系统性硬化症SSc

这是一篇关于系统性硬化症SSc的思维导图，主要内容包括：系统性硬化病诊疗规范2022，2013年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）。不少临床医学生、在岗医师梳理系统性硬化症知识点时，容易混淆局限性与弥漫性皮肤硬化分型、记不清心肺消化道多系统受累特征、无法区分 ACR/EULAR 诊断标准、混淆各类疾病活动指数，这份完整思维导图整合国内最新诊疗规范全部核心考点，统一收纳分型、症状、检验影像、诊断、评估、鉴别、治疗全链条内容，搭建完整闭环临床知识框架，大幅降低记忆难度，方便临床快速查阅。临床分型板块明确局限皮肤型、弥漫皮肤型、无皮肤硬化亚型的界定标准；临床表现覆盖皮肤、骨关节、心肺、消化、内分泌全身多脏器损害；辅助检查整理特异性自身抗体、甲襞微循环、胸部 CT、食管影像等关键检验检查项目；诊断板块收录 2013 ACR/EULAR 国际分类标准；病情评估细分 ESSG 活动指数、CRSS 综合应答指数；鉴别诊断区分各类硬化、纤维化相似病症；最后梳理综合治疗与靶器官干预方案，内容兼顾医学考试考点与临床实操需求。整套脑图专业内容详实全面，既适合医学生、规培生背诵复习，也可作为临床科室业务培训。

系统性硬化症SSc

• 系统性硬化病诊疗规范2022
  • 系统性硬化病是一类以皮肤增厚变硬为突出表现的系统性自身免疫病，2018年5月SSc被列为中国第一批罕见病目录。除皮肤受累外，亦可影响内脏（肺、心血管、肾脏、消化道等）
  • SSc的发病高峰在45-65岁，儿童发病相对少见，女性好发，男：女为1:4~1:6，但男性SSc患者往往病情较重，更易出现弥漫性皮肤病变、指端溃疡和肺动脉高压（PAH），预后较差
  • 临床分型
    • 局限皮肤型SSc（lcSSc）：皮肤增厚变硬通常由肢体末端向近心端发展，如局限在肘、膝以远时，伴或不伴有颜面受累。
    • 弥漫皮肤型SSc（dcSSc）：皮肤增厚变硬超过肘、膝并达到其近端，甚至累及至躯干，伴或不伴有颜面受累。
    • 重叠综合征：弥漫或局限皮肤型SSc与其明确诊断的结缔组织病共存，如类风湿性关节炎、炎性肌病或系统性红斑狼疮等。
    • 无皮肤硬化型SSc：少部分患者（<5%）缺乏典型皮肤病变，但有雷诺现象、SSc特征性的内脏标新和血清学异常。
  • 临床表现
    • 早期症状：雷诺现象及隐匿性肢端和面部肿胀，并有手指皮肤逐渐增厚。偶尔有胃肠道功能紊乱或呼吸系统症状
    • 皮肤：皮肤增厚变硬，分为三个阶段。抗拓扑异构酶I（Scl-70）抗体或抗RNA聚合酶III抗体阳性者的皮肤进展较快。早期出现广泛或快速进展的皮肤纤维化提示预后不佳。皮肤增厚的范围与程度可采用改良Rodnan皮肤评分（mRSS)记录表。
      • 肿胀期：通常持续6-12个表月，受累部位非可凹性肿胀，亦可伴有皮肤发红及皮温升高、瘙痒和疼痛等。
      • 硬化期：通常持续1-4年甚至更长，皮肤呈蜡样光泽，紧贴于皮下组织不易捏起。
      • 萎缩期：皮肤纤维延伸至更深的组织，皮下脂肪组织消失，皮肤萎缩、变薄。
    • 骨骼与肌肉：包括关节痛、炎症性多关节病、肌腱摩擦感、肌痛/肌炎、皮下钙化及关节挛缩。
    • 肺部：常见且严重的内脏损害之一。
      • 肺间质病变（ILD）：约80%SSc患者可发生ILD，其中25%~30%为进展型ILD。
        • 非特异性间质性肺炎（NSIP）为最常见的病理和影像类型，寻常型间质性肺炎（UIP）亦可见
        • 抗Scl-70抗体阳性提示出现ILD风险升高，抗着丝点蛋白抗体阳性提示出现ILD风险下降。
