药理学——肾上腺皮质激素类药物

这是一篇关于肾上腺皮质激素类药物的思维导图，主要内容包括：糖皮质激素类药物禁忌证，皮质激素抑制药，糖皮质激素类药物用法和疗效，糖皮质激素类药物药动学，糖皮质激素类药物不良反应，糖皮质激素类药物临床应用9（三抗＋心肺肾血局部），糖皮质激素类药物作用机制，糖皮质激素类药物效应，糖皮质激素类药物分类，盐皮质激素，肾上腺皮质激素构效关系，概述。

肾上腺皮质激素类药物

• 概述
  • 肾上腺
    • 皮质
      • 分泌具有甾体结构的激素
        • 盐皮质激素类：球状带分泌；受RAS调节
          • 醛固酮
          • 去氧皮质酮
          • ……
        • 糖皮质激素类（GCs）：束状带合成和分泌； 受促肾上腺皮质激素（ACTH）调节
          • 可的松
          • 氢化可的松
          • ……
        • 性激素类
    • 髓质
      • 分泌肾上腺素
• 肾上腺皮质激素构效关系
  • 基本结构
    • 甾核（环戊烷多氢菲）
  • 活性基团（保持生理功能所必须）
    • C3酮基
    • C20羰基
    • A环 C4～5双键
  • 具体对比
    • 糖皮质激素与盐皮质激素比较
      • 糖皮质激素的特点
        • C17羟基， C11有氧或羟基
      • 盐皮质激素的特点
        • C17无羟基，C11无氧或羟基
    • 化学修饰与抗炎作用
    • 官能团越多（修饰越多），抗炎作用↑，水盐作用↓ 对比糖皮质激素和盐皮质激素，盐皮质激素无，无
• 盐皮质激素
  • 概述
  • 代表
    • 醛固酮
    • 去氧皮质酮
  • 临床应用
    • 替代治疗
      • 慢性肾上腺皮质功能减退症
    • 纠正水、电解质紊乱，恢复水、电解质的平衡
• 糖皮质激素类药物分类
  • 短效（<12h）
    • 可的松
    • 氢化可的松
    • 氟氢可的松
  • 中效（12h ~ 36h）
    • 泼尼松
    • 泼尼松龙
    • 甲泼尼松
    • 曲安西龙
  • 长效（>36h）
    • 地塞米松
    • 倍氯米松
    • 倍他米松
• 糖皮质激素类药物效应
  • • 生理效应、对物质代谢的影响6
      • 糖代谢
        • 增加肝糖原和肌糖原含量；升高血糖 3机制
          • 促进糖异生（糖原异生）
            • 激活糖异生相关的酶等
          • 促进再合成葡萄糖
            • 减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程，有利于中间代谢产物（丙酮酸、乳酸等）在肝和肾再合成葡萄糖，增加血糖的来源
          • 减少机体组织对葡萄糖的利用
      • 蛋白质代谢
        • 来源减少，去路增多
          • 加速组织器官-蛋白质分解代谢，造成负氮平衡
          • 大剂量时，抑制蛋白质合成
          • 大剂量使用后果 防治：多吃蛋白，少吃糖类
            • • 肌肉消瘦，皮肤变薄
              • 伤口愈合延缓，生长缓慢
              • 胸腺淋巴结萎缩（免疫细胞凋亡）
      • 脂肪代谢
        • 促进脂肪分解，使得血中游离脂肪酸浓度升高
        • 大剂量抑制脂肪合成
      • 核酸代谢
        • 糖皮质激素通过影响敏感组织中的核酸代谢来实现对各种代谢的影响
      • 水和电解质代谢
        • 结构类似，也有一定的盐皮质激素样作用（弱，大剂量长期才明显）
          • 对水和血钙都减少
            • 调控水平衡
              • 减少肾小球对水的重吸收，有利尿作用
            • 调控血钙浓度
              • 减少肾小球对钙的重吸收，造成低钙血症
                • 这也是为什么肾上腺皮质功能不全时，常伴有高钙血症
      • 对抗应激的适应作用
        • 糖皮质激素对肾上腺素、去甲肾上腺素等多种激素都有允许作用
    • 药理作用（三抗＋热血胃骨神）
      • 三抗 3
        • 抗炎作用
          • 强大的抗炎作用 对抗多种原因所致的炎症反应
            • 表现
              • 对抗炎症全过程（2利，3弊）
                • 2利
                  • 炎症早期
                    • 减轻红、肿、热、痛症状
                      • 减轻或抑制：血管舒张、血浆外渗、组织水肿，免疫细胞募集
                  • 炎症后期
                    • 防止粘连和疤痕形成
                      • 抑制成纤维细胞增殖，结缔组织增生
                • 3弊
                  • 机体的防御功能下降
                  • 感染扩散
                  • 伤口愈合延缓
            • 机制
              • 抑制炎性介质的产生与释放
                • 抑制前列腺素、白三烯生成（诱导脂皮素1的生成）
