导图社区 药理学——抗动脉粥样硬化药
这是一篇关于概述的思维导图，主要内容包括：二、抗动脉粥样硬化药（antiatherosclerotic drugs）的分类，一、动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）。
这是一篇关于抗真菌药的思维导图，主要内容包括：作用机制，唑类抗真菌药，概述。抗真菌药是指能抑制或杀灭真菌的药物。这类药物在医学领域具有广泛的应用，主要用于治疗由真菌引起的各种感染。
这是一篇关于磺胺类抗菌药的思维导图，主要内容包括：不良反应5，体内过程，作用特点，作用机制，药理作用，概述。
这是一篇关于喹诺酮类抗菌药的思维导图，主要内容包括：小结，药物相互作用，禁忌证，不良反应6，临床应用6，体内过程，耐药性，作用机制3，药理作用，构效关系，概述。
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概述
一、动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）
特点
受累动脉病变从内膜开始
病理变化
大体观
在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样病变
镜下观
受累动脉内膜脂质沉积
单核细胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞增生等
形成泡沫细胞，脂纹和纤维斑块、钙质沉着
动脉中层的逐渐退变，引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成
发病机制
二、抗动脉粥样硬化药（antiatherosclerotic drugs）的分类
调血脂药（lipid regulators）
抗氧化药（antioxidant）
多烯脂肪酸类（polyenoid fatty acid）
动脉内皮保护药（agents used to protect arterial endothelium）
三、HMG-CoA还原酶抑制药
背景知识
HMG-CoA还原酶
全称
3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA）
功能
是肝细胞合成胆固醇过程中的限速酶
催化HMG-CoA生成甲羟戊酸（mevalonic acid，MVA）
MVA的合成是内源性胆固醇合成的关键步骤
又称
他汀类（statins）药物
发现历史
在研究真菌和胆固醇的过程中最先发现他汀类药物
日本生物化学家 远藤章
作用机制
调血脂作用——抑制HMG-CoA还原酶
他汀类与HMG-CoA结构相似
他汀类对HMG-CoA还原酶亲和力＞HMG-CoA
抑制HMG-CoA还原酶
增加LDL受体数量及活性
肝细胞自身调节机制，LDL受体的合成代偿性增加
活性及与LDL的亲和力也增加
减少VLDL的合成和释放
胆固醇合成减少，从而阻碍VLDL合成和释放
对血管平滑肌的作用
抑制平滑肌细胞的增殖和迁移
减少胶原纤维的合成
可能与调节血管平滑肌细胞内Ca2+含量有关
改善内皮功能
抑制斑块的炎症反应
抑制血小板聚集、血栓形成
稳定斑块
药理作用
调血脂作用
降低LDL-C ＞TC＞TG（大剂量），略微升高HDL-C（大剂量）
抑制血管平滑肌细胞增生、迁移和减少胶原纤维的合成
2周疗效明显，4~6周达高峰，长期应用可维持疗效
一般夜间/睡前服用
阿托伐他汀、瑞舒伐他汀为长效他汀，可在一天中任何时候给药，可在进食或空腹时服用
临床应用
高胆固醇血症
Ⅱa型、Ⅱb和Ⅲ型
