ICH S9抗肿瘤药物非临床评价

这是一篇关于ICH S9抗肿瘤药物非临床评价的思维导图，主要内容包括：支持非临床评价 的研究，支持临床试验设计和上市的非临床数据，其他考虑，注释。

ICH S9 抗肿瘤药物非临床评价

• 支持非临床评价 的研究
  • 药理学
    • I期临床前应完成的研究 （即IND阶段）
      • 药物作用机制
      • 方案依赖性
      • 抗肿瘤活性
    • 肿瘤模型选择
      • 应根据作用靶点和作用机理选择
      • 不必采用与拟进行临床评价相同的肿瘤模型
    • 研究目的
      • 提供作用机制的非临床证据
      • 指导用药方案和剂量递增计划
      • 为选择试验动物种属提供信息
      • 帮助选择起始剂量和合适的生物标志物
      • 必要时证明药物联合应用的合理性
    • 次要药效学特征
      • 了解...可能有助于人体安全性评价
      • 在合适时可针对这些特征进行研究
  • 安全药理学
    • I期临床前应完成的研究 （即IND阶段）
      • 药物关于重要器官功能（包括心血管、呼吸和中枢神经系统）的评价信息，这些参数可纳入到一般毒理学实验中
      • 在非啮齿类动物中进行了给药后的详细临床症状观察及合适的心电图检查，通常认为已经足够
    • 不同风险情况
      • 支持晚期肿瘤患者的临床试验
        • 不要求进行单独的安全药理学研究，（允许将安全药理整合到重复给药独立实验中）
      • 当确定对临床试验患者有明显其他风险的特定担忧时
        • 应考虑进行ICH S7A和/或S7B指导原则中所描述的合适的安全药理学研究
      • 若不存在特定风险
        • 为支持临床试验和上市，可不要求进行这些研究
  • 药代动力学
    • IND期间
      • 有限的药代动力学参数（如血药浓度峰值、曲线下面积（AUC）和半衰期）的评价
    • 临床期间
      • 药物在动物中的吸收、分布、代谢和排泄的进一步信息，通常应在临床试验期间平行开展研究获得
  • 一般毒理学
    • 确定最高剂量的试验
      • MTD和DLT：I期临床应包括剂量递增至最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）
      • 确定NOAEL和NOEL的毒理试验
        • 不是必须的
    • 恢复期
      • 应对毒性恢复的可能性进行评价，以了解严重的毒性反应是否可逆
      • 当在临床暴露量附近出现严重毒性，且通过科学评价难以预测其恢复性时，一般毒理学研究要求在试验末段包含停药期
        • 该科学评价应包括病理损伤的程度和严重性，以及受损器官的再生能力
        • 如果需要进行含恢复期的试验，应该在临床研究之前获得试验结果
        • 完全的恢复通常认为不是必需的
    • 动物种属
      • 小分子药物
        • 一般毒理学试验通常包括啮齿类和非啮齿类动物的试验
        • 在某些情况下，可采用替代试验方法
          • 如靶向快速分裂细胞的遗传毒性药物，如果啮齿类动物是相关动物种属，则在一种啮齿类动物种属开展重复给药毒性试验可能认为是足够的
      • 生物药
        • 动物种属数量的要求参见ICH S6
  • 生殖毒性
    • 必要性及时限
      • 为了揭示药物对已经怀孕或可能怀孕患者发育中胚胎或胎儿的潜在风险，应进行胚胎-胎仔毒性评价
      • 上市前完成（抗肿瘤药物）
    • 非必要的情况 -支持上市非必须
      • 支持拟用于晚期肿瘤患者的药物临床试验或上市
        • 一般毒理学试验中获得的药物对生殖器官的影响信息，应作为生育力损伤评估的基础
        • 拟用于晚期癌症患者的药物临床试验或上市，通常不必进行围产期毒性试验