                  • 消肿止痛
                • 抑制黏附分子和趋化因子
                  • 减少免疫细胞募集
                • 诱导血管紧张素转化酶，促进缓激肽降解
                  • 促进血管扩张、减少疼痛
              • 调节细胞因子的产生
                • 抑制致炎因子
                  • IL-1,2,6,8基因转录
                • 抑制肿瘤坏死因子
                  • TNF-α基因转录
                • 促进抗炎因子
                  • IL-10 等基因转录
              • ……
        • 抗免疫作用（免疫抑制与抗过敏作用）
          • 免疫抑制
            • 机理
              • 基因转录水平调节
                • 抑制抗原的吞噬和呈递
                • 抑制淋巴细胞核酸、蛋白合成
                • 抑制淋巴细胞增殖
                • 诱导淋巴细胞凋亡
                • 干扰补体参与免疫反应
            • 临床应用
              • 降低器官移植排斥
              • 自身免疫疾病
          • 抗过敏作用
            • 机制
              • 抑制抗原-抗体反应介导的肥大细胞脱颗粒
                • 释放组胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等
              • 抑制过敏反应产生病理变化
                • 过敏性充血、水肿、渗出
              • 快速非基因效应
                • 大剂量GC的抗过敏作用，几分钟内发生
            • 临床应用
              • 抗过敏
        • 抗休克作用
          • 各种严重休克：特别是中毒性休克、过敏性休克等
            • 机理（休克，那肯定谈论的是心血管了）：4
              • 稳定溶酶体膜
                • 阻止或减少蛋白水解酶的释放，减少心肌抑制因子（MDF）的形成
                  • 避免或减轻MDF引起的心肌收缩力下降等，阻断休克的恶性循环
              • 降低血管对某些血管活性物质的敏感性
                • 扩张痉挛血管，增加肾血流量恢复微循环血流
              • 增强心肌收缩力，增加心排出量
                • 允许作用？
              • 抗毒作用
                • 提高机体对细菌及内毒素的耐受能力
      • 其他作用 5
        • 体温调节
          • 退热作用迅速而良好
            • 作用机制
              • 稳定溶酶体膜、减少致热原释放
              • 抑制体温调节中枢对致热原反应
            • 临床应用
              • 用于严重中毒性感染：肝炎，伤寒，脑膜炎，败血症等
        • 对血液和造血系统的作用
          • 三多一少
            • 刺激骨髓的造血功能＋抗免疫作用
              • 三多↑（刺激骨髓造血）
                • 红细胞
                • 血小板
                • 中性粒细胞
              • 一少↓（抗免疫）
                • 淋巴细胞
                • 单核细胞
        • 对骨骼的影响
          • 骨质疏松
            • 骨骼
              • 破骨细胞活性增高
              • 制成骨细胞活性，减少胶原合成，骨质形成障碍
            • 骨骼外
              • 减少肾小球对钙的重吸收，造成低钙血症
        • 对中枢神经系统的影响
          • 兴奋
            • 轻度
              • 不安、失眠
            • 严重
              • 焦虑、抑郁、躁狂，甚至诱发癫痫和神经失常
        • 对胃肠道的作用
          • 促进消化
            • 增加胃酸、胃蛋白酶的分泌
              • 增加消化性溃疡风险
            • 胃黏液分泌减少，胃黏膜自我保护与修复能力削弱
• 糖皮质激素类药物作用机制
  • 基因组效应——数小时以上
    • 糖皮质激素-受体（GR）—基因转录
      • 作用基础
        • • C端——GCs，这很合理
      • 具体内容
        • • 临床应用
            • 抗免疫
            • 治疗急性白血病（T细胞癌）
  • 非基因组效应（快速效应——数分钟）
• 糖皮质激素类药物临床应用9（三抗＋心肺肾血局部）
  • 替代（补充）治疗
    • 原发性肾上腺皮质功能不全，艾迪生病