      • 肺动脉高压（PAH）：约15%的SSc患者可合并PAH。
        • 高灵敏度多模式算法 DETECT 可帮助评估及预测SSc 罹患 PAH 的风险，纳入临床表现（毛细血管扩张）、血清学指标（N末端脑钠肽前体、血尿酸）、抗体亚型、肺功能、心电图等评估参数，根据计算得分判断患者是否需要进一步行超声心动图或右心导管检查，旨在早期预测PAH。
    • 心脏：可累及心脏各个部位，导致心肌缺血、循环障碍、心律失常、心包积液及瓣膜异常。典型表现为心肌纤维化和心肌炎。
      • 心脏磁共振成像在 SSc中有诊断价值，尤其是延迟钆剂增强可作为特征性改变，提示局灶性或弥漫性心肌纤维化
    • 肾脏：硬皮病肾危象（SRC）是特征性的肾脏损害表现，发生率2~15%，罕见但致死率高。临床典型特征包括突发高血压（或血压较基线值明显升高）、血肌酐进行性上升和少尿，50%的患者可出现微血管病性溶血性贫血，通常伴随头痛、乏力、高血压性视网膜病变、脑病、肺水肿和心功能不全等。好发于早期弥漫皮肤型 SSc 患者，尤其是快速进展阶段，通常出现在起病的 3~5 年内。
      • 临床表现可分为血压增高型（90%）和血压正常型（10%）
      • 病理生理可分为狭义SRC和血栓性微血管病相关性SRC
      • 预测 SRC 发生的危险因素包括抗RNA聚合酶Ⅲ抗体阳性、肌腱摩擦和滑膜炎
    • 消化系统：
      • 约70%~90%的SSc患者累及食管，主要是由固有肌层和黏膜下层的神经病变和肌肉纤维化所致，以食管下1/3段为著，可导致胃食管反流，典型临床表现包括吞咽困难、反酸、恶心、呕吐、进食困难，伴消瘦。消化道内镜和 pH 值测定有助于诊断，食管测压是诊断食管动力障碍的金标准。目前越来越多的研究认为，胃食管反流带来的胃酸反流可促进ILD的进展。神经肌肉病变亦可出现于胃肠道其他部位，如假性肠梗阻、直肠脱垂等，由于清除能力受损可导致小肠细菌生长过度。
      • 胃窦血管扩张症亦是 SSc 特征性的消化道表现，发生率为 5.7%~14%。胃窦血管扩张症在胃镜下具有特征性表现：扩张的血管呈红色条纹状沿黏膜皱襞顶部向幽门集中，因其外观类似西瓜皮上的条纹，故亦称“西瓜胃”。临床主要表现为长期消化道隐性出血，严重者可有黑便和呕血，部分患者有恶性贫血。
      • 最常见的 SSc 肝脏病变是合并原发性胆汁性胆管炎（PBC），发生率为2%~18.2%，主要见于局限皮肤型SSc患者，抗着丝点蛋白抗体阳性率高，肝脏穿刺活检有助于明确诊断。
    • 其他：内分泌系统的病变、神经系统：对称性周围神经病变
  • 辅助检查
    • 常规实验室检查：红细胞沉降率可正常或轻度增快。轻度血清白蛋白降低和球蛋白增高较为常见，可有多克隆高丙种球蛋白血症和冷球蛋白血症。
    • 免疫学检查：自身抗体检测有助于判断 SSc患者的临床表型及预后，超过90%的SSc患者抗核抗体阳性。60%~80%的患者可出现下述特异性抗体之一，包括抗 Scl‑70 抗体、抗着丝点蛋白抗体和抗RNA聚合酶Ⅲ抗体。
      • 抗 Scl‑70 抗体的阳性率为 9.4%~42%，最常见的是IgG亚型，特异性高，尤其与弥漫皮肤型SSc密切相关，提示预后不良，与病死率增高、ILD高度相关。另有报道，抗 Scl‑70 抗体与骨骼肌和心肌受累、指端溃疡、手指挛缩畸形等相关。
      • 抗着丝点蛋白抗体在 SSc中的检出率为 20%~40%，其与局限皮肤型SSc密切相关，尤其是CREST综合征，而严重的ILD和肾危象少见。约20%的抗着丝点蛋白抗体阳性者合并PAH。
