细胞衰老与细胞死亡

细胞衰老：细胞衰老：指随着时间的推移，细胞的增殖能力和生理功能逐渐发生衰退的变化过程，是机体衰老和老年病发病的基础。

细胞衰老与细胞死亡

• 细胞衰老
  • 概念
    • 细胞衰老：指随着时间的推移，细胞的增殖能力和生理功能逐渐发生衰退的变化过程，是机体衰老和老年病发病的基础
    • 细胞衰老与机体衰老
      • 细胞衰老≠机体衰老
      • 机体衰老≠所有细胞衰老
      • 脑细胞，心肌细胞的衰老直接导致机体的衰老
    • 细胞寿命
      • 细胞寿命接近机体整体寿命
        • 神经元，脂肪细胞，肌细胞
      • 缓慢更新，寿命比机体的短
        • 肝细胞，胃壁细胞
      • 快速更新，寿命较短
        • 皮肤的表皮细胞，红细胞，白细胞
  • 表现
    • 形态学改变
      • 细胞膜
        • 磷脂含量⬇
        • 胆固醇/磷脂 比值⬆
        • 流动性，韧性⬇
        • 受体，载体异常
        • 膜功能⬇
      • 线粒体
        • 体积增大，数目减少
        • 形态异常：肿胀，空泡，嵴退化
        • mtDNA合成⬇
        • mt蛋白质合成⬇
      • 内膜系统
        • RER:减少，排列散乱，膜腔扩大，核糖体脱落
        • SER：空泡化
        • 高尔基体：增多，扁平囊肿胀
        • 溶酶体：增多增大，酶活性降低
      • 细胞核
        • 核膜内折⬆
        • 染色质固缩⬆
        • 染色体畸变⬆
        • DNA含量异常
        • 端粒DNA⬇
      • 染色质
        • 凝聚，固缩，破裂，溶解
      • 包含物
        • 糖原减少
        • 脂肪积聚
      • 尼氏体
        • 神经元胞体或树突内大的噬碱性团块和颗粒，又称“噬染色质”
        • 消失
    • 生物大分子和代谢的改变
      • DNA
        • 复制与转录受到抑制；有个别基因会异常激活，端粒DNA丢失，mtDNA特异性缺失；DNA氧化、断裂、缺失和交联；甲基化程度降低
      • RNA
        • mRNA和tRNA含量降低
      • 蛋白质
        • 含量下降；发生修饰反应；稳定性、抗原性和可降解性下降；肽键断裂、交联变性
      • 酶
        • 活性中心被氧化，总的效应是酶失活；但β-半乳糖苷酶活性增强
      • 脂类
        • 不饱和脂肪酸被氧化，膜的流动性降低
  • 学说与机制
    • 遗传决定学说
      • 衰老是遗传上的程序化过程
      • 衰老相关基因
        • MORF4基因：表达与细胞衰老死亡有关的转录因子，该基因突变可导致细胞永生化
        • P16基因：被视为细胞寿命的关键调控基因，是人类细胞衰老遗传控制程序中的关键效应物
      • 抗衰老基因（长寿基因）
        • WRN基因
        • Klotho基因：突变和低表达会引起衰老和相关性老年病
        • SIRT1基因：清除人体的胆固醇
    • 自由基学说
      • 代谢过程中产生的活性氧基团或分子(OH,H2O2,超氧自由基)引发的氧化性损伤的积累，最终导致衰老
      • 外源性自由基
      • 内源性自由基
    • 端粒钟学说
      • 端粒随细胞分裂不断缩短，当端粒长度缩短到一定阈值时，细胞就进入衰老过程
    • 代谢废物累积
    • 基因转录或翻译差错学说
  • 与疾病
    • 与早老性疾病有关
    • 与老年性疾病如神经退行性疾病，动脉粥样硬化心血管疾病，糖尿病，肿瘤密切相关
    • 组织干细胞衰老
• 细胞死亡
  • 细胞坏死：在外来致病因子的作用下，细胞生命活动被强行终止所致的病理性，被动性的死亡过程
  • 细胞死亡的原因
    • 正常死亡
    • 非正常死亡(细胞坏死)
      • 环境因子
        • 物理
        • 化学
        • 生物
      • 病理状态
  • 细胞死亡的特征与形式
    • 坏死：质膜破裂，细胞解体并引起周围组织发生炎症反应
    • 凋亡：质膜保证完整，形成凋亡小体，不引起炎症反应
    • 焦亡：细胞不断胀大直至细胞膜破裂，细胞内容物释放，激活强烈的炎症反应
    • 判断细胞是否死亡：依据细胞是否还具有生理功能和繁殖能力
  • 凋亡与坏死的区别
  • 细胞凋亡
    • 细胞凋亡：特定信号诱惑下，细胞内的死亡级联反应被触发所致的生理或病理性、主动性的死亡过程。又称程序性死亡，即在一定时间内，细胞按一定程序发生死亡 细胞自噬也是细胞死亡的一种方式。
    • 细胞凋亡的特征
      • 表面特化结构消失
        • 细胞膜的变化
        • 原有的特化结构消失
        • 细胞膜起泡，但仍保持完整
