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血液及免疫系统药物药理
这是一篇关于血液及免疫系统药物药理的思维导图，主要内容包括：概述，药物治疗原则，作用于止凝血系统系统疾病的药物，抗贫血药，造血生长因子（Hematopoietic Growth Factors），治疗血液肿瘤的药物，第六节 免疫抑制剂，第七节 血容量扩充药（Plasma Volume Expanders)，本章节重点内容。
编辑于2025-12-04 00:33:25- 药理学
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血液及免疫系统药物药理
概述
药物治疗原则
通过药物“补促抑抗”干预血液成分的质和/或量的变化，从 而达到预防和治疗相应的血液和免疫性疾病目的。
作用于止凝血系统系统疾病的药物
双语需知道
概述
止血过程
止血障碍
针对上述三个系统
血管系统
主要通过外科或介入方式处理，药理就不涉及了，但是出血的情况中是有的
凝血系统(Coagulation)
抗凝血药
促凝血药
血小板(Platelets)
抗血小板药
促血小板药
纤溶系统(Fibrinolysis)
抗纤溶药
促纤溶药
分别组合
“两抗一促”：抗栓药--重点
抗凝血，抗血小板，促纤溶药
“两促一抗”：止血药
促凝血，促血小板，抗纤溶药
• 抗凝血药
概述
概念
通过影响凝血因子，从而阻止血液凝固过程的药物
临床主要用于
血栓栓塞性疾病的预防和治疗
生理基础
血液凝固
凝血因子
两个分类要记住
哪些因子是丝氨酸蛋白酶
肝素作用靶点
哪些因子是VitK合成的
华法林作用靶点
抗凝系统
抗凝血酶III的作用
肝素的作用
药物分类
根据对凝血酶的作用不同
凝血酶直接抑制药
华法林WARFARIN
维生素K的作用机理
Vit K是γ-谷氨酰羧化酶的辅酶，参与肝 脏对凝血因子II、VII、IX、X前体氨基 末端谷氨酸残基g-羧化，形成功能型凝 血因子，才能被凝血瀑布进一步激活
考试：羧化不等于活化，只是能够有功能，仍然需要进一步激活
这些凝血因子前体发生谷氨酸残基γ-羧 化，也是蛋白质翻译后修饰过程
是合成水平的调节，华法林抑制维生素K环氧化物还原酶复 合体（VKORC）
因此华法林只能作用于尚未合成的凝血因子，对现有的凝血无效
维生素 K/VITAMIN K【 1905 简答维生素 K 的临床应用】
• 梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿、新生儿出血（脂溶性吸收）（注意给药方式及类型：iv 或者口 服 K3 、K4)
• 预防长期应用广谱抗菌药引起的 VitK 缺乏症所致出血 （细菌合成）
• 香豆素类药物引起出血的解救
Vit K 是 g-谷氨酰羧化酶的辅酶，参与肝脏对凝血因子 II 2 、VII 7 、IX 9、X 10 前体氨基末端谷氨酸残基 g-羧化，形成功能型凝血因子，才能被凝血瀑布进一步激活
这些凝血因子前体发生谷氨酸残基 g-羧化，也是蛋白质翻译后修饰过程(posttranslational modification,PTM)
药理作用
与VitK结构类似, 抑制维生素K环氧化物还原酶复合体，阻止VitK的循环再利用，称 维生素K的拮抗剂（VitK antagonists, VKAs）
抑制VitK依赖的凝血因子(II，VII，IX，X)前体的羧化修饰，达到抗凝作用
对已羧化的凝血因子无影响, 发挥作用要等已羧化的凝血因子清除，因此抗凝作用起效慢（12-24小时起效、1-3天达高峰、维持3-4天）
紧急抗凝时还要加上肝素！
肝脏中发挥羧化作用，体外无抗凝作用
临床应用
Venous Thrombo Embolism (VTE，静 脉血栓栓塞)：Deep Vein Thrombosis （DVT) & Pulmonary Embolism (PE)， 常见于外科手术如髋关节置换、肿瘤等
静脉血栓凝血为主，动脉血栓血小板活化为主
Arial fibrillation (房颤）
Valvular heart disease(瓣膜性心脏病）：包括瓣膜修复或置换术后。
不良反应
过量易致自发性出血：可出现关节、胃肠道出血，最严重者颅内出血。
用量过大致出血时，立即停药并缓慢注射大量Vit K或输新鲜血液
随 时监测PT国际标准化比值INR （International Normalized Ratio）血浆凝血酶原时间（PT）测定--华法林！
特别提示：可导致畸胎，孕妇禁用
药动学特点（了解），根据药动学特点分析药物相互作用（重点）
吸收
口服吸收快， 生物利用度可达100%
部分食物、药物影响其吸收；含Vit K的食物或影响Vit K吸收的药物（广谱抗菌药）
分布
血浆蛋白结合率高， 可达99%
高血浆蛋白结合率的药物竞 争影响华法林的结合，如保 泰松、甲苯磺丁脲--”保皇“
使用后会导致华法林血浆蛋白结合率降低，此时产生的效果相当于过量
代谢
肝中代谢，代谢 酶CYP1A1, 1A2 和3A4，CYP2C9， 酶多态性高
肝药酶抑制剂：红霉素、西咪替丁、氯霉素等
肝药酶诱导剂：苯巴比妥、苯妥因钠、利福平等
排泄
肾脏排泄，T1/2约40小 时，作用维持2-5天--作用时间长！