      • 抗 RNA 聚合酶Ⅲ抗体在 SSc 中的阳性率约为20%，对SSc高度特异，其与弥漫皮肤型SSc、快速进展的皮肤病变、胃窦血管扩张、肾危象、伴发肿瘤等相关。
      • 抗U3核糖核蛋白（U3RNP，又称Fibrillarin）抗体的阳性率约 8%，多见于男性 SSc患者，与弥漫性皮肤受累相关。抗纤维蛋白 Th/To 抗体的阳性率约5%，与局限性皮肤受累及 PAH 相关。抗 PM/Scl 抗体的阳性率约l%，见于局限皮肤型SSc和重叠综合征（炎性肌病）。约 30% 的 SSc 患者类风湿因子阳性。
    • 皮肤病理：受累皮肤组织的活检病理见，网状真皮致密胶原纤维增多、表皮变薄、皮突消失，及皮肤附属器萎缩。真皮和皮下组织内可见T细胞、巨噬细胞等淋巴细胞聚集。多数患者具有特征性临床表现，皮肤活检并非必须。
    • 甲襞微循环检测：SSc 特异性的甲襞微循环异常表现为甲襞毛细血管密度明显减少（≤3 根/mm）且形态异常（即晚期出现的异常新生毛细血管）；或存在巨大管襻（即管襻均匀增宽，襻径超过50 μm的毛细血管），对SSc的早期诊断和预后判断具有重要意义。并可根据毛细血管密度、襻径、异常形态和甲襞出血的情况进行早期、活动期和晚期的区分。
    • 其他辅助检查：胸部 X 线检查示，两肺纹理增强，亦可见网状或结节状致密影，以肺底为著，或有小的囊状改变。手部X线检查示，双手指端骨质吸收，软组织中钙质沉积。关节 B 超、磁共振成像等可用于评估关节受累情况。怀疑累及肌肉时可考虑肌肉磁共振或肌电图检查。SSc患者在基线时应行胸部高分辨率 CT（HRCT）检查和肺功能检查以筛查 ILD，并在随访中定期复查。钡餐检查可显示食管和胃肠道的蠕动减弱或消失，食管下端狭窄、近端增宽，亦可见小肠蠕动减少、近端小肠扩张，结肠袋可呈球形改变。消化道内镜、核素扫描、胶囊内镜等亦可考虑用于评估SSc的消化道累及。
  • 诊断
    • 2013年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出 SSc 分类标准，其敏感度为91%，特异度为92%。
    • 诊断要求
      • 1 个充分条件，即双手手指皮肤增厚并延伸至掌指关节近端。满足此充分条件即可直接分类为SSc。
      • 两个排他性标准：①皮肤增厚但不累及手指；②临床表现能被 SSc 类似疾病解释，如肾源性系统性纤维化、泛发性硬斑病、嗜酸性筋膜炎、糖尿病性硬肿病、硬化性黏液水肿、红斑性肢痛症、卟啉病、硬化性苔藓、移植物抗宿主病、糖尿病相关手关节病变。这两个均不适用于SSc分类标准。
      • 同一条目下选最高分值，≥9分即可分类为SSc。
    • 极早期SSc：2011年欧洲硬皮病试验和研究联 盟（European Scleroderma Trials and Research group，EUSTAR）提 出 了 极 早 期 SSc（very early diagnosis of systemic sclerosis，VEDOSS）分类标准，一旦患者出现雷诺现象，手指肿胀及抗核抗体阳性三联征，建议进一步转诊至风湿专科就诊，尽快完善甲襞微循环、SSc相关抗体及内脏病变的筛查。
  • SSc相关复合疾病活动指数
    • 欧洲硬皮病研究小组（European Scleroderma Study Group，EScSG）活动指数
    • EUSTAR 活动指数
    • SSc 综合应答指数（Combined Response Index for Systemic Sclerosis，CRISS）
  • 鉴别诊断