      • 有遗传毒性且在一般毒理学试验中靶向快速分裂细胞（如crypt细胞、骨髓）的药物
      • 归属于确定可引起发育毒性的药物类别
    • 动物种属
      • 小分子
        • 在两种动物种属中进行（ICH S6）
        • 在一种动物种属已显示胚胎-胎仔致死性或致畸性的阳性结果时，一般不必在第二个动物种属进行确证性试验
      • 生物药
        • 在一种药理相关动物种属中进行评价通常已经足够
        • 可通过器官形成期的毒性评价或根据ICH S6所述的试验设计来进行该评估
        • 若有科学依据，替代方法也可
          • 包括文献评估、胎盘转运评估、生物药物直接或间接作用等
  • 遗传毒性
    • 对于拟用于治疗晚期肿瘤患者的药物，遗传毒性研究不是支持其进行临床试验所必需的。为了支持上市（见ICH S2）应进行遗传毒性试验。
    • 生物药物应遵循ICH S6中所述的原则
    • 如果体外试验结果为阳性，体内试验可能不是必要的
  • 致癌性
    • 抗肿瘤药物致癌性评价的适用性在ICH S1A指导原则中进行了描述
    • 拟用于治疗晚期肿瘤患者的药物上市，致癌性试验通常不是必要的
  • 免疫毒性
    • 大多数抗肿瘤药物
      • 在一般毒理学试验中的设计内容足以评价免疫毒性潜力和用于支持上市
    • 免疫调节类药物
      • 试验设计可能包括附加的终点指标（如流式细胞术的免疫表型分析）
  • 光安全性
    • 在Ⅰ期临床试验前，应根据药物的光化学特性及该化学分类的其他药物信息开展早期光毒性潜力评估
      • 如果这些数据评估后提示有潜在风险，应对门诊患者的试验采取合适的保护措施。
      • 如果根据非临床数据或临床经验，无法充分评价其光安全性风险，在上市前应提供符合ICH M3所述原则的光安全性评估。
• 支持临床试验设计 和上市的非临床数据
  • 人体首次用药 的起始剂量
    • 制定原则
      • 采用所有已有的非临床数据（PK、PD、毒理）进行科学论证
      • 基于多种方法进行选择
    • 种属换算
      • 小分子
        • 应基于人体表面积标准化方法
        • 根据体重、AUC或其他暴露参数进行换算也可
      • 生物药
        • 根据体重、AUC或其他暴露参数进行换算
        • 具有免疫激动剂特性的生物药，应考虑采用MABEL法（最低预期生物效应水平）
  • 临床试验中的 剂量递增和最高剂量
    • 肿瘤患者临床试验中研究的剂量递增或最高剂量，不应受到非临床研究中最高剂量或暴露量的限制
    • 减小递增幅度
      • 当在非临床毒理学研究中观察到严重毒性具有陡峭的剂量-反应或暴露量-反应曲线时
      • 当严重毒性缺乏预警信号时
      • 应当考虑比常规剂量递增更小的递增（分数倍数的递增，而不是成倍增加）
  • 支持早期临床试验的 毒理学研究期限和方案
    • 给药期限延长
      • 在Ⅰ期临床试验中，可根据患者的反应继续进行治疗，在这种情况下，不需进行比已完成的毒性试验给药期限更长的新的毒性试验来支持延长的临床治疗
    • 非临床毒性试验 与临床方案的关系
      • 为了适应早期临床试验中可能使用不同的给药剂量方案，应当选择合适的非临床研究设计
      • 毒性研究并不总是完全遵循临床方案，但毒性研究信息应充分支持临床剂量、方案和确定潜在的毒性
      • 一种可考虑的因素是动物种属中的半衰期和预计的（或已知的）人体中的半衰期。其它因素可包括暴露评估、毒性特性、受体饱和度等
    • 临床方案变更
      • 当已有的毒性信息不能支持修改临床给药方案时，通常在单一动物种属中进行追加的毒理学试验是足够的
  • 支持后续临床试验和上市 的毒理学研究期限
    • 支持II期临床
