导图社区 注射剂
药剂学注射剂思维导图，包括注射剂的定义、分类、注射剂的给药途径、注射给药途径与药物吸收速度和程度、注射剂的特点等内容，供药学临床药学使用。
药剂学液体制剂 ，供临床药学，药学专业。主要内容有药物制剂的优点缺点、液体制剂的质量要求、液体制剂的分类(按分散系统)、液体制剂的溶剂和附加剂。
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注射剂
1. 定义
注射剂（injections）指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂
2. 分类
注射液
溶液型：水，油，胶体
乳剂型：药物溶于油后制成乳剂
混悬剂：难溶性或为延长药效，一般肌注
注射用无菌粉末，一般用于不稳定的药物
注射用浓溶液
3. 注射剂的给药途径
静脉注射IV
药物直接进入静脉，发挥药效最快
静脉推注一般5~50ml；静脉滴注可达几千毫升
多用水溶液，油溶液、混悬液或乳浊液易引起毛细血细管栓塞，一般不采用静注，但粒径 <1微米的乳剂、纳米粒等可静注
使红细胞溶解或白蛋白沉淀的药液，不宜静注
肌内注射IM
注射于肌肉组织中，1~5ml。水溶液、油溶液、混悬液和乳浊液均可。
皮下注射SC
皮内注射ID
脊椎腔注射
注入脊椎间蛛网膜下腔内，10ml以内。
要求必须等渗，不得加入抑菌剂，pH5.0~8.0，注射要缓慢。
动脉内注射
注入靶区动脉末端，如诊断动脉造影剂、肝动脉栓塞剂。
其他
关节腔内注射、心内注射、穴位注射和滑膜腔内注射等。
4. 注射给药途径与药物吸收速度和程度
静脉（或动脉）注射药物直接入血，生物利用度100%；其他注射途径的生物利用度等于或小于100%。
肌内注射油性注射液后吸收缓慢，发挥延效作用；乳浊液注射后可产生一定的淋巴靶向性。
5. 注射剂的特点
优点 1.药效迅速、剂量准确、作用可靠 2.适用于不宜口服的药物 3.适用于不能口服给药的患者 4.具有局部定位给药作用 5.可产生长效作用
缺点 6.依从性较差 7.生产成本高 8.质量要求严格
6. 注射剂的质量要求
1.无菌：不得含有任何活的微生物（芽孢）。 2.无热原：鲎试剂法或家兔法检测合格。 3.可见异物及不溶性微粒符合要求 4.药物含量符合要求 5.稳定性：贮存期内稳定、有效、安全。 6.渗透压：输液要求与血浆渗透压相等或接近。7.pH: 4~9。 8.其他：有关物质、降压物质、异常毒性、刺激性、过敏性等符合规定。
7. 注射剂的处方组成
原料药
应符合注射用要求，质量要求高于口服原料药杂质、重金属应更低，微生物及热原有限量要求。
中药应进行必要的提取、纯化、精制处理。要特别注意除尽树脂、蛋白质及鞣质。
溶剂
注射用水
无热原
非水溶剂
(1)注射用油（只能供肌内注射，长效）麻油是最适合的注射用油，大豆油也已被药典收载用于注射。
(2)乙醇 超10％时会有溶血作用或疼痛感。如氢化可的松注射液。
(3)丙二醇 溶解范围广，皮下或肌注时有局部刺激性。如苯妥英钠注射液中含40%丙二醇。
(4)聚乙二醇(PEG) PEG400常用。如塞地派注射液以PEG400为溶剂。
(5)甘油 对酚性物质有较大溶解度
(6)二甲基乙酰胺(DMA) 对药物的溶解范围广，常用浓度0.01%。连续使用时，应注意其慢性毒性。
附加剂
要求
对主药的疗效无影响；对机体安全、无毒、无刺激性；与主药无配伍禁忌；不干扰产品的含量测定
主要作用
⑴增加主药的溶解度； ⑵提高药物的理化稳定性； ⑶抑菌； ⑷调节渗透压； ⑸调节pH； ⑹减轻疼痛或对组织的刺激性等。
常用附加剂
8. 注射剂的制备
制备工艺
水处理
制药用水的定义
1.饮用水：原水经净化处理所得，符合生活饮用水标准的水。可用于药材漂洗、器具的粗洗。