Ⅱ 型糖尿病和肾病综合征所致高脂血症
预防心脑血管急性事件
冠心病一级及二级预防
不良反应：肝毒性、肌毒性
一般剂量无严重不良反应
一般不良反应
胃肠道反应、皮疹、头痛
约1%患者转氨酶升高
在治疗后3~12个月增高显著者，停药后可恢复正常，故应长期监测肝功能
氨基转移酶值＞正常值3倍应停药
＜0.1%患者肌痛并伴有肌酸激酶暂时升高
严重不良反应
横纹肌溶解并发肾衰竭
拜斯亭事件
主要内容
主要原因
西立伐他汀与吉非罗齐的合用
禁忌症
活动性肝炎、肝功能不全者，无法解释的肝脏转氨酶AST和ALT持续升高者
考虑其肝毒性
妊娠期妇女
影响胎儿发育
他汀类药物可减少胆固醇及衍生物的合成，而胆固醇及其生物合成中的其他产物是胎儿发育必要成分
分述
发挥药理作用的结构基础
抑制HMG-CoA还原酶的必需基团——二羟基庚酸结构/内酯环/开环羟基酸
洛伐他汀
辛伐他汀
第一代
普伐他汀
氟伐他汀
第二代
阿托伐他汀
瑞舒伐他汀
第三代
药动学特征
前体药与非前体药
前体药
第一代药物
天然制剂洛伐他汀和半天然制剂辛伐他汀为前体药，经肝脏水解才有活性
非前体药
第二、三代药物
在体内不需水解即有活性
亲水性与亲脂性
亲水性
普伐他汀、瑞舒伐他汀
亲脂性
其他5种他汀均为此类
半衰期长短
半衰期长
阿托伐他汀、瑞舒伐他汀
可在任何时间服用
半衰期短
其他
建议晚间服用
代谢途径
经CYP3A4酶代谢
洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀
与其他药物存在较多相互作用
经CYP2C9酶代谢
与其他药物影响少一些
不经过或少经肝药酶代谢
不经肝药酶代谢
较少经肝药酶代谢
与其他药物很少发生互相影响
药效学特征
他汀类药物疗效6%效应
不同种类与剂量的他汀类药物降胆固醇幅度有一定差别，但任何一种他汀类药物剂量倍增时，LDL-C 进一步降低幅度仅约6%
适应证
四、影响胆固醇吸收和转化的药物
胆汁酸结合树脂（本质：阴离子交换树脂）
胆固醇在体内的代谢
主要是在肝内转化为胆汁酸
相关催化酶：α-羟化酶——受胆汁酸的反馈性抑制
胆汁酸的肝肠循环
95%的胆汁酸可被重吸收形成肝肠循环
药理作用及其机制
阻滞胆汁酸重吸收（形成不溶性化合物）——同时影响外源性胆固醇的吸收
肠道吸收外源性胆固醇必须要有胆汁酸
增加其在肠道的排泄
解除胆汁酸对肝细胞微粒体α-羟化酶的抑制
促进肝内胆固醇转化为胆汁酸
肝细胞表面LDL受体增加
促进血浆LDL进入肝细胞，使TC，LDL-C↓
HMG-CoA还原酶继发活性增强
使胆固醇合成↑
肝产生的两种代偿性代谢变化
前者作用更强→总的效应还是使得TC，LDL-C↓
代表药物
考来烯胺（colestyramine）——目前最安全的降胆固醇药
消胆胺、降脂树脂Ⅰ号
强碱性
体内过程
吸收
口服不从胃肠道吸收，在小肠与胆汁酸结合，形成不溶性化合物阻止其吸收
用药与停药
用药后1~2周，血浆胆固醇浓度开始降低
用药后1~3周，因胆汁淤滞所致的瘙痒得到缓解
停药1~2周后，再次出现因胆汁淤滞所致的瘙痒
停药2~4周后，血浆胆固醇浓度恢复至基础水平
Ⅱa型高脂蛋白血症
选择用于家族性高胆固醇血症或多因素高胆固醇血症
降低冠状动脉粥样硬化和心肌梗塞的危险性，对纯合子家族性高脂血症无效
不良反应
常见（有特殊臭味和一定刺激性）
恶心、腹部不适、便秘及碱性磷酸酶和氨基转移酶活性暂时增高
干扰脂溶性维生素、叶酸及铁、镁、锌的吸收
大剂量可产生脂肪痢、骨质疏松和增加出血的倾向
久用可引起高氯血症
药物相互作用
树脂可影响多种药物的吸收，尤其是弱酸性药物的吸收
