第五章糖代谢紊乱

人卫第九版，病理生理学，第五章，糖代谢紊乱，知识点。包含高血糖症、低血糖症：病因及发病机制、低血糖症对机体的影响、低血糖症防治的病理生理基础等。

第五章 糖代谢紊乱

• 第一节 高血糖症
  • 病因与发病机制
    • 胰岛素绝对不足
      • 免疫因素
        • 细胞免疫异常
        • 自身抗体形成
      • 胰岛素基因突变
      • 遗传因素
        • 组织相容性抗原基因
        • 细胞毒性T淋巴细胞相关性抗原4基因（CTLA-4）
        • Fax基因（Fox）
        • 胸腺胰岛素基因表达
      • 胰岛B细胞凋亡
        • 通过Fas-Fasl途径
        • 磷脂酶A2（PLA2）
        • 细胞因子
      • 环境因素
        • 病毒感染
        • 化学损伤
        • 饮食因素
    • 胰岛素相对不足
      • 受体前缺陷
      • 受体缺陷
        • IsnR异常
        • InsR抗体形成
        • 其他
      • InsR后水平的缺陷
        • 胰岛素信号转导途径（通过磷酸肌醇3-激酶转导途径介导）
          • 胰岛素经血液循环到达相应靶细胞表面，与InsR的α亚基结合，同时使β亚基在酪氨酸蛋白激酶的作用下引起受体的磷酸化
          • 受体磷酸化激活PTK，可进一步磷酸化并激活胰岛素受体底物-1（IRS-1）
          • IRS-1中磷酸化的酪氨酸与含有SH2结构域的信号分子P13K结合，依次激活信号转导通路下游的多个信号分子
          • 通过蛋白激酶、磷酸酶的级联反应发挥胰岛素的生理效应，刺激葡萄糖转运体4转位，促进细胞对葡萄糖的摄取，激活糖原合酶，调节糖原合成
        • IRS异常
          • IRS降解异常
            • IRS蛋白含量下降使参与胰岛素信号转导的IRS蛋白数量减少，进而影响胰岛素信号的传递，减弱靶细胞对胰岛素的敏感性
          • IRS磷酸化异常
            • 阻碍IRS酪氨酸磷酸化，降低IRS蛋白的酪氨酸磷酸化水平
            • P13K激活其下游底物的能力下降，继而影响胰岛素信号经P13K/PKB途径向下游的传递
            • 磷酸酪氨酸磷酸酶在骨骼肌、脂肪组织中的表达或活性增强，导致IRS的酪氨酸异常脱磷酸化反应，影响信号向下游的传递
          • IRS分布异常
            • 体外脂肪细胞经慢性胰岛素刺激后，细胞骨架中的IRS会过多的释放到细胞质中。致使细胞骨架上的IRS酪氨酸磷酸化水平显著降低，同时募集到细胞骨架上的P13K含量也明显减少；虽然此时胞质中的IRS含量增多，但其酪氨酸磷酸化水平并未增高，因而IRS在胞质中过度聚集可导致胰岛素抵抗
        • P13K异常
          • P13K是由p85调节亚基和p110催化亚基构成的异源二聚体
            • 一方面加速含GLUT4的囊泡向膜转运并镶嵌在细胞膜上，调节细胞对葡萄糖的摄取
            • 一方面抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）的表达，从而抑制糖异生，增加葡萄糖的利用和糖原合成
            • IRS基因变异
            • 游离脂肪酸（FFA）
            • TNF-α
            • 导致P13K表达和激酶活性降低
        • PKB异常
          • PKB是P13K直接的靶蛋白
          • PKB活性下降，可减少骨骼肌对葡萄糖的利用，抑制糖原合成、促进糖异生，同时抑制GLUT4向质膜转位，减少脂肪细胞对葡萄糖的摄取
        • GSK-3异常
          • GSK-3表达及活性异常会使胰岛素诱导的IRS-1/-2磷酸化水平异常增高，促进胰岛素抵抗的形成
          • GSK-3含量增加或活性升高，使糖原合成酶的丝氨酸多位点磷酸化而失活，从而抑制糖原合成酶活性，减少糖原合成
          • P13K/PKB途径异常，使Fox1磷酸化障碍，导致Fox1转录因子从细胞核向细胞质的转位减少及活性增高，引起6-磷酸葡萄糖和磷酸烯醇式丙酮酸激酶的表达增高，从而促进糖异生
          • GSK-3对葡萄糖转运也存在调节作用
        • GLUT4异常
          • GLUT4表达减少：会使参与易位的GLUT4数量减少，导致细胞对糖的摄取与利用发生障碍，表现为胰岛素信号转导减弱并最终导致胰岛素抵抗