2.纯化水：饮用水经蒸馏、反渗透等法制得的水。可用作普通制剂的溶剂、试验用水、灭菌或非灭菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭菌制剂用器具的精洗等
3.注射用水：纯化水经蒸馏制得的水。应符合细菌内毒素试验要求。用于注射剂、输液、眼用制剂的配制及其容器的精洗。
4.灭菌注射用水：注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。可作注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。
纯化水的制备方式
预处理
石英砂 — 初滤 除去大颗粒、悬浮物及胶体。 活性炭 — 吸附 除去游离氯、色度、微生物、有机物及部分重金属。 软水器 — 钠型阳离子树脂 除去钙及镁离子。 聚丙烯滤器 — 精滤。
反渗透法
二级反渗透水能达到药典对纯化水的要求。能除去微生物、病毒及热原。 耗能低、水质好、设备使用与保养方便，是目前国内企业应用较多的方法。
离子交换法
阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、阴离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成本低。 树脂需再生并定期更换。 一般可采用阳床、阴床、混合床的组合形式。
电去离子系统EDI
是电渗析与离子交换相结合的除盐工艺。通电时，离子交换、离子迁移和树脂再生三种过程相伴发生。在淡水流中发生三种作用：树脂对水中离子进行交换、离子定向迁移过膜、水解离产生H+和OH-对树脂再生。离子交换树脂连续高水平的再生使连续电去离子工艺中可以产生高纯水。
注射用水的制备方法
蒸馏法
纯化水经蒸馏而得。 主要有塔式和亭式蒸馏水器、多效蒸馏水器和气压式蒸馏水器。
目前普遍采用方法
饮用水→砂滤器→活性炭过滤器→软水器→精滤器→反渗透装置→纯化水罐→多效蒸馏水机→热贮水器（≥ 70℃）→注射用水。
注射用水的保存
≥70℃保温循环贮存，时间一般不得超过12小时，灭菌后贮存不宜超过24小时
容器的处理
容器的种类
根据组成材料不同分类
玻璃容器
塑料容器
根据分装剂量不同分类
小剂量容器
安瓿
种类
有颈安瓿和粉末安瓿，规格分1、2、5、10、20ml。 GB 2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿。
质量要求
①无色透明，利于产品的检查； ②有低的膨胀系数、优良的耐热性； ③有足够的物理强度，能耐受热压灭菌时的压差； ④有高度的化学稳定性，不与药液发生物质交换； ⑤熔点低，易于熔封； ⑥无气泡、麻点及砂粒； ⑦对需遮光者可用琥珀色玻璃安瓿。（含氧化铁）
玻璃材质
①中性玻璃：低硼酸硅盐玻璃，化学稳定性好，适合近中性或弱酸性的注射剂 ②含钡玻璃：耐碱性好，适合碱性较强的注射剂，如磺胺嘧啶钠（pH10~10.5）注射液 ③含锆玻璃：具有更高的化学稳定性，耐酸、碱性能好，可盛乳酸钠、碘化钠、酒石酸锑钠等
洗涤
（1）加压气、水交替喷射洗涤法：交替喷水、喷气。反复4~8次即可达到洗涤的目的。是目前认为较好的洗瓶方法，常用于大安瓶的洗涤。 （2）超声波洗涤法：采用超声波振荡洗除表面污渍。常与（1）法结合。 （3）甩水洗涤法：灌满水蒸煮或超声后将水甩出。一般适用于5ml以下安瓿的清洗。
干燥和灭菌
一般置于120~140℃干燥2h；180℃, 1.5h干热灭菌。 大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成。200℃, 20min。 灭菌好的安瓿应在24小时内使用。
西林瓶
大剂量容器
输液瓶
输液袋
药液的配制
