导图社区 干燥综合征SS
这是一篇关于干燥综合征SS的思维导图,很多医学生、临床从业者梳理干燥综合征知识点时,容易混淆原发与继发干燥综合征区别、记不清不同病理分级判定标准、难以区分多版国际分类诊断条目、混淆局部对症与全身免疫抑制治疗适用范围,这份完整思维导图整合 2023 最新官方诊疗规范全部核心内容,把疾病基础、症状、检验、病理、诊断、治疗完整串联,形成闭环知识体系,大幅降低记忆难度,方便临床快速调取诊疗要点。基础板块区分原发、继发性干燥综合征,标注发病人群与合并关联疾病;临床表现梳理全身外分泌腺、全身系统受累各类典型症状;辅助检查整理 ANA、SSA、SSB 等特征抗体、泪液唾液分泌功能检测标准;病理分型明确 NSCS、CSC、FLS 三类唇腺病理形态;腺体评估包含滤纸试验、唾液流率等量化判断方式;诊断板块完整收录 2002、2016 两套国际公认分类标准,细化各项打分条目;末尾划分一般治疗、局部对症、全身免疫调控分层治疗方案,内容同时覆盖医学考试高频考点与门诊住院临床实操需求。整套脑图专业内容详实全面,既适合学生、规培生系统背诵记忆,也可作为科室业务学习、病例研讨展示材料。
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干燥综合征SS
原发性干燥综合征诊疗规范2023
干燥综合征以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病。
SS分为继发性SS和原发性SS(pSS)
pSS属全球性疾病,我国患病率为0.3%~0.7%,女性多见,男∶女为1∶9~1∶20,发病年龄多在40~50岁,亦可见于儿童。
继发性SS常继发于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等
临床表现
局部表现
口干:40%~50% 的患者可出现唾液腺肿大,反复发作,通常不伴发热
眼干
系统表现:约2/3的SS患者可出现系统损害,部分患者伴有乏力、发热的全身症状
皮肤:皮肤干燥、雷诺现象及血管炎。约10%的pSS患者可出现皮肤血管炎表现,紫癜最常见,亦可出现皮肤溃疡、坏疽、凹陷性瘢痕、微梗死、荨麻疹样皮肤损害、甲周梗死,无压痛性红斑结节等。
肌肉关节:约 50% 的 pSS患者可出现关节症状,通常表现为慢性、复发性、对称性关节痛,仅10%左右的患者出现关节炎,侵蚀性关节炎少见
呼吸系统:主要表现为气道干燥、肺间质病变,亦可出现毛细支气管炎和支气管扩张,罕见的表现包括淀粉样变、肉芽肿性肺部疾病、假性淋巴瘤、肺动脉高压与胸膜病变。10%~20%的患者可出现pSS相关的肺间质病变,病理类型常表现为非特异性间质性肺炎(NSIP)、寻常型间质性肺炎(UIP)和淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)。
消化系统:pSS常有胃食管反流病(GERD)症状。25%的患者存在肝功能损害,转氨酶升高,甚至出现黄疸,偶有肝脾肿大。
肾脏:4%~30%的pSS患者可出现肾脏损害,最常见的是小管间质性肾炎,亦可能发生肾小球肾炎和间质性膀胱炎。
神经系统:以周围神经病变最为常见,约 10%~20% 的患者可出现周围神经病,多表现为对称性周围感觉神经受累,常发生于存在高球蛋白血症性紫癜的患者,运动神经受累亦可合并出现。自主神经综合征是一种较严重的小纤维神经病,表现为体位性低血压、阿迪瞳孔(Adie pupil)、无汗、心动过速、胃肠功能紊乱等。pSS 的中枢神经系统受累可表现为无症状和症状性脑病变,亦可出现视神经脊髓炎谱系疾病或进展性横贯性脊髓炎的脊髓病变。
血液系统:pSS 可引起自身免疫性血细胞减少,其中白细胞减少最常见,其次为免疫性血小板减少症。本病发生淋巴瘤的风险是健康人群的18.9 倍,最常见的是黏膜相关淋巴组织(MALT)结外边缘区B细胞淋巴瘤。
冷球蛋白血症:pSS 相关冷球蛋白血症与 B细胞长期活化相关,淋巴瘤发生的风险增高,可出现冷球蛋白相关血管炎、膜增生性肾小球肾炎,预后欠佳。其类型通常为同时存在Ⅱ型、Ⅲ型冷球蛋白的混合型冷球蛋白血症。
辅助检查