        • 细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸（PS）翻转到细胞膜的表面
      • RER脱核糖体，膨胀，与质膜融合
        • 细胞质的变化
        • 胞质浓缩
        • 染色体增大，嵴增多，出现空泡化
        • 内质网腔膨大
        • 细胞骨架结构变得致密和紊乱
      • 染色质固缩，沿核膜分布
        • 细胞核的变化
        • 核DNA断裂浓缩成染色质块，呈多种形态
        • 核膜断裂，形成核碎片
      • 染色质被酶切为200bp倍数的片段
        • 凋亡时，内源性核酸内切酶活化，特异地在相邻核小体的连接区切断DNA链，形成长度为180-200bp整数倍的寡聚核苷酸片段，进行琼脂糖凝胶电泳时，凋亡细胞表现为特征性的DNA梯状条带
      • 裂解为若干个凋亡小体
        • 在凋亡时，染色质断裂，与某些细胞器等聚集在一起，被反折细胞质膜包裹，形成球形结构，即凋亡小体
    • 凋亡的过程
      • 凋亡起始
        • 细胞表面特化结构消失，细胞膜依旧完整；线粒体大体完整，核糖体逐渐与内质网脱离，内质网囊腔膨胀，并逐渐与质膜融合；染色质固缩，沿着核膜分布
      • 凋亡小体形成
      • 凋亡小体被邻近细胞或吞噬细胞吞噬，在溶酶体内被消化分解
    • 细胞凋亡的影响因素
      • 诱发因素
        • 生理性诱导因子
          • 肿瘤坏死因子（TNF），转化生长因子β，神经递质，钙离子，糖皮质激素
        • 损伤相关因子
          • 热休克，病毒感染，细菌霉素，原癌基因，抑癌基因(野生型p53).........
        • 疾病治疗相关因子
          • 化疗，放疗，生物治疗，中药治疗
      • 抑制因素
        • 生理性
          • bcl-2原癌基因；突变型p53，各种生长因子，细胞外基质，CD40配体，一些中性氨基酸，锌，雌、雄激素
        • 病毒基因
          • 腺病毒E1B；杆状病毒；牛痘病毒crmA；EB病毒BHRF1及LMP-1；单纯疱疹病毒基因
        • 其他
          • 线虫的ced-9基因；半胱氨酸蛋白酶抑制剂，钙蛋白酶抑制因子，促癌剂（PMA）
    • 分子机制
      • 凋亡相关基因
        • 在线虫
          • ced3，ced4促凋亡
          • ced9抑凋亡(阻止ced3/ced4激活)
          • 其余7种ced控制凋亡细胞被吞噬过程
        • 在人体
          • Bax基因----促凋亡（ced3，ced4）
          • Bcl-2基因--抑凋亡（ced9，原癌基因）
          • p53基因----促凋亡（抑癌基因）
          • p53蛋白抑制Bcl-2基因
      • 凋亡相关蛋白
        • caspase家族
          • 一组有类似结构的蛋白酶：天冬氨AA特异性的半胱氨酸蛋白水解酶
          • 活性位点：半胱氨酸
          • 切割位点：靶蛋白天冬氨酸残基后的肽键
          • caspase-1.caspase-11
            • 参与白细胞介素前体的活化，并不直接参与凋亡的信号转导
          • caspase-2、caspase-8、caspase-9、caspase-10
            • 参与凋亡的起始
          • caspase-3、caspase-6、caspase-7
            • 参与凋亡执行，能降解多种底物，导致核纤层核细胞骨架的断裂崩解
    • 信号转导机制
      • 死亡受体途径(外源性途径)，了
        • 过程
          • 起始
            • 死亡配体FasL与死亡受体Fas结合
          • 结合后
            • 诱导Fas胞质区内的死亡结构域结合Fas结合蛋白(FADD)，
          • 形成Fas-FADD-caspase-8（DISC）
            • 形成以及氨基端的死亡效应结构域结合caspase-8前体
          • 激活caspase-8，进一步激活caspase-3、6、7，导致细胞凋亡
        • 死亡配体：主要是TNF家族成员
        • TNF效应：诱导凋亡，诱发炎症反应
        • 死亡受体：Fas（CD95），DR3、4、5、6
      • 线粒体途径(内源性途径)，了
        • 许多凋亡信号引起线粒体的损伤和膜渗透性改变
        • bcl-2通过组织CytC从线粒体释放来抑制凋亡---导致caspase-9的活化
        • bax通过与线粒体上的膜通道结合，促使CytC的释放促进凋亡---激活caspase-3，引起细胞凋亡