影响肾脏功能药物或肾脏功 能减退的特殊人群--肾功能不良可替换阿加曲班
优劣分析
抗凝疗效明确，使用方便，价格低廉
在不同种族人群中剂量差异大（CYP2C9)
与很多药物和食物存在相互作用
需要定期对 INR 进行监测
起效慢、失效慢
凝血酶(II)直接抑制剂
水蛭素（hirudin）及其类似物
凝血酶特异性抑制药（目前所知作用最强）
机制：直接与凝血酶催化位点结合，抑制凝血酶活性，产生强大而持久的抗血栓作用
• 水蛭素是水蛭唾液中的多肽，含65个氨基酸
• 静脉给药，用于溶栓辅助治疗，DIC，血液透析等
常用药物
• 地西卢定（desirudin），水蛭素重组类似物63位酪氨酸残基无硫酸
• 比伐卢定（bivalirudin），人工合成20个氨基酸水蛭素类似物
阿加曲班（argatroban）
• 该药为人工合成的精氨酸衍生物，直接结合凝血酶的催化部分（丝氨酸中心），属小分子的凝血酶抑制剂
• 肝脏代谢，胆汁排泄，肾功能不良患者不需调整剂量
• 静脉给药
半衰期短，安全范围窄
凝血酶间接抑制药物
肝素HEPARIN
药物来源
硫酸化的葡萄糖胺聚糖的混合物，呈强酸性
药用多自猪肠黏膜、肺脏中提取
体内过程
带大量负电荷的大分子，不易透过生物膜
口服不被吸收，常静脉注射给药
主要集中于血管内皮（60%）
肝中经肝素酶分解，代谢产物或原形经肾排出
抗凝作用【1508简答题：肝素抗凝的作用机制及临床应用】
直接激活
肝素（带负电荷）与抗凝血酶Ⅲ (antithrombin Ⅲ, ATⅢ)的（赖氨酸残基）结构，形成复合物，暴露出AT-III的精氨酸活性位点
间接抗凝
通过增强抗凝血酶Ⅲ(ATIII)活性，间接抑制丝氨酸蛋白酶类凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa的活性，但主要影响IIa因子和Xa因子。
“内源性抗凝”
Xa-->共同途径
肝素在体内、体外（正常血浆中就含有抗凝血酶III）均有强大的抗凝作用。（华法林区别）
静注后10min迅速起效，半衰期随用药量而变化（1-5h)。
血液凝固时间、凝血酶原时间及凝血酶时间均延长。
临床应用
预防和治疗血栓栓塞性疾病：防止血栓形成和扩大，深部静脉栓塞、 肺栓塞，周围动脉血栓栓塞，血管手术及外周静脉术后血栓形成
弥漫性血管内凝血（DIC)：早期使用：防止纤维蛋白和凝血因子消耗引起继发性出血
华法林没有
体外抗凝：用于心导管检查、输血、血液透析和体外循环等的抗凝。
不良反应【 1705 二系简答肝素的不良反应与防治】
出血
过量易致出血，应严格控制剂量，严密监测凝血时间，一旦出血立即停药，用硫 酸鱼精蛋白（含有正电荷物质）对抗，用药期间监测APTT（活化部分凝血活酶时间APTT（activated partial txx time）--肝素！）。
Which is most appropriate for reversing the anticoagulant effects of Heparin. ( )
Protamine sulfate
血小板减少（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）--特征性反应
多发生于肝素使用后的5～10天，其机制可能是肝素与血小板因子Ⅳ形 成复合物，刺激特异性抗体所致--II型超敏反应。一旦发生，应停药，换用重组水蛭素、阿加曲班或达那肝素
过敏反应
偶见发热、哮喘、荨麻疹、 鼻炎、结膜炎
其它
骨质疏松， 肝损伤，高钾血症
孕妇不是禁用药
改进药物
低分子肝素 Low Molecule Weight Heparin, LMWH
肝素主要针对的就是Xa/IIa
针对Xa其作用机理就是抗血栓
针对IIa，其作用机理是致出血
Xa/IIa比值用于评价肝素的副作用
概念
分子量小于7kDa的肝素
皮下注射吸收比肝素快而规则，T1/2长于肝素、生物利用度高
血小板减少症发生率低于肝素
靶点选择性高，与ATⅢ形成复合物后，作用于Ⅹa大于Ⅱa凝血因子, Xa/ Ⅱa>2.0
回顾一下II因子的作用--三位一体
促进凝血
出血部位促进凝血
抗凝
离开出血部位变成抗凝
通过蛋白C系统的凝血酶调节
促进t-PA释放
因此低分子肝素，较少作用于IIa因子，因此其促进凝血的作用较弱，更多发挥抗凝作用，因此出血发生率低于肝素，鱼精蛋白相对弱
代表药物：
• 依诺肝素（enoxaparin）: 4.1
• 那屈肝素（nadroparin）: 3.5
• 达替（达）肝素（dalteparin): 2.4
• 亭扎肝素（tinzaparin）
• 替地肝素（tedelparin）
肝素类似物 HEPARINOIDS
磺达肝癸钠 （Fondaparinux）
人工合成戊多糖，能与ATIII的肝素结合位点结合--无肝素侧链
介导对Xa因子的抑制作用，不影响IIa因子的活性
血小板减少症风险小（相对于肝素及LMWH)
无特效解救药
达那肝素 （Danaparoid）
一种非肝素氨基葡聚糖（84%硫酸乙酰肝素，12%硫酸皮肤素，4%硫酸软骨素）
促进ATIII对Xa因子的抑制作用，对IIa因子的活性影响较小
可用于肝素引起的血小板减少症的替代药
半衰期长达24小时，无特效解救药
重点
为了更好地预防高风险病 人的血栓形成，防止抗凝 出现空白窗口，根据肝素 和华法林药物特点，临床 上一般采用急性期先用肝 素、维持期再用华法林的 --------桥接疗法