常规实验室检查:包括血、尿、粪常规;肝肾功能、血糖、电解质、红细胞沉降率、C反应蛋白、补体等。此外,应依据患者的症状和器官受累情况进行相应的辅助检查,如胸部高分辨CT等。
免疫球蛋白测定:多数患者有明显的多克隆高IgG血症。
自身抗体检测:,抗核抗体(ANA)阳性率为 50%~80%,其中抗 SSA 抗体、抗 SSB抗体阳性率最高,是诊断 SS较特异的抗体。抗着丝点抗体、抗胞衬蛋白抗体等亦常阳性。70%~90%患者类风湿因子(RF)阳性。
SS口腔科检查
唾液流率:指静止状态下一定时间内唾液的分泌量,测定方法有自然/非刺激流率和刺激后流率。pSS多采用自然/非刺激唾液流率,指自然状态下测得的全部唾液分泌物。方法:测前患者静坐10 min,收集患者 10~15 min 内流出的全部唾液于清洁容器内,测其量。健康人全部唾液流率>15 ml/15 min。我国将唾液流率≤0.5 ml/min 定为唾液流率低下。
腮腺造影:2012 年干燥综合征国际临床合作联盟及 2016年美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)联合制订的 pSS 分类诊断标准已不再包括该项检查。
唇腺活检:黏膜的小涎腺所显示的灶性淋巴细胞数(FLS)是评估pSS的特异性指标。
SS唇腺活检的标准操作
SS唇腺病理诊断
正常唇腺
非特异性慢性唾液腺炎(NSCS)
慢性硬化性唾液腺炎(CSC):NSCS 进展为SCS时,间质纤维化和腺体萎缩会更加显著。
肉芽肿性炎症
灶 性 淋 巴 细 胞 浸 润 性 唾 液 腺 炎(FLS):可见腺体中淋巴细胞密集聚集于导管或血管周围,周围腺泡组织正 常,少见导管扩张和间质纤维化,浆细胞占少数,导管或血管周围≥50 个淋巴细胞聚集为 1 个灶,显微镜下可见≥1个灶即可诊断为FLS;部分患者有异位生发中心形成。 FLS 是 SS 典型的唇腺病理表现,SS 患者唇腺组织出现 FLS 外亦可出现 NSCS 或 SCS,但唇腺组织出现NSCS或SCS时不能作为诊断SS的证据。 灶 性 指 数(FS)指 在 FLS 中 ,4 mm2 腺 体 面 积 ≥50 个 淋 巴 细 胞 为 1 个 灶 ,每4 mm2灶的数量即为 FS,FS 的上限为 12,当浸润腺体的淋巴细胞相互融合,浸润 2 个腺体,则 FS为12。
SS眼科评估流程:评估是否存在干眼症
症状评估:包括不适和视觉障碍的症状,以及确定水分生产不足和泪液蒸发损失的影响
客观检查:泪液流率(Schirmer试验)、泪膜破裂时间及角、结膜染色三部分,用裂隙灯检查。
泪液分泌试验(Schirmer试验):阳性标准为Schirmer≤5 mm/5 min
泪膜破碎时间(TFBUT/BUT):阳性标准为BUT≤10 s
角、结膜染色:推荐应用结膜角膜染色评分(OSS评分)法,OSS 为每只眼睛三个区域分值的总和,每只眼睛最高评分为 12分,任何一只眼睛OSS≥3 分为阳性结果,支持干眼的诊断。2016 年ACR 制订的 SS 分类标准中,要求至少一只眼睛OSS≥5分时计1分。
SS分类诊断标准
2002年美欧共识小组修订的SS国际分类标准
1. 口腔症状:下述三项中有一项或一项以上:(1)每日感口干持续3个月以上;(2)成年后腮腺反复肿大或持续肿大;(3)吞咽干性食物需要饮水帮助。
2. 眼部症状:下述三项中具有一项或一项以上:(1)每日感到不能忍受的眼干持续 3个月以上;(2)有反复的沙子进眼或磨砂感觉;(3)每日需用人工泪液。
3. 眼部特征:下述检查任意一项或一项以上阳性:(1)Schirmer 试验(+)(<5 mm/5 min);(2)角膜 染色(+)(Van Bijsterveld计分法≥4分)。
4. 组织病理学检查:下唇腺组织病理示淋巴细胞灶≥1(4 mm2组织内至少有50个淋巴细胞聚集于唇腺间质为一个灶)。
5. 唾液腺受损:下述检查任意一项或一项以上阳性:(1)唾液流率(+)(≤1.5 ml/15 min);(2)腮腺造影(+);(3)唾液腺放射性核素检查(+)。
6. 自 身 抗 体 :抗 SSA 抗 体 和/或 抗 SSB 抗体(+)。