    • 局灶性硬皮病（localized scleroderma，LS）：与 SSc对应的是 LS，又称硬斑病（morphea），后者是一种引起皮肤纤维化的非系统性皮肤病变，通常无结构性血管损害和内脏累及。LS 可分为五种亚型：局限型硬斑病、泛发性硬斑病、线状硬斑病、深部硬斑病和混合型硬斑病
    • 其他皮肤纤维化疾病：许多疾病临床上可表现为皮肤变硬和组织纤维化，易与 SSc混淆。诊断SSc前需排除成人硬肿病、硬化性黏液水肿、嗜酸性筋膜炎、慢性移植物抗宿主病、肾源性系统性纤维化、硬化萎缩性苔藓和僵硬皮肤综合征等 SSc类似疾病。
  • 治疗
    • 综合治疗
    • 脏器受累相关治疗
      • SSc皮肤病变
        • 推荐甲氨蝶呤用于治疗早期弥漫皮肤型SSc的皮肤病变，常用剂量10~20 mg/周。吗替麦考酚酯可用于严重的皮肤受累患者，推荐剂量2~3 g/d，亚洲人使用剂量偏小，一般不超过2 g/d，根据患者的耐受性调整剂量。环磷酰胺对 SSc 的皮肤损害有一定疗效，但较少用于治疗单纯皮肤受累的SSc患者。
        • 糖皮质激素对延缓皮肤纤维化进展效果不显著。对控制早期炎性症状可能有效，临床上通常用于皮肤病变的早期（肿胀期），以及合并关节炎、腱鞘炎或肌炎的患者。可选择小至中剂量的糖皮质激素，如泼尼松 10~30 mg/d，好转后减停。已发展至皮肤硬化萎缩期的患者，不推荐应用。
        • 其他治疗：对严重且难治的钙质沉着，可考虑外科手术。临床上亦常采用积雪苷、雷公藤、丹参等中医药制剂，中西医结合治疗目前在国内应用广泛。
      • SSc 相关 ILD：对亚临床、稳定期或轻症的SSc相关ILD患者，可予以非药物干预，密切观察及随访，当出现呼吸道症状加重、肺功能下降或影像学进展时，可考虑启动药物治疗。终末期的SSc相关ILD患者可考虑肺移植。
        • 糖皮质激素对肺纤维化无明确效果，对伴有炎症浸润者可能有一定作用，但不推荐单独使用。吗替麦考酚酯和环磷酰胺是治疗SSc相关ILD的优选药物，吗替麦考酚酯 2~3 g/d，亚洲人使用剂量偏小，一般不超过 2 g/d；环磷酰胺多采用静脉冲击，0.5~1.0 g/m2，每月 1次，缓解后改为吗替麦考酚酯（1~2 g/d）或硫唑嘌呤（50~100 mg/d）维持。对严重或进展的 SSc 相关 ILD，若吗替麦考酚酯和环磷酰胺效果不佳或不耐受，亦可考虑托珠单抗或利妥昔单抗治疗。
        • 抗纤维化药物尼达尼布可与吗替麦考酚酯等免疫抑制剂联合作为SSc相关ILD起始和升级的治疗。吡非尼酮已批准用于治疗特发性肺纤维化，亦可考虑用于SSc相关ILD的治疗。
      • SSc 心脏受累：目前关于治疗 SSc 心脏受累的循证依据有限。若诊断为心肌纤维化，可考虑系统性使用免疫抑制剂，目前仅有应用吗替麦考酚酯、环磷酰胺和托珠单抗治疗的病例报告，注意环磷酰胺潜在的心脏毒性（呈剂量依赖性），需谨慎使用。一旦进展至心力衰竭，建议予以积极的抗心力衰竭治疗，必要时可植入心脏起搏器或心律转复除颤器。
      • SSc 胃肠道疾病：推荐使用质子泵抑制剂和组胺 H2受体拮抗剂治疗胃食管反流。可使用促胃动力药物改善 SSc 相关胃肠动力失调的症状。严重体重减轻或肠内营养效果不佳者可考虑行肠外营养。可使用止泻药（如洛哌丁胺）或泻药分别对症治疗患者的腹泻和便秘。
      • SSc血管病变