          • GLUT4转位障碍：在胰岛素抵抗状态下，GLUT4的数量并无明显减少，而其易位作用却发生障碍，即GLUT4在囊泡内异常聚集，不能正常转移到细胞膜上。
          • GLUT4活性降低：原因是GLUT4蛋白自身结构异常和信息传递至细胞障碍
    • 胰岛素拮抗激素失调
      • 胰高血糖素分泌的抑制机制受损
      • 胰岛A细胞对葡萄糖的敏感性下降
      • 胰高血糖素对B细胞的作用异常
      • 胰岛A细胞的胰岛素抵抗
    • 其他因素
      • 肝源性高血糖
        • 继发性胰岛功能不全
        • 胰高血糖素灭活减弱，糖代谢的酶系统破坏、功能结构改变，糖吸收、利用障碍
        • 胰岛素抵抗
        • 肝病治疗中使用过多的高糖饮食、大量皮质激素和利尿剂的应用
      • 肾源性高血糖
      • 应激性高血糖
      • 内分泌性高血糖
      • 妊娠性高血糖
      • 药物性高血糖
      • 其他因素引起的高血糖
  • 高血糖症对机体的影响
    • 代谢紊乱
      • 渗透性脱水和糖尿
        • 血糖急剧升高引起细胞外液渗透压增高，水从细胞内转至细胞外，可导致细胞内液减少，引起细胞脱水。脑细胞脱水可引起高渗性非酮症糖尿病患者昏迷
        • 血糖浓度高于肾糖阈，肾小球滤过的葡萄糖多于肾小管重吸收的葡萄糖，葡萄糖在肾小管液中的浓度升高，小管液中的渗透压明显增高，阻止了肾小管对水的冲吸收，丢失大量的细胞外液，从而出现渗透性利尿和脱水，临床表现为糖尿、多尿、口渴
      • 物质代谢紊乱
      • 酮症酸中毒
    • 多系统器官损害
      • 心血管系统病变
        • 急性高血糖可引起心肌细胞凋亡，进而损伤心功能
        • 引起内皮细胞粘附性增加、新血管生成紊乱、血管渗透性增加、炎症反应、血栓形成等，其损害程度与高血糖的峰值成正比关系。高血糖还可通过诱导一氧化氮化学性失活而直接损伤血管内皮细胞功能
        • 增加血液粘滞度、钠尿肽水平
        • 微血管基底膜增厚
        • 糖基化终产物聚集，组织缺氧
      • 神经系统病变
        • 缺血缺氧时，无氧代谢活动增强，血液中乳酸浓度明显升高，而乳酸水平的升高与神经元、星形胶质细胞及内皮细胞损伤密切相关
        • 高血糖可使细胞外谷氨酸盐在大脑皮层聚集，谷氨酸盐浓度的升高也可继发神经元的损害
        • 高血糖还可损伤脑血管内皮、减少脑血流、破坏血脑屏障、使严重低灌注半影区快速复极化及神经组织中超氧化物水平升高
      • 免疫系统病变
        • 高血糖减弱中性粒细胞和单核细胞的黏附、趋化、吞噬和杀菌等作用
        • 高血糖可升高血中超氧化物浓度及硝基酪氨酸水平
      • 血液系统病变
        • 高血糖在增加血纤维蛋白溶解酶原激活物抑制剂-1活性的同时还可以降低血纤维蛋白及组织纤维蛋白溶解酶原激活物的活性，高血糖引起的IL-6水平升高于血浆纤维蛋白原的浓度有关。在细胞水平，高血糖可改变细胞正常的氧化还原状态，引起NADH/NAD+比率升高，降低一氧化氮的生物利用率，使低密度脂蛋白生成增加，促凝因子激活
        • 血糖增高，糖代谢紊乱，糖是碳水化合物，具有高粘度，不易水解的特性，又带有少量电荷基团，容易吸附于红细胞的表面，使红细胞表面部分电荷遮蔽，从而导致表面电荷减少，红细胞与血浆之间的电位降低，使全血粘度和血浆粘度增高。当血浆黏度增高时，血流量减少，不利于组织灌流，造成组织缺血，易形成血栓性疾病，这是临床上高血糖症合并冠心病及其他慢性血管病变的重要病理基础之一
        • 高血糖时，糖化血红蛋白与氧的亲合力升高，导致组织缺氧，血流减慢，血粘度增高，促使血栓的形成
        • 高血糖的状态下，血液高渗，血粘度升高，使血液在流动过程中耗能增加；同时糖酵解过程中的关键限速酶活性明显降低，糖酵解异常，红细胞功能减少。能耗增加而供能又减少，则使血流速度更加缓慢，导致微循环功能障碍，血栓形成或引起栓塞
      • 晶状体病变
        • 过高的葡萄糖进入晶体后形成的山梨醇和果糖，不能再逸出晶状体，致使晶状体内晶体渗透压升高，水进入晶状体的纤维中，引起纤维积水、液化而断裂；山梨醇在视网膜毛细血管周围细胞中堆积，引起视网膜缺血性损伤
        • 代谢紊乱，致使晶状体中的ATP和还原型谷胱甘肽的化合物含量降低、晶状体蛋白糖基化；高血糖干扰了肌醇磷脂的代谢，导致细胞内多种代谢紊乱。毛细血管收缩功能障碍，自身调节失常引起血液循环紊乱
        • 糖化血红蛋白增高，血液呈高凝状态，血液粘稠度增加，致使血流减慢、微血栓形成，导致视网膜淤血性损伤
      • 肾脏病变
        • 肾组织局部糖代谢紊乱，通过非酶糖基化形成糖基化终末代谢产物