    • 继发性肾上皮功能不全
    • 垂体前叶功能减退
    • 肾上腺次全切除手术
  • 严重急性感染或炎症
    • 机制
      • 抗炎、抗休克
    • 原则
      • 限于严重、急性感染，伴有中毒、休克症状严重危重患者
    • 目的
      • 迅速减轻炎症，保护心和脑等重要器官，从而帮助患者渡过危险期
      • 抑制肉芽组织增生，防止粘连及疤痕形成，防止重要脏器炎症的后遗症
    • 注意事项
      • 合用有效足量抗菌药
      • 病毒性感染一般不用
      • ……
  • 自身免疫病、过敏性疾病
    • 自身免疫病
      • 系统性红斑狼疮
      • 风湿性心肌炎
      • 肾病综合征等
    • 过敏性疾病
  • 休克
    • 各种休克
  • 呼吸系统疾病
    • 支气管哮喘
    • 慢性阻塞性肺疾病（COPD)急性加重期的治疗
  • 肾疾病
    • 慢性肾炎
    • 肾病综合征
  • 心血管系统疾病
    • • 抗炎，强心
  • 血液病
  • 局部应用
    • 皮肤病
      • 湿疹、银屑病等
    • 眼部炎症
    • 局部封闭治疗
      • 当肌肉韧带或关节劳损时，可采用醋酸氢化可的松或醋酸泼尼松龙混悬液加入1%普鲁卡因注射液，肌内注射，或注入韧带压痛点或关节腔内以消炎止痛
• 糖皮质激素类药物不良反应
  • 长期应用引起的不良反应（8+1停药）
    • 医源性肾上腺皮质功能亢进症
      • 库欣（Cushing）综合征
        • 物质代谢紊乱
          • 高血糖
            • 糖代谢
          • 满月脸、向心性肥胖
            • 脂肪代谢
          • 延缓伤口愈合
            • 抑制蛋白质合成
        • 水盐代谢紊乱（抗利尿作用）
          • 水钠潴留→高血压
          • 水肿
    • 诱发或加重感染
      • 抑制炎症和免疫＋无抗菌作用
        • 建议与抗生素联用
    • 消化系统并发症（胃）
      • 诱发、加剧消化性溃疡
    • 心血管系统并发症
      • 诱发高血压、动脉粥样硬化
        • 钠、水潴留
        • 血脂升高
    • 缺血性坏死（骨）
      • 短期大剂量糖皮质激素可能发生骨坏死
    • 骨质疏松、椎骨压迫性骨折（骨）
      • • 使用糖皮质激素，宜每天补充400U维生素D 和1500mg钙盐
    • 神经精神异常（神）
      • 紧张、失眠、情绪或精神异常；精神病
    • 白内障和青光眼
      • 白内障
      • 青光眼
    • 停药反应
      • 药源性肾上腺皮质萎缩和功能不全
      • 反跳现象
• 糖皮质激素类药物禁忌证
  • 肾上腺皮质功能亢进症
  • 缺乏有效对因治疗药物的感染性疾病
    • 水痘、真菌感染
  • 病毒感染
  • 活动性消化性溃疡
  • 糖尿病
  • 严重高血压
  • 妊娠期和产褥期
  • 严重骨质疏松症
• 糖皮质激素类药物药动学
  • 脂溶性高
  • 氢化可的松的PB高达90%
• 糖皮质激素类药物用法和疗效
  • 四用法
    • 小量替代
      • 肾上腺皮质机能减退等
        • • 8：00
    • 大量突击
      • 严重感染、休克
    • 正量久用
      • 自身免疫疾病、炎症后遗症等
    • 隔日疗法
      • 需长期治疗的疾病
• 皮质激素抑制药
  • 概述
    • 治疗过度分泌-肾上腺皮质激素导致激素功能障碍的药物
      • 临床应用
        • 垂体-肾上腺皮质轴的功能检查
        • 替代外科：肾上腺皮质切除术
        • 肾上腺皮质癌
  • 分述
    • 米托坦
      • 杀虫剂滴滴（DDT）的类似物
        • 药理作用
          • 选择性作用：肾上腺皮质束状带和网状带
            • 细胞呈局灶性退行性病变、坏死萎缩 机制：抑制线粒体，细胞凋亡
        • 临床应用
          • 不能手术、术后复发皮质瘤
          • 肾上腺皮质增生、肿瘤所致库欣综合征
        • 不良反应
          • 恶心、呕吐、厌食、嗜睡、皮炎、头痛、炫目、乏力、精神错乱
    • 氨鲁米特
      • 药理作用
        • 靶点：17-α–羟化酶
          • 类固醇合成的第一个反应, 抑制氢化可的松、醛固醇合成
      • 临床应用
        • 肾上腺皮质瘤
        • 增生性皮质醇增多症
        • 异位ACTH综合征
        • 乳腺癌(阻断芳香化酶、抑制雌激素）
      • 药物相互作用
        • 肝药酶抑制剂
    • 美替拉酮
      • 药理作用
        • 选择性抑制11 β-羟化酶的活性
          • 抑制11-去氧氢化可的松→氢化可的松
        • 负反馈促进ACTH的分泌
          • 促进11-去氧皮质酮和11-去氧氢化可的松的分泌
            • 增加尿液中的17-OH类固醇的排泄
      • 临床应用
        • ACTH释放功能检测
        • 皮质瘤，腺瘤
        • 增生性皮质醇增多症