        • 雷诺现象：应注意保暖，避免情绪波动、吸烟等诱发因素。当雷诺现象较严重或反复发作影响患者生活时，钙离子拮抗剂可作为一线治疗用药，临床上常用硝苯地平 10 mg/次，每日 3次，其他剂型亦可以采用，药物不良反应有低血压、头晕、头痛和外周水肿，亦考虑使用血管紧张素Ⅱ受体阻断剂，如氯沙坦50 mg/次，每日1次。效果不佳者可采用 5 型磷酸二酯酶（Phosphodiesterase，PDE）抑制剂（西地那非、他达那非），推荐的起始剂量为西地那非20 mg/次，每日3次；他达那非10~20 mg/次，每日 1 次；不可与硝酸盐类药物合用，有心血管疾病者慎用。静脉注射前列环素类似物可作为二线药物用于严重的雷诺患者。氟西汀适用于不能耐受血管活性药物者，起始剂量为20 mg/次，每日1次。
        • 指端溃疡：应在局部对症处理的同时，积极进行系统性治疗。可选择的药物包括 PDE‑5 抑制剂 、前 列 腺 素 类 药 物 、内 皮 素 受 体 拮 抗 剂（Endothelin receptor antagonist，ERA）类药物波生坦。西地那非可显著改善指端溃疡，推荐剂量20 mg/次，每日 3 次。波生坦可预防指端溃疡的发作，推荐剂量为 62.5~125 mg/次，每日 2 次，波生坦的主要不良反应是肝功能异常、水肿和贫血。必要时予以镇痛对症治疗，出现伤口感染时应酌情予抗感染药物、清创措施。对病情严重、顽固者，可考虑手指（手掌）交感神经切除术。
        • SSc相关PAH：ERA（波生坦、安利生坦和马昔腾坦）、PDE‑5抑制剂（西地那非、他达那非）及可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂（利奥西呱）均可用于治疗SSc相关PAH，前列环素类似物（依前列醇、伊洛前列素、曲前列素）及前列环素受体（IP 受体）激动剂司来帕格可考虑用于治疗严重的 SSc相关 PAH。对重症患者，必要时可考虑联合治疗方案，如 ERA联合 PDE‑5 抑制剂或利奥西呱，司来帕格联合PDE‑5 抑制剂或ERA，但利奥西呱不能与PDE‑5抑制剂联用。此外，可选用利尿剂及氧疗等对症支持治疗。华法林等抗凝药物仅用于有明确血栓者，不推荐常规使用。上述药物具体剂量可参照结缔组织病相关肺动脉高压诊疗规范。
        • SRC：应早期识别 SRC，及时给予血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗。通常采用半衰期较短的卡托普利以便调整剂量，起始剂量为 12.5~25 mg/次，每 8 小时 1 次，逐 渐 增 至 最 大 可 耐 受剂 量 ，目 标 是 24 h 内 将 收 缩 压 降 低 20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压降低 10 mmHg，72 h内降至正常，密切监测血压，避免低血压发生，后期可改为半衰期较长的依那普利等药物长期维持，对顽固性高血压可联合其他降压药物如钙离子拮抗剂和利尿剂，β 受体拮抗剂可能会加重 SSc 的雷诺现象，故避免使用。对血栓性微血管病相关性SRC可考虑采用治疗性的血浆置换。有报道，ACEI 类药物联合 ERA类药物如波生坦 62.5~125 mg/次，每日2次，对SRC患者显示出一定疗效。进入终末期肾病的患者需要透析治疗，对肾功能无好转可能的患者，可行肾移植。糖皮质激素与SRC风险增加相关，ACEI 无预防 SRC 的作用。诊断存疑时可行肾穿刺活检，以排除合并血管炎等少见情况。
  • 预后：导致 SSc 患者死亡的主要原因是 ILD 和PAH。最近的研究数据显示，SSc 的 5 年生存率超过 80%，但一些亚型的预后仍较差，如进展性的PAH 两年生存率低于 50%。合并肾危象时病死率较高，1 年的病死率达 30%。SSc 病变仅限于皮肤（无内脏受累）的患者预后较好。
• 2013年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）