        • 多元醇通路的激活
        • 二酰基甘油-蛋白激酶C途径的激活
        • 己糖胺通路代谢异常
      • 肢端坏疽
        • 高血糖引起代谢紊乱，导致周围神经损伤及动脉粥样硬化，毛细血管内皮细胞损伤并增生，基底膜增厚，致使血管腔狭窄或阻塞，血流减少或血供停止
        • 高血糖引起血液粘稠度增高，加重微循环障碍
      • 高血糖对其他器官、系统的影响
        • 高血糖时，由于组织蛋白糖基化作用增加以及血管病变，皮肤出现萎缩性棕色斑、皮疹样黄瘤。长期血糖增高所引起的代谢紊乱、血管病变，可导致骨和关节的病变，如关节活动障碍、骨质疏松等
  • 高血糖症防治的病理生理基础
    • 饮食治疗
    • 运动疗法
    • 药物治疗
      • 降糖药物
      • 胰岛素治疗
      • 其他治疗
• 第二节 低血糖症
  • 病因及发病机制
    • 血糖来源减少
      • 营养不良
        • 各种原因引起的机体脂肪大量消耗后，肝糖原储备减少，易致低血糖症发生
        • 各种原因引起的严重肌肉萎缩，由于肌肉蛋白含量减低，不能为肝脏的糖异生提供足够原料，较难维持正常血糖浓度
        • 各种原因引起的神经性厌食症，病情发展出现严重肝功能损害时，可出现自发性低血糖
      • 肝功能衰竭
        • 肝细胞广泛损害致肝糖原合成储备严重不足，糖原分解减少、糖异生障碍
        • 肝细胞对胰岛素的分解灭活减少，使血浆胰岛素水平增高
        • 肝癌或肝硬化时对葡萄糖消耗增多，癌组织产生胰岛素样物质
        • 肝内雌激素灭活减弱，血中含量增高，拮抗生长激素及胰高血糖素的作用
      • 肾功能不全
        • 血丙氨酸水平降低，致糖原异生底物不足
        • 肝葡萄糖输出增加
        • 胰岛素分泌异常
        • 肾脏对胰岛素清除率下降
        • 肾形糖尿患者有尿路
      • 升高血糖激素缺乏
        • 胰高血糖素缺乏
          • 肝细胞膜受体激活依赖cAMP的蛋白激酶活性下降。胰高血糖素与受体结合障碍，使糖原合成酶活性增高而抑制磷酸化酶，肝糖原分解减少，血糖降低
          • 增加2,6-二磷酸果糖的合成，糖酵解被激活，糖异生减少
          • 抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，激活杆L型丙酮酸激酶，抑制肝脏摄取血中的氨基酸，从而抑制糖异生
          • 通过抑制脂肪组织内激素敏感性脂肪酶，减少脂肪动员
        • 糖皮质激素缺乏
          • 抑制肌蛋白分解，氨基酸产生减少，肝脏糖异生原料减少，糖异生途径的关键酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的合成减少
          • 促进肝外组织摄取和利用葡萄糖
          • 抑制脂肪组织动员，血中游离脂肪酸减少，也可间接促进周围组织摄取葡萄糖，引起低血糖症
        • 肾上腺素缺乏
    • 血糖去路增加
      • 血液中胰岛素增高
        • 胰岛素自身抗体和抗胰岛素受体自身抗体形成
          • 抗胰岛素抗体可与胰岛素结合，形成无生物活性的复合物，使胰岛素的降解减少，当胰岛素与抗体突然解离释放出大量游离胰岛素即可造成低血糖症。如胰岛素自身免疫综合征（IAS），可能是继胰岛素瘤和胰腺外巨大肿瘤（分泌异常的胰岛素样生长因子-ΙΙ）之后，引起自发性低血糖的第三大原因
          • 抗胰岛素受体抗体具有很强的胰岛素活性，其活性比胰岛素强10倍，抗胰岛素受体抗体与胰岛素受体结合产生类胰岛素作用也可引起低血糖
        • 植物神经功能紊乱
        • 与饮食相关的反应性低血糖
          • 胃切除术后，食物从胃排至小肠速度加快，葡萄糖吸收过快；肝硬化患者营养物质的快速消化吸收，刺激胰岛素大量分泌，其分泌高峰晚于血糖高峰，多于进食后2小时左右出现
          • 早起ΙΙ型糖尿病患者胰岛素快速分泌出现障碍，胰岛素从胰腺B细胞释放延迟，表现为葡萄糖耐量试验的早期为高血糖，继之发生迟发性低血糖
      • 胰岛素-葡萄糖耦连机制缺陷
      • 药物性低血糖
      • 葡萄糖消耗过多
  • 低血糖症对机体的影响
    • 对交感神经的影响
    • 对中枢神经系统的影响
    • 低血糖发作的警觉症状不敏感
  • 低血糖症防治的病理生理基础
    • 病因学防治
      • 积极寻找致病原因
      • 摄入足够碳水化合物
      • 避免过度劳累及剧烈运动
    • 低血糖发作时的处理原则