投料
原、辅料用量 = 实际配液量×成品含量% 实际配液量 = 实际灌注量+实际灌注时损耗量
配液用具的选择与处理
常用有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。 配制用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚氯乙烯等。 配制浓盐酸不宜用不锈钢容器；需加热的药液不宜选用塑料容器。
配制方法
浓配法：是指将全部药物加入部分处方量的溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，然后稀释至所需的浓度，适用于质量较差的原料药，此法的优点是可滤除溶解度小的一些杂质
稀配法：指将药物加入处方量的全部溶剂中直接配成所需的浓度，然后过滤，此法操作简便，一般用于质量优良的原料药
注意事项
①配制剧毒药品，严格称量和核对，并谨防交叉污染； ②配制环境要清洁，尽可能短时间内完成，一般并不要求无菌，但所用器具和原辅料尽可能无菌； ③不稳定的药物应注调配顺序，有时还要控制温度和避光操作； ④不易滤清的药液可加入0.1~0.3%的活性碳处理，小量注射液可用纸浆混碳处理。
过滤及灌封
过滤
目的
去除不溶性微粒，保持注射液的澄清
粗滤
砂滤棒、钛滤棒、折叠式微孔滤膜（0.8μm）
精滤
微孔微膜（0.22μm）
灌封
最终灭菌：C级背景下A级；非最终灭菌：B级背景下A级。
通气：1~2ml安瓿可先灌后通气，5~10ml安瓿应先通气，后灌装，再通气。以氮气为好，CO2易使安瓿爆裂，同时有些碱性药液或钙制剂会发生化学反应。
封口：拉封和顶封，主张拉丝封口。
注意事项：剂量准确；药液不沾瓶口；通惰性气体时既不能使药液溅至瓶颈，又使安瓿空间空气除尽。
出现问题：剂量不准；封口不严；出现大头、焦头、瘪头、爆头等。
灭菌与检漏
灌封完要尽快灭菌，配制到灭菌不超过12小时。 灭菌条件：121℃，15min或116℃，40min 。 需通过灭菌验证。 用有色溶液检漏。
灯检，印字与包装
1.灯检 剔除肉眼可见异物污染的制品。 检查有无微粒、小白点、纤维、玻屑等异物。
9. 注射剂的质量控制
1.无菌检查 2.热原或内毒素检查 热原—家兔法；内毒素—鲎试剂法 3.可见异物检查 在灯检条件下目视可观察到的不溶性物质＞50µm。 4.不溶性微粒检查 5.装量检查 6.装量差异检查 7.渗透压摩尔浓度检查 8.pH测定 9.其他（色泽、含量、有关物质、降压物质、安全性等）
10. 大容量注射液
定义
大容量注射液又称输液是由静脉滴注输入体内的大剂量（一次给药在100ml以上）注射液。
特点
1.质量要求：比小容量注射剂要求更严，pH值力求接近体液，等渗。2.剂量：一般100ml以上。3.类型及给药途径：澄明水溶液，<1μm的乳液、纳米粒、脂质体；静滴。4.血流动力学：血容量补充剂有胶体性、比重、黏度和滞留性等要求。5.处方要求：溶剂多为水、不得加抑菌剂、增溶剂、止痛剂等附加剂。6.工艺要求：从配制到灭菌应4小时内完成。
分类
体液平衡用输液：电解质输液如氯化钠、乳酸钠注射液；酸碱平衡输液如碳酸氢钠输液
营养输液：如糖类输液、脂肪乳输液、氨基酸输液
胶体输液：如右旋糖酐、明胶、PVP等
透析类输液：腹膜透析液、血液滤过置换液
含药输液：如替硝唑、左氧氟沙星等。
与注射剂基本一致但无菌、热原、可见异物、不溶性微粒的要求更严格。 1.适宜的pH值：尽可能接近体液 2.适宜的渗透压 3.不得添加任何抑菌剂 4.不含引起过敏反应的异性蛋白及降压物质
制备
输液的生产环境要求
D级：瓶粗洗、轧盖。C级：瓶精洗、配制。C级背景下的A级：过滤、灌封、压塞。
原辅料的质量要求
符合注射用质量要求。 注射用水应新鲜制备。
输液容器和处理方法