新颖口服抗凝药NOACs（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants）--基本不考
特异性作用单一凝血因子，根据其靶点不同可分为II因子或X因子抑制药
代表药物：
靶向II
达比加群 （Dabigatran）
凝血因子II抑制药 一天两次 肾脏清除 肝药酶影响否
靶向Xa--“xaban”
利伐沙班 （Rivaroxaban）--常用
凝血因子Xa抑制药 一天一次维持 肾脏清除 肝药酶影响小
阿哌沙班 （Apixaban）
凝血因子 Xa 抑制药
一天两次
肝脏清除
肝药酶影响少
依度沙班 （Edoxaban）
凝血因子 Xa 抑制药
一天一次
肝脏清除
肝药酶影响否
总结
对II因子有作用的药物--老师强调
普通肝素
华法林
达比加群
水蛭素
阿加曲班
简答题：对II因子作用的药物有哪些类型？其作用机制是？
抗凝药物解救药ANTIDOTES
• 抗血小板药
生理基础
生理特性/血栓形成【简答：简述血小板的理化特性】生理特性/血栓形成
血小板干预靶点及药物类型 TARGETS & DRUGS
影响TXA2药物
• 抑制环氧合酶活性（小剂量阿司匹林）
• 抑制TXA2合酶和受体（利多格雷）
阻断ADP受体P2Y12 药物
氯吡格雷
噻氯匹定
增加血小板cAMP药物
激活AC (依前列醇PGI2)
抑制PDE (双嘧达莫)
血小板GPIIb/IIIa受体（聚集的桥梁）阻断药
肽类（阿昔单抗）
非肽类（替罗非班）
环氧合酶抑制药 COX INHIBITOR
代表药物：阿司匹林 (Aspirin)
作用机制：
小剂量（75-150mg/d)是COX-1不可逆抑制药，阻止PGS前列腺素和血栓素TXA2生成
临床应用：
解热、镇痛、抗炎、抗风湿、抗血小板等作用
作用机制
非甾体类抗炎药---NSAID
不同剂量有不同的疗效
小剂量50-320抗血小板
冠心病300mg
中剂量解热镇痛
大剂量抗炎抗风湿，且促进血栓形成！
治疗：冠状动脉硬化心脏病（稳定型心绞痛和急性冠脉综合征）、脑缺血（急性脑卒中）
预防：
2级预防：冠心病和脑栓塞引起梗死、心瓣膜和冠脉手术后血栓形成，疗效明确肯定；
1级预防：中高危以上人群服用阿司匹林75 ～100 mg/d进行ASCVD（动脉硬化性心血管疾病） ，疗效有争论！！！
Which drug can inhibit platelet aggregation through inhibiting platelet TXA2 production?（&nbs...
P2Y12受体抑制药 作用机制及代表药物
氯吡格雷 (Clopidogrel)
前药、 P2Y12受体不可逆抑制药
口服、半衰期6h，起效2-8h，失效5-10d
代谢酶CYP2C19
临床应用
防治动脉血栓栓塞性疾病，预防心梗等。
替格瑞洛 (Ticagrelor)
非前药、 P2Y12受体可逆抑制药
口服、半衰期6-12h，起效0.5-4h，失效3-5d
代谢酶CYP3A
普拉格雷 (Prasugrel)
前药、 P2Y12受体不可逆抑制药
口服、半衰期5min，起效0.5-4h，失效7-10d
坎格瑞洛 (Cangrelor)
非前药、 P2Y12受体可逆抑制药
唯一静注、半衰期3-6min，起效2min，失效1h
相当于华法林和肝素的桥接疗法的关系
双联抗血小板治疗 DAPT
药物方案
阿司匹林
氯吡格雷或另外P2Y12抑制药
临床应用
冠状动脉硬化心脏病（稳定性冠心病和ACS)
缺血性脑血管病
血管成形术或血管支架术 (PCI)
增加血小板cAMP药物
作用机制
代表药物
依前列醇 （人工合成的PGI2)：兴奋腺苷酸环化酶（AC)，升高细胞内cAMP水平，促进肌浆网摄钙，降低细胞内Ca2+浓度，使靶细胞兴奋性降低。主要作用于血小板、血管气管胃肠道平滑肌。
主要用于体外循环，肾透析，防止血小板减少
双嘧达莫（dipyridamole）（潘生丁）：主要作用于血小板、血管平滑肌。
抑制磷酸二脂酶（PDE)，升高细胞内cAMP水平，促进肌浆网摄钙，降低细胞内Ca2+浓度，使靶细胞兴奋性降低。
增加血管内皮细胞PGI2的生成和活性
抑制腺苷再摄取，激活腺苷酸环化酶-->腺苷增多-->cAMP增多
目前推荐双嘧达莫和华法林合用，预防心瓣膜术后一期血栓形成。
西洛他唑（cilostazol）: 特异性抑制血小板和血管中PDE3活性。
GPIIb/IIIa受体拮抗药
代表药物
肽类：阿昔单抗（ GPⅡb/Ⅲa受体人鼠嵌合单克隆抗体）
非肽类：替罗非班（Tirofiban）为一种高选择性非肽类血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，阻断血小板聚集，控制血栓形成，作用快速、有效且可逆。
• 纤维蛋白溶解药
机制和类型 MECHANISM & TYPE
药理机制：结合并激活纤溶酶原为纤溶酶，溶解纤维蛋白原及纤维蛋白
药物类型：
纤维蛋白非特异性纤溶酶原激活药 （激酶类）
不依赖纤维蛋白，直接与循环或非循环纤溶酶原结合，激活纤溶酶
不良反应
过度消耗纤维蛋白（原），出血
纤维蛋白特异性纤溶酶原激活药（普酶类）
依赖纤维蛋白，只与非循环血栓中纤溶酶原结合，选择性激活血栓局部纤溶酶