无任何潜在疾病的情况下,按下述两项诊断pSS:(1)符合四项或四项以上,但组织病理学检查和自身抗体项中至少一项阳性;(2)符合上述 3、4、5、6项中任意三项。 继发性 SS:患者有潜在的疾病(如任一结缔组织病),符合上述 1和 2中任意一项,同时符合上述3、4、5中的任意两项。 排除:头颈面部放疗史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、结节病、移植物抗宿主病、使用抗乙酰胆碱药(如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等)。
2012年SICCA制订的SS分类标准 满足下述三项标准中至少两项即可诊断SS:(1)血清抗 SSA 抗体和/或抗 SSB 抗体(+),或类风湿因子阳性,同时伴抗核抗体(ANA)≥1∶320;(2)干燥性角膜炎,OSS≥3 分;(3)唇腺活检组织病理示,局灶性淋巴细胞性 唾 液 腺 炎 ,其 灶 性 指 数 ≥1 个 淋 巴 细 胞 灶/4 mm(2 4 mm2组织内至少有50个淋巴细胞聚集)。 干燥性角膜炎的诊断:目前患者无每日使用眼药水治疗青光眼,及既往五年内未做角膜手术或眼睑整容手术。 针对2002年SS国际分类标准中,主观条件(如眼干、口干)与血清学指标、唇腺活检组织病理学结果、角结膜染色相关性低,SICCA 制订的 SS分类标准提出,应用血清学、眼染色、唾液腺检查这三项客观指标评估SS,满足三项中的两项即可诊断SS。
2016 年 ACR 和 EULAR 联合制订的 pSS分类标准 入选标准:至少有眼干或口干症状之一的患者,即下列至少一项为阳性:(1)每日感到不能忍受的眼干,持续 3 个月以上;(2)眼中反复沙砾感;(3)每日需用人工泪液 3 次或 3 次以上;(4)每日感到口干,持续3个月以上;(5)吞咽干性食物需要频繁饮水帮助。 排除标准:可能有重叠的临床表现或干扰诊断的试验结果,出现下述疾病,应予排除:(1)头颈部放疗史;(2)活动性丙型肝炎病毒感染;(3)获得性免疫缺陷综合征(AIDS);(4)结节病;(5)淀粉样变性;(6)移植物抗宿主病;(7)IgG4相关疾病。 满足上述入选标准和排除标准者,且下述五项评分总和≥4 分者诊断为 pSS:(1)唇腺灶性淋巴细胞浸润,且灶性指数≥1 个灶/4 mm2,计 3 分;(2)血清抗 SSA 抗体阳性,计 1分;(3)至少单眼 OSS≥5分或 VanBijsterveld 评分≥4 分,计 1 分;(4)至少单眼Schirmer 试验≤5 mm/5 min,计 1 分;(5)未刺激的全唾 液 流 率 ≤0.1 ml/min(Navazesh 和 Kumar 测 定 方法),计 1 分。常规使用胆碱能药物的患者应充分停药后再进行上述第 3、4、5 项评估口眼干燥的检查。 该标准敏感度为 96%,特异度为 95%,在诊断标准的验证分析及临床试验的入组条件中均适用。
治疗方案及原则
一般治疗
局部症状治疗
口干燥症:pSS 患者必须接受定期口腔健康监测和护理,预防牙周病。
轻度腺体功能受损使用非药物刺激唾液腺分泌,可通过咀嚼无糖口香糖结合唾液替代品、润滑剂和/或机械刺激。目前尚无强有力的证据证明局部治疗可以缓解口干症状。建议外用氟化物预防龋齿,如含氟化物的洁齿剂和凝胶等。
对中至重度腺体功能受损但具有残余唾液腺功能的患者(通过检测刺激的唾液流率评估残余唾液腺功能),在无禁忌证的情况下,首选口服毒蕈碱激动剂,如毛果芸香碱或西维美林。毛果芸香碱5 mg,每日 3 次(每日剂量 15~20 mg),可增加涎液流率。不良反应包括出汗、频繁排尿、肠激惹。此外,环戊硫酮片、溴己新片和盐酸氨溴索片等亦可增加外分泌腺的分泌功能。
重度腺体功能受损且无残留唾液腺分泌功能者,建议使用人工涎液替代治疗。人工涎液有多种制剂,含羧甲基纤维素、黏液素(mucin)、聚丙烯酸(polyaerylie acid)、黄胶原(xanthan)或亚麻仁聚多糖(1inseed polysaechride)等成分。