玻璃瓶
酸洗法：硫酸重铬酸钾清洁液碱洗法：2%氢氧化钠50~60℃或1~3%碳酸钠 酸碱洗过的还需要用常水、纯水、注射用水洗净。直接水洗法：出炉后立即密封的可只用注射用水冲洗。
塑料包装
（1）塑料瓶：已将制瓶、灌装、密封三位一体。 （2）塑料袋：用无菌材料压制而成，不需洗涤。
胶塞
可直接用注射用水动态漂洗或再用二甲基硅油处理，最后用不超过121 ℃的热空气吹干。
输液的配制
多用浓配法，与注射剂做法相同
10μm(5 μm)、0.45 μm、0.22 μm三级过滤
灌装、加胶塞、轧铝盖
灭菌
配制到灭菌≤4小时玻璃瓶：121℃，15分钟塑料袋（瓶）：109℃ 45分钟
输液的质量评价
（一）可见异物与不溶性微粒检查 （二）热原与无菌检查 （三）含量、pH、渗透压检查等
常见问题及解决方法
（一）不溶性微粒与可见异物1.由生产环境与工艺操作引起 2.由输液容器与附件引起 3.由原料与附加剂带入
（二）染菌问题灭菌不彻底，轧盖不严。
（三）热原反应
热原的定义
热原(pyrogen)是指注射后能引起恒温动物和人体体温异常升高的致热物质的总称
热原的组成
是一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和脂蛋白组成的复合物，脂多糖具有强致热活性。 致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌产生的内毒素。 大致可认为热原＝内毒素＝脂多糖分子量一般为1*10的6次方左右。分子量越大，致热作用越强。
热原的性质
⑴耐热性：在通常的热压灭菌条件下热原不易被破坏。100℃不分解；120℃,4h破坏98%；180~200℃干热,2h、250℃干热,45min、650℃干热,1min可彻底破坏。
⑵滤过性：体积小1~5nm，一般滤器，即使微孔滤膜，也不能截留。
⑶吸附性：可被活性碳吸附
⑷水溶性：易溶于水
⑸不挥发性：本身不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水。
⑹其他：能被强酸、强碱和强氧化剂，如高锰酸钾或过氧化氢等破坏；超声波及某些表面活性剂如去氧胆酸钠也能使之破坏。
热原的主要污染途径
⑴注射用水：是热原污染的主要来源。⑵原辅料：易滋生微生物者。⑶生产过程：时间长、不密闭。⑷容器、用具、管道与设备等：清洗处理不彻底。⑸输液器具
热原的去除方法
（1）除去容器或用具上的热原 ①高温法：250℃，30min以上。 ②酸碱法：重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。
（2）除去药液或溶剂中的热原 ①吸附法：活性碳用量0.1~0.5%(w/v)。 ②超滤法：用小于1nm超滤膜可截留热原。 ③凝胶过滤法：分子筛作用。 ④反渗透法：通过分子量差异除去热原。 ⑤蒸馏法：需加隔沫装置或旋风分离装置。 ⑥其他方法：离子交换法、二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌温度和时间，微波处理。
热原和内毒素的检查方法
热原检查法—家兔致热试验法，家兔体温升高
细菌内毒素检查法—鲎试剂法，鲎试剂与内毒素形成凝胶
11. 注射用无菌粉末
又称粉针，临用前用灭菌注射用水、生理盐水等溶解后注射，适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品。
无菌分装产品
无菌粉末分装的原材料及容器准备
存在问题及解决措施
冷冻干燥制品
冷冻干燥的原理
冷冻干燥的特点
制备流程与工艺
存在的问题和处理方法
⑴粉末无异物，配液后可见异物、不溶性微粒合格； ⑵粉末细度和结晶度应适宜，便于分装； ⑶无菌、无热原。