对纤维蛋白原影响少，出血相对较少
代表药物USA-RT (激酶/普酶）
尿激酶 (Urokinase)
– T1/2：15-20 min, 直接激活纤溶酶原，第一代溶栓药，无抗原性，过敏反应少
尿激酶过量引起自发性出血的解救药物是（氨甲环酸类 ）
链激酶 (Streptokinase)
机制：与内源性纤溶酶原结合，形成复合物，促使纤溶酶原转化为纤溶酶，水解纤维蛋白
– T1/2 40-80 min, 间接激活纤溶酶原，有抗原性，易引起过敏反应，第一代溶栓药
阿替普酶 (Alteplase)
– 重组人组织型纤溶酶原激活剂 (rht-PA, 527aa, 65KD)，T1/2为4-6 min，为第二代溶栓药
激活内源性纤溶酶原→纤溶酶
进入血液凝块，直接与纤维蛋白结合
选择性较高、溶栓作用较强，作用快
致出血作用弱
瑞替普酶 (Reteplase)
– ht-PA的缺失变异体（335aa, 39KD)， T1/2可达18min，第三代溶栓药
– 注射两次（2和30min)，血管再通率高，但颅内出血率最高
替奈普酶 (Tenecteplase)
– t-PA的多点变异体， T1/2可达20min，纤维蛋白特异性更高，溶栓活性更高，第三代溶栓药
– 只需要5秒内注射一次，血管再通率高，出血率中等，但价格昂贵
临床应用 USE IN CLINICAL
急性血栓栓塞性疾病，包括静、动脉血栓
急性肺栓塞
急性心肌梗死
急性缺血性脑卒中
静脉注射：动静脉内新鲜血栓形成和栓塞
冠脉注射：心肌梗死的早期治疗
时间窗很短往往不超过24h，老血栓其中会发生机化，形成胶原纤维，此时纤溶酶就无效了
• 止血药--针对出血疾病
Pro-coagulants （促凝血药）
Clotting factors
Vitamin K
维生素K是γ-谷氨酸羧化酶的辅酶
参与凝血因子II、VII、IX、X的活化过程
药物:K1、K2、K3、K4,(人工合成、口服制剂)
临床应用:
(维生素K吸收障碍所致出血性疾病)
慢性胰腺炎（+）--吸收障碍
长期使用抗生素后引起的肠道细菌失调，维生素K吸收障碍（+）
肝硬化（-）--利用障碍
Pro-platelets（促血小板药）
外源性输入
Platelets
内源性增加
TPO (rhTPO）& TPO receptor agonists (eltrombopag, 艾曲波帕)
IL-11
Fibrinolytic Inhibitors（抗纤溶药）
Representative drugs：
氨甲环酸）
尿激酶过量引起自发性出血的解救药物是
(氨基已酸)
临床应用：纤溶亢进引起的出血（如各种肝，肺，胰--不是维生素K...，前列腺等术后导致的出血）
胰腺手术，不是胰腺炎！
抗贫血药
缺铁性贫血
铁剂
铁
作用
铁是合成血红蛋白等物质的必需原料
来源
红细胞的生成需铁20-30mg/d
内生铁95%
来自衰老红细胞的破坏
食物吸收5%：1-1.5mg/d
吸收部位
十二指肠，空肠上段
吸收方式
Fe3+-->Fe2+
Fe2+通过转铁蛋白的作用进入细胞
Fe2+与原卟啉结合形成血红素
血红素与珠蛋白结合形成血红蛋白
铁吸收的影响因素
促进
胃酸，维生素C，果糖，谷胱甘肽（还原性物质）
抑制
高钙，高磷，鞣酸（菠菜），四环素（与铁离子发生络合反应），消化系统各种影响胃酸分泌的药物，牛奶
药理作用
补充铁的缺乏，合成血红蛋白
种类
口服制剂:硫酸亚铁、枸橼酸铁铵、富马酸亚铁
注射制剂:右旋糖酐铁、山梨醇铁
小孩子吃的，甜的好吃
临床应用:治疗失血过多或需铁增加所致缺铁性贫血
营养不良、生长发育期，妊娠期所致贫血，慢性失血
不良反应
最常见反应
皮疹
胃肠道症状:恶心、呕吐、不适、腹泻、黑便
急性中毒
症状
急性循环衰竭，休克，胃粘膜凝固性坏死
处理
NaHCO3洗胃，去铁胺灌胃
巨幼红细胞性贫血
叶酸类
机体作用
参与核苷，甲硫氨酸合成--(1)一碳单位与四氢叶酸
dUMP在四氢叶酸亚甲基的甲基化之下，生成dTMP
维持神经组织髓鞘完整性
临床应用
治疗各种巨幼红
需要量增加：青春发育期，妊娠期
摄入减少：营养不良，偏食
吸收障碍：腹泻，肠炎
叶酸为主，维生素b12为辅助
叶酸拮抗药：甲氨喋啶，甲氧苄啶，乙胺嘧啶，氨苯喋呤-->拮抗二氢叶酸转化为四氢叶酸
甲酰四氢叶酸钙：本质不是原料缺乏，而是利用障碍！
恶性贫血：维生素B12（内因子）缺乏
维生素B12为主+叶酸为辅
造血生长因子 （Hematopoietic Growth Factors）
Erythropoiesis-stimulating agents (红细胞生成刺激药）
Erythropoietin （EPO，促红细胞生成素）
Clinical use: the anemia with kidney disease（肾脏疾病） and cancer chemotherapy（化疗）
Myeloid Growth Factors (髓系生长因子）
促进白细胞生成的药物
G-CSF：重组粒细胞集落刺激因子
主要增加中性粒细胞
非格司亭（Filgrastim)
Neulasta (PEG化的非格司亭)
临床应用
骨髓移植及肿瘤化疗后严重中性粒细胞缺乏
重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor， GM-CSF）
主要增加中性粒细胞和单核细胞
