治疗中枢神经系统退行性疾病药

药理学第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药知识总结，包括神经退行性疾病的定义、分类和机制，抗帕金森药和治疗阿尔兹海默症药物的相关知识。

治疗中枢神经系统退行性疾病药

• 神经退行性疾病
  • 定义
    • 慢性、进行性、不可逆性神经组织退行性变性而产生的疾病的总称
  • 分类
    • 帕金森病 PD
    • 阿尔兹海默病 AD
    • 亨廷顿病 HD
    • 肌萎缩侧索硬化症 ALS
  • 机制
    • Ach与多巴胺
      • 基底核：胆碱能神经 ACh ↓ 老年痴呆 中枢拟胆碱药 M-R ↑ 纹状体：是人类调节锥体外系运动的最高级中枢 多巴胺系统功能↓+胆碱能系统相对亢进↑ 帕金森病 中枢抗胆碱药 M-R ↓ 胆碱能系统功能 ↓ +多巴胺系统相对亢进↑ 亨廷顿舞蹈病 中枢拟胆碱药 M-R ↑
    • GABA
      • 帕金森病、亨廷顿病患者相关脑区GAD活力显著降低 阿尔茨海默病患者额叶皮质GABAB受体结合率减少68%。
• 抗帕金森药
  • 帕金森病发病机制
    • 多巴胺缺失学说
      • 黑质－纹状体有多巴胺能神经元和胆碱能神经元。正常时两者处于动态平衡，参与调节机体运动机能
    • 帕金森病四组征候群
      • （1）静止性震颤 （2）肌肉强直或僵硬 （3）运动迟缓 （4）共济失调，
  • 拟多巴胺类药
    • 多巴胺的前体药
      • 左旋多巴
        • 是酪氨酸形成儿茶酚胺的中间产物，即多巴胺的前体
        • 药理作用及机制
          • 作用原理
            • 在脑内转变成DA，补充了纹状体中 DA的不足，抑制胆碱能神经元的功能
          • 作用特点
            • 奏效慢，用药2～3周后才出现体征的改善， 1～6个月后才获得最大疗效
            • 对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差
            • 口服只有1%进入中枢发挥作用
              • 99%导致外周不良反应
        • 临床应用
          • 抗帕金森
            • 对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征无效
            • 起效慢，用药2～3周现体征改善；1～6个月获得最大疗效
            • 对轻症和较年轻患者疗效较好，对重症和老年患者疗效较差
            • 对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善
            • 首先改善运动障碍和肌肉强直，然后改善震颤
          • 治疗肝昏迷
            • 但不能改善肝功能，不能根治
        • 不良反应
          • 早期反应
            • 胃肠道反应
              • DA兴奋胃肠道和兴奋延髓催吐化学感受区D2R
              • 饭后服药；D2-R阻断药多潘立酮可减轻
            • 心血管反应
              • 直立性低血压（30％）、心律不齐
          • 长期反应
            • 症状波动
              • “开－关反应”（重症）—L-DOPA＋AADC抑制药/MAO抑制药治疗
            • 运动过多症
              • 手足、躯体、舌不自主运动—D2受体阻断药左旋千金藤啶碱治疗
            • 精神障碍
              • 梦幻、幻觉、幻视或抑郁症
                • 氯氮平治疗
        • 药物相互作用
          • 配伍禁忌
            • 维生素B6
              • 加速L-DOPA在外周组织转化成DA，增强外周副作用，降低疗效
            • 抗精神病药物
              • 药源性PD，对抗L-DOPA疗效
            • 抗抑郁药
              • 引起直立性低血压，加重
            • 非选择性单胺氧化酶抑制剂
              • 可阻碍DA的失活，因而可加重DA的外周副作用；引起高血压危象
    • 左旋多巴的增效药
      • 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药
        • 卡比多巴
          • 较强的左旋芳香氨基酸脱羧酶抑制作用
          • 不能通过血脑屏障