叶酸、青霉素G、氢化可的松、铁剂、对乙酰氨基酚、噻嗪类、普萘洛尔、保泰松、万古霉素、苯巴比妥、双香豆素类及各种洋地黄制剂等
如需合用，应在服用树脂前1h或4h后服用上述药物
本章药物合用
与他汀类药物合用
可使本类药物疗效增强
与普罗布考合用
具有降脂协同作用，且不良反应减少
口服后4~7天起效，2周产生最大效应
考来替泊（colestipol）
降胆宁、降脂树脂Ⅱ号
弱碱性
同考来烯胺
胆固醇吸收抑制药
依折麦布（ezetimibe）
药理作用与机制
抑制胆固醇的吸收
降低小肠中胆固醇向肝中的转运，使得肝内胆固醇贮量降低，从而增加血液中胆固醇的清除
口服后吸收迅速，结合成具药理活性的酚化葡糖苷酸(依折麦布-葡糖苷酸)
半衰期
表现
依折麦布-葡糖苷酸的半衰期长达22小时
机制
肝肠循环
肠黏膜绒毛上总保持有依折麦布-葡糖苷酸，并持续抑制胆固醇的吸收
依折麦布在肠道发生葡萄糖醛酸化后，通过门静脉进入肝脏，然后再从肝脏进入小肠
用于原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症及纯合子谷固醇血症（植物固醇血症）
与他汀类药物合用可分别从胆固醇的内、外源途径对血脂水平进行调节
内源性途径
他汀类
抑制胆固醇内源性合成
外源性途径
依折麦布
较少
单独应用
少数人可发生头痛、腹痛、腹泻等
与他汀类联合应用
可出现头痛、乏力、腹痛、便秘、腹泻、腹胀、恶心、氨基转移酶升高、肌痛等
五、影响脂蛋白合成、转运及分解的药物
贝特类（fibrates）
吉非贝齐（gemfibrozil）
显著降低血清TG、VLDL，中度降低TC和LDL，升高HDL，使胆固醇的逆向转运增加
抑制脂肪酸合成的限速酶（乙酰辅酶A羧化酶）
增加脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）活性
增加HDL的合成，减缓HDL的清除，促进胆固醇逆向转运
本类药是过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome proliferator activated receptor-alpha，PPAR-α)的激动药
促进肠道胆固醇的清除，促进LDL颗粒的清除
非调脂作用
有抗炎、降低某些凝血因子活性、减少纤溶酶原激活物抑制物的产生等
调脂以外的抗动脉粥样硬化作用
迅速而完全，Tmax为1~2h
分布
血浆蛋白结合率为92%~96%
代谢
肝内代谢，t1/2为1.5~2h，肾功能减退者延长
排泄
70%原形经肾排泄，6%经粪便排出
降血脂作用
在治疗2~5天后开始出现，高峰作用出现在第4周
对VLDL和血浆TG含量增高的患者特别有效
如Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高脂血症
长期应用可明显降低冠心病的病死率
也可作为烟酸代用品用于家族性复合型高脂血症、家族性或继发性高三酰甘油血症
尤其适用于经6个月饮食治疗疗效不佳者
但对家族性高乳糜微粒症、LDL升高的患者无效
常见
胃肠道症状，如恶心、腹痛、腹泻
少数患者可出现过敏反应
偶见肝功能异常及尿氮增高，用药早期应监测肝功能
严重肝、肾功能不良者，妊娠和哺乳期妇女及胆石症患者禁用，小儿慎用
本药与口服抗凝血药合用，应适当减少抗凝血药的剂量
吉非贝齐血浆蛋白结合率高
有轻度升高血糖的作用
故对糖尿病患者应适当调整胰岛素或口服降糖药的剂量
与洛伐他汀合用时
约5%的患者可发生肌痛并伴有血浆肌酸磷酸激酶浓度的暂时升高
可能导致他汀类血药浓度升高
系本药抑制他汀类肝代谢酶和抑制他汀类肝摄取转运体的双重作用所致
