抗肿瘤药物的重要不良反应及处理笔记

抗肿瘤药物的重要不良反应及处理：资料源于临床肿瘤内科手册（第六版），包括骨髓抑制、消化道反应及其处理、皮肤不良反应及其处理等。

抗肿瘤药物的重要不良反应及处理

• 骨髓抑制
  • 1.临床表现
    • 血细胞半衰期：
      • 粒细胞6～8小时→粒细胞最先下降
      • 血小板5～7天→降低出现较晚。
      • 红细胞120天→化疗影响较小，通常下降不明显。
    • 不同类型化疗药骨髓抑制不同
      • 去甲长春花碱、紫杉醇、拓扑替康、吉西他滨、氮芥类烷化剂、蒽环类抗癌药、鬼臼毒类药、甲氨蝶呤、亚硝脲类、卡铂、塞替派等药物骨髓抑制程度较重。
      • 培美曲塞、博来霉素、长春新碱、门冬酰胺酶及顺铂骨髓抑制较轻。
      • 去甲长春花碱、紫杉醇、吉西他滨、氮芥类、环磷酰胺、蒽环类、鬼臼毒类药、甲氨蝶呤及顺铂等骨髓抑制出现快、恢复快，白细胞减少最低值出现在用药后1～2周左右，约2～3周恢复。
      • 而亚硝脲类、丝裂霉素、丙卡巴肼、白消安等白细胞减少最低值出现晚，约3～8周不等，恢复也较慢，约1～2个月。
    • 注意事项：
      • 白细胞减少＜1.0×109/L特别是粒细胞＜0.5×109/L持续5天以上，患者发生严重细菌、霉菌或病毒感染机会大大增加，可达90%以上，且病情危重。
      • 血小板＜50.0×109/L，特别是＜20.0×109/L则处于出血危险，可发生脑出血、胃肠道及妇女月经期大出血等。
  • 2.治疗
    • 白细胞
      • 白细胞＜3.5×109/L，血小板＜80.0×109/L
        • 不宜使用骨髓抑制的化疗药物(急性白血病例外)。
      • 白细胞＜2.0×109/L或粒细胞＜1.0×109/L
        • →G-CSF（粒细胞集落刺激因子 ）或GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）
        • G-CSF作用
          • ①刺激骨髓CFU-G（粒细胞集落形成单位）向成熟中性粒细胞分化、增殖;
          • ②促进骨髓成熟中性粒细胞向外周血释放;
          • ③激活成熟中性粒细胞功能、延长其寿命;
          • ④刺激骨髓造血干细胞向外周血释放。
        • GM-CSF主要作用于骨髓造血细胞分化的较早阶段，促进CFU-GM（粒细胞-巨噬细胞集落形成单位）的增殖分化，进而促进粒系统和单核巨噬系统细胞的增殖，使外周血粒细胞和单核细胞的数量都有明显增加。
      • 一旦白细胞＜1.0×109/L或粒细胞＜0.5×109/L→抗菌药物预防感染；
      • 一旦出现发热→血培养和药敏+予广谱抗生素治疗+予G-CSF或GM-CS升白治疗。
    • PS
      • 应该特别指出的是G-CSF或GM-CSF只能在一个周期的化疗药物用药完全结束的48小时以后才能应用。如果在化疗开始前或化疗过程中应用G-CSF或GMCSF，经G-CSF或GM-CSF刺激后增加的
        • 中性粒细胞很快会被化疗药物破坏
        • 骨髓处于空虚状态，非但不能减轻化疗药物对骨髓造血功能的抑制，还会加重其对骨髓储备功能的损伤，增加重度骨髓抑制的风险。
    • 血小板
      • 血小板 ＜50.0×109/L→皮下注射白介素-11(IL-11)或血小板生成素(TPO)，酌情应用止血敏等预防出血。
      • 血小板＜20.0×109/L属血小板减少出血危象→予输注血小板及较大剂量止血敏等治疗。
    • 血红蛋白
      • 血红蛋白 ＜100g/L→皮下注射促红细胞生成素(EPO)+同时注意补充铁剂。
• 消化道反应及其处理
  • 恶心/呕吐是最常见的消化道反应。
  • 剧烈的恶心/呕吐后果：
    • ①致病人脱水、电解质紊乱、摄入不足、一般状况衰弱，有时还可能导致吸入性肺炎。
    • ②恶心/呕吐控制不佳会使病人对化疗产生畏惧甚至拒绝，也可能因此而更改治疗方案。
  • 1.恶心/呕吐的分类
    • ①急性呕吐:用药后数分钟～数小时，用药后5～6小时最高峰，一般24小时内缓解;
    • ②迟发性呕吐:用药24小时后出现，
      • DDP（顺铂）：给药后48～72小时达最高峰，最长可持续6～7天
      • CBP（卡铂）、奥沙利铂、CTX（环磷酰胺）和ADM（阿霉素）。
    • ③预期性呕吐:前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐，属条件反射，发生率18%～57%，常以恶心为主，年轻人的发生率高于老年人;
    • ④突破性呕吐:指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐;
    • ⑤难治性呕吐:指预防性或解救性止吐治疗均失败的呕吐。
  • 影响恶心/呕吐的严重程度的因素
    • 化疗药物的种类、剂量和给药途径是决定恶心/呕吐严重程度最主要的因素。其他的一些因素也会，包括:女性患者、既往化疗史者呕吐往往相对较重;儿童、老年人和经常大量饮酒者呕吐较轻。
  • 2.抗癌药物致吐性强弱的分类
    • 按引起呕吐的发生率高低(在不预防止吐治疗的前提下)（静脉）