          • 和Ldopa合用时，减少L-dopa在外周组织的脱羧作用
      • MAO-B抑制药
        • 司来吉兰
          • 药理作用及机制
            • 降低脑内DA降解代谢，使DA浓度增加，有效时间延长
            • 低剂量对肠道MAO-A无作用，抑制中枢DA降解
            • 消除“开－关反应”
            • 抑制黑质－纹状体的超氧阴离子和羟自由基形成；维生素E合用
            • 代谢产物引起焦虑、失眠、幻觉等精神症状，慎与哌替啶、三 环类抗抑郁药或其他MAO抑制药合用
      • COMT抑制药
        • 托卡朋
          • 药理作用及机制
            • 延长L-DOPA半衰期，增加进入中枢的量
          • 不良反应
            • 临床应用中发现有导致患者严重的、致命的、急性的肝细胞损害
        • 恩他卡朋
          • 延长L-DOPA半衰期，增加进入中枢的量
    • 多巴胺受体激动药
      • 溴隐亭
        • D2类受体强激动剂
        • 小剂量：激动结节－漏斗通路D2受体，抑制催乳素和生长激素释放
          • 闭经或溢乳、肢端肥大症、垂体瘤
        • 大剂量：激动黑质-纹状体通路D2受体
          • 治疗PD，与左旋多巴合用，减少症状波动和开关现象
    • 促多巴胺释放药
      • 金刚烷胺
        • 见效快，持续短，数天可达到最大疗效
        • 促进纹状体中残存的DA能神经元释放DA，抑制DA的再摄取
        • 直接激动DA受体和较弱的抗胆碱作用
  • 抗胆碱药
    • 苯海索（ 安坦）
      • 药理作用及机制
        • 拮抗胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用；抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉僵直
      • 临床应用
        • 主要用于早期轻症患者、不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者、抗精神病所致的帕金森综合征
• 治疗阿尔兹海默症药物
  • 发病机制
    • 器质性的脑损伤导致的智能障碍
    • 表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失。
    • 分为原发性痴呆（阿尔茨海默病， AD）和血管性痴呆（ VD）。
  • 病理机制
    • 组织学变化特征：老年斑，神经元纤维缠结，淀粉样蛋白沉积 解剖学基础：海马组织萎缩 功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍；Ach-R变性；神经元数目减少 治疗：以改善症状为主
  • 胆碱酯酶抑制药
    • 多奈哌齐
      • 第二代可逆性中枢AChE抑制药
      • 体内过程：生物利用度为 100%，达峰时间3 〜4 小时，半衰期长，t1/2约为70 小时
      • 药理作用：通过抑制AChE来增加中枢ACh的含量，对丁酰胆碱酯酶无作用
      • 临床应用：用于改善患者的认知功能，延缓病情发展。用于轻至中度AD患者。
      • 不良反应：全身反应;心血管系统反应;大便失禁、胃肠道出血、腹部胀痛等;神经系统反应
      • 药物相互作用：当蛋白结合浓度小于300ng/ml时 ，与洋地黄、华法林联用会影响后两者的蛋白结合率和疗效；治疗剂量时并不影响其他药物的代谢。
    • 利斯的明
      • 选择性，对纹状体、脑桥以及心脏的AChE活性抑制力很小
      • 改善AD胆碱能神经介导的认知功能障碍，提高认知能力
      • 口服迅速吸收，约1小时达到 ，血浆蛋白结合率约为40% 易透过血脑屏障
      • 安全、耐受性好、不良反应轻等优点，且无外周活性
      • 适用于伴有心脏、肝脏以及肾脏等疾病的AD患者
      • 不良反应
        • 恶心、呕吐、乏力、 眩晕、精神混乱、嗜睡、腹痛和腹泻
        • 除消化道不良反应发生率略高于多奈哌齐，其他不良反应与多奈哌齐相似
        • 禁用于严重肝、肾损害患者及哺乳期妇女
        • 病态窦房结综合征、房室传导阻滞、消化性溃疡、哮喘、癫痫、肝或肾功能中度受损患者慎用
  • NMDA受体非竞争性拮抗药
    • 美金刚
      • 非竞争性与NMDA受体上的环苯己哌啶结合位点结合。  谷氨酸释放过多：减轻兴奋性毒性。  谷氨酸释放过少：改善谷氨酸传递。  第一个用于治疗晚期AD的NMDA受体非竞争性拮抗药