眼干燥症:预防性措施:如避免减少泪液产生的全身性药物、保持良好的睑缘卫生可以缓解轻微的或间歇性症状,当症状仍不能控制时,每天至少使用两次人工泪液。一般建议使用含有透明质酸盐或羧甲基纤维素且不含防腐剂的人工泪液,润滑油膏通常只在睡前给药,以免长期使用损害视力。干燥性角结膜炎或难治性或严重眼干燥症,局部使用含环孢素 A 滴眼液及自体血清处理。激素类滴眼液,应由眼科专科医生指导短期内使用(不超过2~4周)。
系统症状治疗
皮肤症状(环状红斑、血管炎):局部使用激素是治疗皮肤环状红斑的主要手段,全身激素治疗主要针对广泛或严重的病变。血管炎多选用全身激素治疗,激素减量过程中可加用硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤等免疫抑制剂。
间质性肺炎:pSS患者的间质性肺炎通常较轻,无须治疗。对CT确诊的肺组织<10%的异常及无呼吸症状时肺一氧化碳弥散量(DLCO)>65% 的患者,建议每 6 个月进行 1 次评估。病情严重和进展较快的患者可使用口服或静脉注射激素治疗,免疫抑制剂可选择霉酚酸酯和硫唑嘌呤,抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布可考虑使用。另外,吸入型激素和β2‑肾上腺素受体激动剂(如沙丁胺醇)可用于肺部受累患者,但其疗效尚未在随机对照试验(RCT)中获得证实。
关节痛/关节炎:可用非甾体抗炎药、羟氯喹治疗。少数情况下可能需要短程使用小剂量激素,以缓解关节剧痛等症状。其他免疫抑制剂可选用甲氨蝶呤、来氟米特、艾拉莫德。
肌肉受累 :干燥综合征疾病活动指数(ESSDAI)是根据肌无力和血清肌酸激酶水平对pSS 合并肌肉受累进行分级,pSS 患者低活动性的肌痛,不伴肌无力和肌酸激酶升高时,可使用非甾体抗炎药。而中高活动度的患者,激素仍作为 pSS相关性肌炎的一线疗法。其他免疫抑制剂通常同时用于高疾病活动度的患者,既可以增加疗效,又可减少激素的不良反应。最常用的免疫抑制剂是甲氨蝶呤(初使每周 7.5~15 mg,最高 25 mg/周),可 与激素联合使用。当该疗法无效时,可用硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司、环孢素A及静脉注射免疫球蛋白(IVIG)等替代。此外,利妥昔单抗可单独使用或与激素联合使用。
肾脏受累:大多数患者通过补充电解质纠正酸中毒,可预防危及生命的并发症。激素是治疗肾小管间质性肾炎的主要疗法。膜增生性肾小球肾炎(MPGN)是一种危及生命的疾病,诱导期以激素静脉冲击治疗,随后口服。肾炎达到缓解后可予环磷酰胺或硫唑嘌呤维持。其他如血浆置换、利妥昔单抗和霉酚酸酯较少出现不良反应,但目前尚无指南推荐其可用于 pSS 的治疗。利妥昔单抗治疗狼疮肾炎的疗效尚存争议,但其仍用于一些pSS相关性肾炎患者。
神经系统受累:经验性使用大剂量激素冲击治疗,如有必要可加用免疫抑制剂。如pSS合并视神经脊髓炎患者,可单独给予全身激素治疗(静脉注射甲泼尼龙),或与其他免疫抑制剂联合治疗以诱导缓解,加用霉酚酸酯或硫唑嘌呤进行维持治疗。如患者存在与视神经脊髓炎相关的自身抗体(即靶向髓鞘少突胶质细胞糖蛋白和水通道蛋白 4 的自身抗体),须密切随访。根据 SS 的严重程度选择其他治疗方式,包括血浆置换、利妥昔单抗和口服药物,如硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤。
血液系统受累:血细胞减少尤其是血小板严重减低需给予激素治疗,甲泼尼龙冲击治疗(0.5~1 g/d)或者作为诱导缓解治疗。对反复治疗效果不佳者可静脉用大剂量免疫球蛋白 0.4 g·kg-1·d-1,3~5 d,需要时可重复使用。
冷球蛋白血症:冷球蛋白血症相关全身症状的治疗取决于疾病的严重程度,可使用激素(通常在初期使用冲击疗法)、免疫抑制剂(如环磷酰胺)、血浆置换、利妥昔单抗、硫唑嘌呤或霉酚酸酯。对全身性血管炎,血浆置换和利妥昔单抗联合应用可获得良好效果。
其他:对合并原发性胆汁性胆管炎的患者应使用熊去氧胆酸治疗。同时 pSS 常规治疗效果不佳者,且有严重的关节炎和血细胞减少、周围神经病变及相关淋巴瘤,可考虑使用生物制剂,如抗CD20 抗体(利妥昔单抗)和抗 CD22 抗体进行 B 细胞清除治疗以改善病情。
2016年美国风湿病学会(ACR)/欧洲抗风湿病联盟(EULAR)