌收缩力，减慢心率和传导，有心脏停搏的风险
        • 合用地高辛
          • 其能抑制地高辛经肾小管排泄
            • 合用时应该减少地高辛的用量
    • 地尔硫卓（Diltiazem）
      • 药理作用及其机制
        • 电生理作用类似于维拉帕米
      • 体内过程
        • 吸收
          • 口服后明显的首过效应
      • 临床应用
        • 主要用于室上性心律失常（阵发性室上性心动过速二线）
      • 不良反应
        • 口服不良反应小
          • 主要为头晕、乏力及胃肠不适
      • 药物相互作用
        • 为CYP3酶抑制剂
          • 与其他药物合用，注意相互作用
• 五、Ⅲ类抗心律失常药物 延长动作电位时程药
  • 概述
    • 共性
      • 阻滞复极相关的K+通道
        • 抑制K+外流
          • 延长APD及ERP可取消折返
            • 但也可能延长Q-T间期，引起尖端扭转型室速（Tdp）
      • 或增加内向电流（如Na+或Ca2+）
  • 分述
    • 胺碘酮（Amiodarone）
      • 化学结构
        • 与甲状腺素相似，含有碘原子
          • 部分作用和毒性与其同甲状腺素受体相互作用有关
      • 药理作用及其机制
        • 降低窦房结和浦肯野纤维自律性
          • 多离子通道阻滞剂（INa、ICa-L、IK、IK1、Ito 等）
            • 兼具 I、II、III、IV类药物特点
              • 抑制Na+、Ca2+、K+通道
          • 非竞争性阻断α、β受体
            • 扩张冠脉，↓外周血管阻力，保护缺血心肌
              • 类似II类
        • 减慢房室结及浦肯野纤维的传导速度
          • 多离子通道阻滞剂（INa、ICa-L、IK、IK1、Ito 等）
            • 兼具 I、II、III、IV类药物特点
              • 抑制Na+、Ca2+、K+通道
        • 显著延长心房肌、心室肌、房室结、浦肯野纤维和房室旁路的APD及ERP
          • 阻滞钾通道(IKr、IKs)
      • 体内过程
        • 吸收
          • 口服、静脉注射均可
            • 脂溶性高
              • 口服吸收缓慢而不完全
        • 起效
          • 服药后一周起效
        • 半衰期
          • 长达数周
        • 代谢与排泄
          • 全部消除约需4个月
      • 临床应用
        • 广谱
          • 各种室上性和室性心律失常及预激综合征
          • 心房扑动、心房纤颤、阵发性室上性心动过速、室性期前收缩、室性心动过速等（转复窦律）
          • 降低心律失常或猝死率，降低总病死率
      • 不良反应
        • 心脏毒性
          • 较小
            • 可有心动过缓或传导阻滞，剂量过大时偶有Tdp、室颤
        • 心外毒性
          • 肝功能异常（11.5%)
            • 转氨酶↑，致死性肝炎
          • 眼角膜微粒沉淀
            • 皮肤色素沉着，应避免太阳直晒
          • 肺毒性
            • 间质性肺炎、致死性肺纤维化与高剂量长疗程相关，应定期胸部X片检查
          • 甲亢或甲减
            • 因结构与甲状腺素类似，含有碘
              • 监测血清T3，T4
          • 药物相互作用
            • 抑制肝药酶CYP2C9，合用时应下调华法林用量
            • 也是CYP3A4底物
    • 索他洛尔（sotalol）
      • 背景知识
        • 非选择性的强效β受体阻断剂
      • 药理作用及其机制
        • 降低窦房结及浦肯野纤维的自律性
          • 阻断β受体
        • 减慢房室传导
          • 阻断β受体
        • 明显延长心房、心室、及浦肯野纤维的APD及ERP，终止折返
          • 选择性阻断Ikr（延迟整流钾电流）
      • 体内过程
        • 吸收
          • 口服吸收快，无首过效应
        • 生物利用度
          • 90%~100%
        • 半衰期
          • 12~15小时
      • 临床应用
        • 各种心律失常
          • 室性、室上性心动过速及心房颤动、心房扑动
            • 转复房颤的疗效差,但预防房颤复发的作用与普罗帕酮相当
      • 不良反应
        • 发生率较低
          • 少数Q-T间期延长者可出现Tdp（Torsade de pointes）——尖端扭转型室性心动过速
      • 禁忌证
        • 慎用于低钾血症、肾功能低下，有遗传性长Q-T间期综合征患者
    • 决奈达隆（ dronedarone）
      • 化学结构
        • 胺碘酮类似物，但不含碘
          • 对甲状腺等器官毒性明显低
      • 临床应用
        • 主要用于心房颤动和心房扑动患者维持窦性心律
      • 不良反应
        • 可能增加严重心力衰竭和左心收缩功能不全患者的死亡风险
    • 多非利特（dofetilide）
      • 药理作用及其机制
        • 维持或恢复心房颤动患者的窦性心律
          • 特异性IKr 钾通道阻滞药
            • 对心房作用比心室更明显
      • 临床应用
        • 维持或恢复心房颤动患者的窦性心律
          • 特异性IKr 钾通道阻滞药
      • 体内过程
        • 吸收
          • 口服吸收良好
        • 生物利用度
          • 90%～100%
        • 排泄
          • 主要以原形经肾排泄
      • 不良反应
        • 主要毒性反应——诱发尖端扭转型室性心动过速（Tdp）
      • 禁忌证
        • 肾功能不良者应减量，肾衰竭患者禁用
• 四、Ⅱ类抗心律失常药物 β受体阻断药
  • 概述
    • 抗心律失常基本机制及其效应
      • 竞争性阻断β受体
        • 降低自律性
          • 降低窦房结、心房和浦肯野纤维的自律性
        • 减慢传导
          • 由于膜稳定作用，可降低0相上升速率
            • 膜稳定作用——抑制Na+内流
            • 减慢房室结、浦肯野纤维的传导
        • 延长ERP
          • 减慢房室传导，延长ERP
        • 抗心肌缺血作用
          • 可改善心肌病变，防止严重心律失常及猝死，降低心肌梗死恢复期病人的病死率
        • 对心室异位节律点的抑制作用较钠通道阻滞药弱
        • 兼具I、II、III、IV类药作用（广谱）
  • 分述
    • 普萘洛尔（propranolol）
      • 药理作用及其机制
        • 降低自律性
          • 抑制窦房结、心房和浦肯野纤维自律性（竞争性阻断β受体，↓心率）
            • 运动和情绪激动时明显
        • 减慢传导
          • 由于膜稳定作用，可降低0相上升速率
            • 减慢房室结、浦氏纤维传导（100ng/ml浓度以上）
        • 治疗量缩短APD和ERP，高浓度延长
          • 对房室结ERP有明显的延长作用
      • 体内过程
        • 吸收
          • 口服吸收完全，但首过效应明显
            • 口服后2 小时血药浓度达峰值，个体差异大
        • 生物利用度
          • 30%
        • 分布
          • 蛋白结合率＞90%
        • t1/2
          • 约3~4 小时
        • 代谢
          • 肝脏
        • 排泄
          • 90%肾脏
      • 临床应用
        • 降低慢性心衰、心梗后患者的死亡率
        • 室上性心律失常
          • 对交感神经兴奋性过高、甲亢及嗜铬细胞瘤等引起的窦性心动过速效果良好
        • 室性心律失常
          • 运动和情绪激动、甲状腺功能亢进等所诱发的
          • 缺血性心脏病患者的室性心律失常
      • 不良反应
        • 窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、心衰
        • 长期使用后，对脂肪及糖代谢可产生不良影响
          • 慎用于高脂血症、糖尿病患者
        • 长期用药突然停药可能引起反跳（高血压、心绞痛加剧、心律失常）
      • 禁忌证
        • 病态窦房结综合征房室传导阻滞、支气管哮喘或慢性肺部疾病患者
    • 美托洛尔（metoprolol）
      • 选择性的β受体阻断药
        • 有较弱的膜稳定作用
        • 无内在拟交感活性
        • 抗心律失常作用及应用与普萘洛尔相似，但较弱
    • 艾司洛尔（esmolol）
      • 选择性的β受体阻断药
        • 内在拟交感活性较弱
        • 超短效
          • 半衰期9分钟
        • 静脉给药可以用于迅速减慢心房颤动和心房扑动者的心室率
    • 索他洛尔（sotalol）
      • 实际为Ⅲ类抗心律失常药物
        • 治疗心律失常的作用较其他β受体阻断药更为有效
          • 部分原因是其具有阻断钾通道的作用