吉非贝齐是CYP2C8/CYP2C9/CYP2C19酶抑制剂
苯扎贝特（bezafibrate）
主要
同吉非贝齐
其他（类似他汀类）
也有抑制肝HMG-CoA还原酶的作用
抑制胆固醇的合成，并经反馈调节机制使LDL受体数目增加，促进血浆LDL经受体途径代谢
使TC 、LDL↓
降低脂蛋白（a）
是治疗Ⅳ型和以TG升高为主的高脂血症的首选药
可用于糖尿病伴有血脂增高者
可以降低空腹血糖，降低血浆FFA、纤维蛋白原和糖化血红蛋白，抑制血小板聚集
环丙贝特（ciprofibrate）
氯贝丁酯（clofibrate）
氯贝特、安妥明
非诺贝特（fenofibrate）
烟酸类
烟酸（nicotinic acid）
化学本质
水溶性维生素
烟酸在小剂量时是一种维生素，在大剂量时用于调血脂
cAMP水平↓
该低低
游离脂肪酸
该高高
胆固醇酯转运蛋白活性
阿昔莫司（acipimox）
烟酸类衍生物
抑制全身脂肪组织释放游离脂肪酸，使TC和TG合成原料减少，从而使血浆TC、TG、LDL、VLDL含量降低
增加血浆中HDL含量，有利于胆固醇的转运和清除
增加肝糖原合成，使血糖含量减少
并促使脂肪酸分解以维持血糖，从而使TC和TG合成原料减少
抗氧化作用
可抑制细胞膜脂质的氧化，保护细胞膜
口服后吸收迅速完全
Tmax为2h
2h
不与血浆蛋白结合
在体内不被代谢
原形经肾排出
广谱调血脂药
用于各种原发性和继发性高脂血症
可用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症，为Ⅴ型高脂血症首选用药
可降低血浆TC、TG、LDL、VLDL含量，提高HDL含量，作用持久稳定
既可作为首选降脂药物，治疗轻度高脂血症，又可作为基础降血脂药，与其他降血脂药合用以提高疗效
本药尚可作为降血糖药，在治疗糖尿病中发挥辅助作用
本药还可作为抗氧化剂
由于导致血管扩张可引起潮热感瘙痒
少数人可发生胃灼热感、上腹痛、头痛等
二、调血脂药的分类
HMG-CoA还原酶抑制药
影响胆固醇吸收和转化的药物
影响脂蛋白合成、转运及分解的药物
一、概述
血脂及脂蛋白
血脂
定义
是血浆或血清中所含脂类的总称
包括
总胆固醇（total cholesterol，TC）
胆固醇酯（cholesterol ester，CE）
游离胆固醇（free cholesterol，FC）
三酰甘油（triacylglycerol，TG）
游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）
临床相关
血脂四项
血脂异常
脂蛋白
血脂在血浆中分别与载脂蛋白（Apo）结合形成血浆脂蛋白
血脂+载脂蛋白（Apo）=脂蛋白
结构
大分子球形颗粒
核心
非极性的胆固醇酯（CE）和三酰甘油（TG）
外壳（单分子层）
两性脂质磷脂、游离胆固醇（FC）及载脂蛋白
分6种
乳糜微粒（chylomicrons，CM）
把肠道产生的三酰甘油（TG）转运至血液中，使血液中三酰甘油（TG）增高
极低密度脂蛋白（very low density lipoproteins， VLDL）
从肝脏中将三酰甘油（TG）转运至血液中，使血液中三酰甘油（TG）增高
中间密度脂蛋白（intermediate density lipoproteins，IDL）
是VLDL向LDL转化的中间产物
低密度脂蛋白（low density lipoproteins，LDL）
从肝脏中将胆固醇转运至血液中，使血液中胆固醇增高
高密度脂蛋白（high density lipoproteins，HDL）
从血液中将胆固醇带回到肝脏，由肝脏进行分解代谢，从而降低血液中胆固醇含量