      • 支持Ⅰ期临床试验的非临床资料+Ⅰ期临床资料
    • 支持晚期肿瘤药物开发
      • 支持2L或1L治疗：支持Ⅰ期临床试验的非临床资料+Ⅰ期临床资料
      • 支持II期临床及上市：Ⅲ期试验开始之前应提供符合临床拟定方案的为期3个月的重复给药毒性试验结果
    • 支持临床方案变更
      • 应评估已有临床数据支持方案变更的合理性
      • 如果仅依据临床资料不足以支持临床方案变更，应考虑补充单一动物种属的毒理学实验
  • 药物联合应用
    • 计划联合应用的药物在毒理学评价中应分别进行良好的单个药物研究。在开始临床研究之前，应提供支持联合用药合理性的数据
    • 无需进行联合用药毒理试验的情况
      • 拟用于晚期肿瘤患者联合用药
      • 药物的人体毒性特征已经明确
    • 对于至少一个化合物仍处于早期研发阶段 （即其人体毒性特征尚未明确）的联合用药研究
      • 应提供一个药理学试验以支持联合用药
      • 试验应基于有限的安全性终点指标（如死亡率、临床症状和体重），证明毒性没有实质增加的情况下活性增加
      • 应当根据已有的信息，决定是否必要进行一个针对联合用药的毒理学研究
  • 支持在儿童人群中试验 的非临床研究
    • 首先确定在成人群体中的相对安全剂量，然后在初步的儿科临床试验中评估按比例降低的剂量
    • 一般不会为了支持癌症治疗纳入儿科肿瘤患者而开展幼龄动物研究
    • 只有在认为人体安全性数据和已有的动物试验数据不足以支持拟在相应年龄段儿童人群中的安全性评价时，才考虑在幼龄动物中进行研究。
• 其他考虑
  • 结合药物
    • 结合药物是与载体分子如蛋白质、脂质或糖共价结合的药物，结合物质的安全性是主要关心的问题。
    • 对于非结合物质，比如连接子，可以进行相对有限的安全性评价。
    • 应提供结合药物在试验动物种属和人血浆中的稳定性信息。
    • 毒代动力学需要对给药后结合的和非结合的化合物都进行评价
  • 脂质体产品
    • 如果未脂质化的药物已经进行了充分研究，则没有必要对脂质体产品进行全面评价。
    • 如果可行，安全性评价应包括对脂质体产品的毒理学评价以及未脂质化药物和载体的有限评价（如毒理学试验中的单个组）。此处描述的原则也适用于其它类似的载体。合适情况下，应进行毒代动力学评价。如果可能，该评价应包括给药后脂质体产品和游离型化合物
  • 药物代谢产物评价
    • 有些情况下，人体中鉴别的代谢产物未能在非临床研究中进行评价。
    • 对于晚期肿瘤患者，一般不必开展这些代谢物的单独评价。
  • 杂质评价
    • 一般认为，杂质标准基于可以忽略的风险来建立，该内容在 ICH Q3A和Q3B进行了讨论。
    • 对于抗肿瘤药物，可能接受超出ICH指导原则中确定的杂质限度，应在上市申请时论证其合理性。这些论证需考虑所治疗的疾病和患者人群、母体药物特性（药理学特性、遗传毒性、致癌性等）、治疗周期和降低杂质对生产过程的影响。
    • 界定评估可包括非临床试验中给药剂量或浓度水平与临床水平相关性的考虑。对于遗传毒性杂质，根据增加的肿瘤发生的终生性风险，已经有多种方法用于建立限度标准。
    • 对于拟用于晚期肿瘤患者的药物，上述限度可能不适用，论证时应考虑设置更高的杂质限度。
    • 如果杂质也是动物和/或人体中的代谢物，通常是可接受的
• 注释
  • 1.对于非啮齿类动物研究，给药组通常至少包括3只动物/性别/组，必要时，另设2只/性别/组作为恢复组（见本文2.4章节）。一般应采用两种性别的动物，如果采用特定的单性别应证明其合理性。
  • 2.对于多数小分子，常用方法是将啮齿类动物的STD 10（10%的动物出现严重毒性反应剂量）的1/10作为起始剂量。如果非啮齿类动物是最合适种属，则认为HNSTD（最高非严重毒性剂量）的1/6是合适的起始剂量。HNSTD定义为不会致死、导致危及生命的毒性或不可逆结果的最高剂量水平。