抗心律失常药物的合理应用

• 一、概述
  • 药可治病，亦可“致”病
    • 致心律失常作用（proarrhythmia）
• 二、抗心律失常药物使用现状
  • Ⅰ类药物的应用正在逐渐减少
    • ⅠB类利多卡因用于急诊治疗室性心动过速
    • ⅠC类普罗帕酮仅用于心脏无结构异常，心功能正常的患者，禁用于器质性心脏病
  • Ⅱ类类药物在治疗心律失常方面的应用在逐渐增加
  • Ⅲ类药物受到重视
    • 胺碘酮用于各种器质性心脏病和（或）心功能不全患者的房颤、室速、室颤
    • 索他洛尔用于部分室性心律失常
    • 伊布利特和多非利特主要用于房性心律失常
  • Ⅳ类类药物用于控制室上性心律失常，但受到一定限制
    • 维拉帕米和地尔硫卓有负性肌力作用
• 三、抗心律失常药物合理应用的相关举措
  • 去除诱发心律失常的因素
    • 缺氧、电解质紊乱(低钾）、药物(强心苷、茶碱类—过量引起—多发性房性心动过速）
    • Tdp可由抗心律失常药引起，也可由抗组胺药、抗生素(红霉素）、抗寄生虫药、抗精神病药等引起
  • 明确治疗目的，合理用药
    • 有明显症状时才用药
    • 长期用药的适应证——心房颤动和部分室性心律失常
    • 目前仅β受体阻断剂和胺碘酮长期治疗能降低死亡率
  • 减少不良反应
    • 明确心律失常的诊断
    • 明确患者状态(心脏状况和肝肾功能）
    • 正确的选药
    • 监测血药浓度

几道练习题

• 一、例题一
• 二、例题二
• 三、例题三
• 四、例题四