正常情况下，两者动态平衡
脂蛋白（a）
对血浆进行超速离心，可将血浆中小油滴分成四种，密度小的体积大的留在上层，密度最大的体积最小的，则沉积在底部
与AS的相关性
高脂血症（hyperlipidemia）
高脂蛋白血症（hyperlipoproteinemia）
主要是指血浆中CM、VLDL和LDL的含量高于正常值
分6型
抗氧化剂（antioxidant）
三、合成型抗氧化剂
普罗布考（probucol）
抑制泡沫细胞形成，延缓动脉粥样硬化斑块形成，消退已形成的斑块
降低血浆TC和LDL-C，HDL-C及Apo A1同时明显下降
对血浆TG和VLDL一般无影响
改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能，使HDL-C降低
不好的一面
普罗布考口服吸收不完全(<10%)
餐后服用吸收增加。一次服常用剂量，24h方达血药浓度峰值
吸收后主要蓄积在脂肪组织和肾上腺，血清中浓度较低
在血浆中95%以上分布于LDL、VLDL和HDL等脂蛋白
脂肪组织中浓度为血液浓度的100倍
主要经胆汁、粪便排泄
服后4日内粪便排出90%，仅有2%经尿排出
47 天
对血三酰甘油（TG）影响小
可用于杂合子、纯合子家族性高胆固醇血症和其他严重进行性动脉粥样硬化的高胆固醇血症病人
对继发于肾病综合征或糖尿病的Ⅱ型高脂血症也有一定的效果
胃肠道不良反应
严重
可发生心电图Q-T间期延长，室性心动过速，故Q-T间期延长者慎用
可有肝功能异常、高血糖、高尿酸、血小板减少等改变
近期有心肌损伤者禁用，孕妇和小儿禁用
四、天然型抗氧化剂
维生素E（vitamin E）
减少氧自由基的生成，进而清除自由基
防止脂质过氧化
阻止ox-LDL的形成，减少由ox-LDL引起的AS的发生，保护血管内皮
抗血小板聚集的作用
减少白三烯合成，增加前列环素释放等
从而抑制AS的发展，降低缺血型心脏病的发生率和病死率
口服后50%~80%在肠道(十二指肠)吸收
吸收需要有胆盐和食物中的脂肪参与（其为脂溶性维生素）
在肝内代谢
经胆汁和肾排泄
可作为AS的辅助治疗用药
一般无不良反应
大剂量应用时
可出现胃肠功能的紊乱、皮肤皲裂和肌无力等
剂量过大
可能影响生殖功能，导致出血倾向和改变内分泌及代谢等
二、抗氧化剂分类
合成型抗氧化剂
天然型抗氧化剂
一、背景知识
氧自由基在AS的发生发展过程中具有促进作用
氧化型LDL（oxidative LDL，ox-LDL）影响AS病变发生和发展的多个过程
多烯脂肪酸类（polyenoid acid，PUFA）
多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids）
分2大类（根据第一个不饱和双键出现的位置）
ω-3（n-3）型PUFA
长碳链PUFA
二十碳五烯酸20:5 ω-3 EPA
二十二碳六烯酸22:6 ω-3 DHA
ω-6（n-6）型PUFA
亚油酸(LA)
γ-亚麻酸(γ-LNA)
二、药理作用及其机制
EPA和 DHA的调血脂作用可能与抑制肝合成TG和ApoB(载脂蛋白B)，并提高LPL活性，促进VLDL分解有关
降低TG和VLDL-TG作用较强
非调血脂作用
动脉内皮保护药
一、代表药物
多糖硫酸脂
低分子量肝素、天然类肝素
硫酸软骨素A
硫酸葡聚糖
分子表面带有大量负电荷
可结合于血管内皮表面，防止血小板、白细胞和有害因子的粘附，保护血管内皮免受损伤
总结与复习
一、抗动脉粥样硬化药作用特点
Ⅰ型
去氧胆酸类
二、课后练习题及参考答案
课后练习题
参考答案
DBCDDC
值得注意的题目
第五题