沙格司亭 （Sargramostim）
IL-2：
主要增加淋巴细胞
阿地白介素（Proleukin)
Thrombopoietic Growth Factors (促血小板生长因子）
Thrombopoietin receptor agonists
Recombinant human thrombopoietin，（rhTPO，重组人促血小板生成 素）：特异性作用于细胞表面TPOR，刺激原巨核细胞系祖细胞生长。主要用于 治疗实体瘤化疗药物引起的血小板减少。
Eltrombopag （艾曲波帕）：口服非肽类小分子TPO受体（c-mpl）激动剂。 临床主要用于治疗慢性特发性血小板减少症。
Interleukin 11 （IL-11, 白介素11）
IL-11由骨髓基质细胞产生，分子量约为23KD，是造血微环境中一个多功能的 调节因子,促进巨核细胞的形成及成熟，提高外周血血小板数目。
治疗血液肿瘤的药物
血液肿瘤药物类型
按照作用机制区分
细胞毒类抗肿瘤药物
传统抗肿瘤化疗药物，作用靶点细胞选择性低，毒性大。
非细胞毒类抗肿瘤药物
新型抗肿瘤靶向药物，作用靶点细胞选择性高，毒性小。
免疫靶向药物
分子靶向药物
按照分子大小来分
小分子药物：包括大多数化疗药物和分子靶向药（小分子化合物）。小分子靶向药通常是肿瘤细胞内信号转导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号转导通路，从而达到治疗的目的。如酪氨酸蛋白激酶抑制药、蛋白酶体抑制药等。（伊马替尼、硼替佐米、Enasidenib）
大分子药物：包括抗生素、抗体药物、其它具有抗肿瘤活性的生物制剂（如细胞因子和体外修饰细胞）。抗体类药物是以正常细胞和肿瘤细胞的表面差异的抗原分子为靶点，通过肿瘤特异性抗原的单克隆抗体可以阻断肿瘤的生长、浸润和转移，而对正常细胞影响较小。如B细胞表面抗原CD20抗体等。
血液肿瘤化学治疗药
抗代谢药
• 叶酸类似物：甲氨蝶呤
• 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲
• 嘧啶类似物：阿糖胞苷
• 嘌呤类似物：氟达拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨、奈拉滨、喷司他丁
烷化剂
美法仑
天然植物产物
长春花生物碱类：长春 花碱和长春新碱
抗肿瘤抗生素
蒽环和蒽醌类：柔红霉素、阿霉素、去甲氧柔红霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌
血液肿瘤常用化疗药物
氟达拉滨（fludarabine）
【作用机制】
结构上为阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物，体内代谢成三磷酸盐，抑制DNA多聚酶 的活性，同时也抑制腺苷脱氨酶的脱氨基作用，从而抑制DNA合成。
【药动学】
细胞内活性的三磷酸氟达拉滨峰浓度出现时间为4h。口服给药，其生物利用度为50%～65%。氟达拉滨在血浆中消除呈三相，终末半衰期为20h，主要经肾脏排泄。
【血液疾病适应证】
可用于复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）和Ph阴性复发或难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL）治疗
也可用于慢性淋巴细胞白血病的治疗；也可用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。
【不良反应】
骨髓抑制为其剂量限制性毒性，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。
美法仑（melphalan）
又名马法兰，是氮芥的苯丙氨酸衍生物。作用机制同氮芥类，但其与DNA发生交联反应较慢，化学反应性较低，因此，需要相当长的时间（6～12h）才能产生最大水平的链间交联。
【药动学】
口服吸收不完全且不稳定，平均生物利用度56%，食物显著降低其生物利用度高达45%。也可静脉注射。血浆蛋白结合率为60%～90%，血浆半衰期为45～90min，10%～15%左右原形药从尿中排出。其最大耐受量（maximal tolerable dose，MTD）为180 mg/m2。
【血液疾病适应证】
临床主要用于多发性骨髓瘤（MM），为MM的一线用药，也可用于真性红细胞增多症。
【不良反应】
对皮肤和黏膜刺激性较小，不是发疱剂，主要不良反应是骨髓抑制，通常发生在治疗后2～3周，4～5周后可恢复。恶心和呕吐发生率较少。
血液肿瘤免疫靶向药
抗体免疫靶向药物
作用机制
利用单克隆抗体直接靶向血液肿瘤细 胞表面特异性或高表达的标记分子作 为抗原分子，然后利用其单克隆抗体 的Fc段结合和活化相应的免疫细胞和 免疫分子，如NK细胞、巨噬细胞、 中性粒细胞或补体系统，进一步通过 抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用 （ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作 用（ADP）、补体依赖的细胞毒性作 用（CDC）、以及通过交联作用诱导 凋亡，直接杀死和清除肿瘤靶细胞。
血液肿瘤细胞特异性标记分子（抗原）
CD20:
CD38:
CD52:
CD3:
CD19:
SLAMF7:
抗体免疫靶向肿瘤的原理及其类型
• 鼠源单抗（momab）
• 人鼠嵌合单抗（ximab）
• 人源化单抗（zumab）
• 全人源化单抗（mumab）
常用药物
利妥昔单抗 ( Rituximab)：为CD20鼠/人嵌合型单克隆抗体--重点
临床应用
用于非霍奇金淋巴瘤的治疗（1997），类风湿性 关节炎( 2006 年) ; 类风湿性关节炎继发症( 2008 年) ; 慢性淋巴细胞性白血病( 2010 年) ; 韦格纳肉 芽肿和显微镜下多血管炎( 2011 年)；CD20阳性 弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）；
不良反应：可能导致细胞因子释放综合征
达雷妥尤单抗（daratumumab） 一个全人源靶向CD38的单克隆IgG1抗体
作用机制
靶点CD38：为细胞表面的具有酶活性的功能性分子。一方面作为标记分子高表达在骨髓瘤细胞表面；另一方面作为功能分子，其酶活性催化NAD+转化为ADPR、NAM等代谢物，最终生成腺苷，而腺苷参与一些负性免疫调节细胞如Treg、Breg和MDSCs的免疫抑制功能。
临床应用：
主要用于单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者，患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展。联合其他药物在NCCN指南已经获批用于难治复发以及初治多发性骨髓瘤患者治疗。
不良反应：
输注反应、骨髓抑制、交叉反应（红细胞)等。
抗体药物偶联物
抗体药物偶联物（antibody drug conjugates，ADCs）
抗原（antigen）：
细胞特异、细胞表面、内化抗原、抗原返回细胞表面的数量和时间
抗体（antibody）：
高亲和性、高特异性、抗体载药量
药物（drug）：
高效细胞毒作用、药物的降解和透膜逃逸
连接体（linker）：
有效荷载有效释放、低脱靶效应
维布妥昔单抗（brentuximab vedotin，BV）
靶点: CD30,高表达霍奇金和间变性淋巴瘤，促进细胞存活和增殖；
抗体：特异性抗CD30人鼠嵌合的IgG1单体；
药物：为单甲基金盏花素E（monomethyl auristatin E，MMAE），一种微管破坏的肽 类药物；
连接子：组织蛋白酶裂解的二肽（Val-Cit） Linker到抗体的半胱氨酸残基。
药动学特点：DAR（drug-to antibody ratio）为4，半衰期为4～6天。
临床应用：
CD30阳性的复发性或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤患者（R/RSALCL）；复发性或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R CHL）患者。
免疫检查点抑制剂
CTLA4抗体
Yervoy
PD1/PD-L1抗体
Keytruda
Opdivo
CTLA-4和PD-1：
负性免疫调节治疗癌症
免疫细胞治疗
过继细胞免疫治疗(adoptive cellular immunotherapy)
CIK细胞 (Cytokine-induced killer, CIK)
DC-CIK细胞 (Dendritic Cell-CIK)
CAR-T细胞 (Chimeric Antigen Receptor-T cells)
血液肿瘤分子靶向药
蛋白激酶抑制剂
作用机制
蛋白激酶（protein kinase, PK）是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白 残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质残基磷酸化而激活， 是启动 DNA合成和细胞增殖的关键信号，在细胞生长、增殖、分化中具有重 要作用；PK包括膜受体型和非受体型。
血液系统恶性肿瘤中常见的异常活化蛋白激酶，包括酪氨酸 （Tyrosine ）蛋白激酶，如BCR-ABL、BTK、FLT3、JAK，以及丝氨酸 苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶，如PI3K和mTOR等，可分别利用相应的 抑制剂，如TKI (Tyrosine kinase inhibitors), 靶向干预。
在一些血液系统恶性肿瘤细胞（如白血病、淋巴瘤、骨髓增殖性疾病） 中，存在过度或异常活化的蛋白酪氨酸激酶信号。有5种主要机制导致 组成性PTK激活：功能获得突变、基因组扩增、染色体重排、自分泌激 活及激酶结构域重复（KDD）。
常用药物
甲磺酸伊马替尼 ( imatinib mesylate)--重点
作用机制
用于治疗费城染色体阳性的慢性髓系白血病（Ph+CML） 的慢性期、加速期或急变期；联合化疗治疗新诊断的费 城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的儿 童患者；用于治疗复发的或难治的费城染色体阳性的急 性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的成人患者；用于治疗 嗜酸粒细胞增多综合征（HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白 血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合基因的成年患者； 用 于 治 疗 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 / 骨 髓 增 殖 性 疾 病 （ MDS/MPD ） 伴有血小板衍生生长因子受体 （PDGFR）基因重排的成年患者。
Bruton布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton`s tyrosine kinase，BTK）抑制剂
伊布替尼（ibrutinib）--重点
口服生物利用的小分子抑制剂，通过共价连接到BTK 的ATP结合区的481位半胱氨酸，使BTK失活。
单药适用于既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤 （MCL）患者的治疗；单药治疗初治及复发的慢性淋巴 细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（染色体17p缺失患者）。
凋亡诱导剂
B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma 2，BCL2）抑制剂
维奈克拉（venetoclax）
【作用机制】
是一种口服生物利用的Bcl2选 择性小分子抑制剂，为BH3结 构的模拟物，特异性地结合 BCL2，从而抑制其与促凋亡蛋 白BH3的相互作用，导致促凋 亡蛋白转位到线粒体，启动 BAX/BAK依赖的凋亡程序，促 进肿瘤细胞的死亡。
【药动学】
餐时口服可促进其吸收效率3～5倍，主要被肝药酶CYP3A4/5代谢， 其血浆清除半衰期为18～26h。维奈克拉也是P-gp的一个底物。
【血液疾病适应证】
与阿扎胞苷联合用于治疗因合并 症不适合接受强诱导化疗，或者 年龄≥75岁的新诊断的成人急性 髓系白血病患者。二线治疗染色 体17p缺失异常的慢性淋巴细胞 白血病（CLL）。
表观遗传分子抑制剂
DNA甲基化酶抑制剂 (DNA Methyltransferase Inhibitors, DNMTI)
阿扎胞苷（azacytidine）和地西他滨（decitabine）--重点
作用机制
为胞嘧啶类似物，发挥DNMT1不可逆抑制剂（甲基 化位点在胞嘧啶）。
血液肿瘤适应证：
临床主要用于骨髓增生异常综合征（MDS） 和急性髓系白血病；也可用于治疗中危-2/ 高危骨髓增生异常综合征（MDS）、伴有 20%～30％骨髓原始细胞的急性髓系白血 病（AML）和慢性粒单核细胞白血病 （CMML）。
蛋白酶体抑制剂
硼替佐米（bortezomib）--重点
由亮氨酸、苯丙氨酸和吡嗪酰胺组成的三肽化合物，其 中亮氨酸的羧基由硼酸基取代，为20S蛋白酶体抑制剂。
临床应用于初治及复发难治性多发性骨髓瘤，复发或难治性套细胞淋巴瘤。
生物反应调节剂
免疫调节（酰亚胺）药（immunomodulatory imide drugs, IMiDs）
沙利度胺（thalidomide）
临床主要用于骨髓增生异常综合征（MDS）、多发性 骨髓瘤（MM）、套细胞淋巴瘤（MCL）治疗；也可 以用于初治及难治复发多发性骨髓瘤病人。
来那度胺（lenalidomide）--重点
为第二代IMiD，在肿瘤微环境和免疫系统中发挥多种效应。其与CRBN 结合的Ki值为177.8nM、保持沙利度胺的抗血管活性的同时，显示更强的T细胞和NK细胞激活作用，也可下调T细胞表面的PD-1，显著抑制TNF-α的生成(50000倍），并且通过诱导G0/G1细胞周期停滞，激活caspase-8促进肿瘤细胞凋亡。
泊马度胺（pomalidomide）
为第三代IMiD，与CRBN结合的Ki值为156.6nM。泊马 度胺口服后吸收迅速，单次给药后达峰时间为0.5～8 h， 半衰期长，通过多重作用机制来抑制多发性骨髓瘤，包 括通过半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶诱导肿瘤细胞凋亡。
第六节 免疫抑制剂
影响免疫功能的药物 免疫抑制剂
药物靶点 (以T cells为例)--“DPAE”--考法：戴帽子
• 剔除或删除淋巴细胞的药物
(Deletion)---数量
靶点及药物
非特异剔除
细胞毒药物：烷化剂（环磷酰胺，CTX)
糖皮质激素
特异性剔除
ATG/ALG：抗胸腺细胞/淋巴细胞球蛋白，T和B淋巴细胞
CD52：阿仑单抗(Campath) T、B、NK细胞
CD3：莫罗单抗（OKT3)，T细胞
CD20：利妥昔单抗(Rituximab)，B细胞
作用机制
非特异剔除
烷化剂烷化交联核酸使DNA链断裂
大剂量激素直接引起淋巴细胞溶解和凋亡
特异性剔除
抗体依赖的调理吞噬效应(ADP)
补体依赖的溶解效应(CDO)
抗体依赖的细胞毒效应(ADCC)
直接凋亡效应(DK)
• 抑制淋巴细胞增殖的药物
(Proliferation)---数量
靶点及药物
淋巴细胞增殖受体
活化受体 CD25 (IL-2R)：达克珠单抗 (Daclizumab)
淋巴细胞增殖信号分子
mTOR抑制剂
雷帕霉素(Rapamycin)--重点：西罗莫司 (Sirolimus)
依维莫司 (Everolimus)
抗代谢药
霉酚酸酯 (Mycophenolate mofetil, MMF)--重点：抑制IMPDH次黄嘌呤，干扰嘌呤合成 (相对特异性淋巴细胞）
淋巴细胞只有这条从头合成的通路，而其它细胞还有别的通路，因此相对特异性抑制淋巴细胞
来氟米特 (Leflunomide)--重点: 抑制二氢乳酸脱氢酶(DHODH)介导的嘧啶从头合成 （相对特异）
硫唑嘌呤(Azathioprine, Aza)：6-MP衍生物，干扰嘌呤代谢
甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)：FH2还原酶，干扰DNA合成
• 抑制淋巴细胞活化的药物
(Activation)---质量
靶点及药物
淋巴细胞活化受体及共刺激分子
活化受体CD3： CD3单抗 (OKT3, 中和作用)
共刺激分子CD28：阿巴西普（Abatacept）
淋巴细胞活化信号分子
钙调磷酸酶(Calcineurin)抑制剂 (重点内容)
环孢素A (CsA)--重点
他克莫司 (Tacrolimus, FK506)
钙调磷酸酶的作用机制
通过去除某个转录因子的磷酸，使其恢复活性，然后发挥作用。
• 抑制淋巴细胞效应分子的药物
(Effect)---质量
靶点：针对细胞因子及其受体
药物：
小分子: 柳氮磺胺吡啶、氯喹、阿克他利
大分子: 目标分子的配体或抗体
IL-1R 阻断药：
阿那白滞素 (Anakinra)
IL-6R阻断药：
托珠单抗 (Tocilizumab)
TNFαR阻断药：
益赛普 (Etanercept）
TNFα抑制药：TNF-α：由活化的单核/巨噬细胞产生，促发炎症
英夫利昔 (Inflixi mab）
阿达木单抗 (Adalimumab)--重点
2018年诺贝尔化学奖，实现了多肽和抗体的噬菌体呈现技术。 基于此技术开发出一种新药，完全人源性TNF-α抗体“阿达木单抗” （adalimumab），能够中和TNFα的生物学效应，缓解和改善TNFα 参与的自身免疫疾病的临床炎症反应症状和疾病的发生和发展进程。
临床适应征
用于治疗对非生物类改善病情抗风湿药（DMARDs） 疗效不佳的成年中重度活动性类风湿关节炎患者（国 内2010）
用于常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱 炎患者（国内2013）
用于中重度斑块型银屑病（国内2017）
修美乐已在全球获批14个适应症(IBD)。其起效快，疗 效好，可迅速缓解相应适应症的临床症状及改善病情
主要不良反应
感染（包括真菌、结核和乙肝再激活）
恶性疾病（包括非黑色素瘤皮肤癌、淋巴瘤和白血病）
免疫抑制剂临床应用
---抗风湿病
改善病情抗风湿药（Disease Modifying Antirheumatic Drugs, DMARDs)
非生物药 (Slow-Acting Anti-rheumatic Drugs, Saards)
– MTX
– 羟基氯喹
– SASP
– Leflunomide
– 其它：CsA, RAPA, MMF
• 生物药 (Biologic response modifiers, BRM)
– TNF-a or IL-1 or IL-6 inhibitors
– IL-17单抗： Secukinumab or Ixekizumab
– IL-12/23单抗：Ustekinumab
改善症状抗风湿药（Symptom Modifying Anti-rheumatic Drugs, SMARDs)
非甾体类抗炎药NSAIDS
糖皮质激素（Glucocorticoid, GC)
---抗排斥反应
第七节 血容量扩充药 （Plasma Volume Expanders)
右旋糖酐（Dextran）
组成类型
高分子葡萄糖聚合物，包括中分子右旋糖酐70、低分子右旋糖酐40和小分子右旋糖酐10
药理作用
分子量大：血容量扩充药，提高血浆胶体渗透压
低分子右旋糖酐：阻止红细胞及血小板聚集，降低血液黏滞性，改善微循环的作用
临床应用
用于出血性休克、创伤性休克及烧伤性休克、及DIC
本章节重点内容
1. 肝素和香豆素类药物的药理作用及机制和临床应用，不良反应；香豆素类香豆素类与其他药物的相互作用；新颖口服抗凝药（NOACs)作用机制、临床应用及拮抗药。
2. 阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫、链激酶和阿替普酶、维生素K的药理作用、临床应用及特点。
3. 铁剂、叶酸、维生素B12、促红细胞生成素、右旋糖酐的临床应用（自学内容）。
4. 利妥昔单抗、伊马替尼、伊布替尼的药理作用和临床应用。
5. 阿扎胞苷、硼替佐米、来那度胺的药理作用和临床应用（自学内容）。
6. 雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟米特、环孢菌素A、阿达木单抗的药理作用和临床应用