      • 高致吐性(＞90%)：DDP＞50mg/m²
      • 中致吐性(30%-90%)：DDP＜50mg/m²；卡铂
      • 低致吐性(10%-30%)：紫杉醇、培美曲塞
      • 很低致吐性(＜10%)：曲妥珠、、、
    • 口服抗癌药物的致吐性相对较弱，
      • 中-高致吐性的药物较少：替莫唑胺、环磷酰胺片(＞100mg/m2/天)。
      • 多数药物的致吐性较低或很低：环磷酰胺片(＜100mg/m2/天)、卡培他滨、厄洛替尼、、
  • 3.化疗药物引起呕吐的机制
    • ①化疗药物及其代谢产物→消化道黏膜细胞受到损伤→释放出5-羟色胺(5-HT)→作用于肠道迷走神经上的5-羟色胺3(5-HT3)受体→使迷走神经产生冲动传递至大脑的化学感受区。
    • ②化学药物及其代谢产物→直接作用于化学感受区。
    • 化学感受区被激动后发出神经冲动传递至呕吐中枢。
      • 呕吐中枢发出神经冲动至唾液中枢、腹肌、颅神经和呼吸中枢等，在多个效应器官的协作下最终完成呕吐。
    • ③此外，一些精神和感觉因素也可引起呕吐。
  • 参与呕吐的神经递质和受体包括5-羟色胺3(5-HT3)和多巴胺受体、乙酰胆碱、皮质醇、组织胺、阿片类物质受体和神经激肽-1(NK-1)受体。
  • 4.止吐药物的作用机制和分类
    • （1）多巴胺受体拮抗剂，如胃复安;
    • （2）5-HT3受体拮抗剂;皮质类固醇;苯二氮 类;大麻类;
      • 应用最多
      • 第一代：昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、雷莫司琼、阿扎思琼、多拉司琼
        • 昂丹司琼的半衰期最短为4小时左右，因此需每日给药2-3次
        • 对迟发性呕吐的控制不佳，对预期性恶心/呕吐的疗效也不理想。
        • 常见的副作用包括头晕/头痛、腹部不适、便秘、嗜睡、腹泻，偶有转氨酶升高。
      • 第二代为帕洛诺司琼
        • 与5-HT3受体的亲和力较第一代强30～100倍
        • 药物血浆半衰期长达40小时;
        • 对急性恶心/呕吐的控制率并不显著优于第一代拮抗剂，但对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代;
        • 副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似。
        • 帕洛诺司琼与昂丹司琼、多拉司琼的不良反应发生率、严重程度均相似
      • 皮质类固醇激素
        • 机制不明，以地塞米松最常用。皮质类固醇是对迟发性呕吐最有效的药物，推荐用法:地塞米松8mg，p.o.，bid。皮质类固醇与5-HT3受体拮抗剂联合应用可以提高对急性呕吐的控制率，使完全控制率提高5%～20%。
        • 推荐用法:化疗前静脉单次，地塞米松剂量:12～20mg。
        • 副作用:升糖解白脂、、、
    • （3）抗胆碱能药和抗组胺药，如苯海拉明;
    • （4）NK-1(P物质)受体拮抗剂，如阿瑞比坦。
      • 单独应用止吐效果不明显，但与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效。
      • 用法:化疗前125mg口服，化疗第2、3天各口服80mg。
      • 阿瑞匹坦可以降低避孕药的血浆AUC，对避孕产生影响。观察到接受阿瑞匹坦治疗的患者严重感染
  • 4.急性呕吐的预防和处理原则
    • 急性呕吐的处理目标是预防，止吐药应在化疗前给予。
    • 止吐药给药途径有口服、静脉、经肛门和肌注。
    • 止吐药口服与静脉给药有同样的效果，且更经济和安全。一般推荐采用有效生物学效应的最小剂量。
    • 应根据抗癌药物的致吐性强弱并同时结合病人的特点来制定止吐方案
    • 对于中高致吐性抗癌药物引起的呕吐
      • 5-HT3受体拮抗剂±可以联合皮质类固醇。
    • 止吐疗效不好时，要考虑因素
      • 有无其他引起恶心/呕吐的因素，如肠梗阻，前庭功能障碍，脑转移，电解质紊乱，高钙血症，高血糖，低钠血症，尿毒症，合并用药如阿片类药物，肿瘤或化疗药物引起的肠麻痹，精神因素如焦虑和预期性恶心/呕吐。
    • 应重视止吐药物的副作用，如便秘，尤其在连续多天给予止吐药物时，必要时应适当给予通便的药物。
  • 5.迟发性呕吐的处理 地塞米松；阿瑞匹坦+地塞米松；地塞米松+胃复安或苯海拉明。
  • 高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3天。
  • 6.预期性呕吐的处理 各类止吐药预期性呕吐的疗效均不理想。预期性呕吐的治疗关键在于预防，即在第一次化疗时采用最佳的止吐治疗，以减少突破性呕吐的发生;其他的可配合行为干预疗法:如放松/系统脱敏疗法、催眠/诱导联想、音乐和针灸，抗焦虑和镇静治疗可起到一定的作用，常用阿普唑仑(Alprazolam):0.5～2mg口服，tid，从治疗前一天晚上开始;氯普唑仑(Lorazepam):0.5～2mg口服，治疗前一天晚上和治疗当天早上。
  • 8.突破性呕吐的处理 对于突破性呕吐，预防比治疗更重要。
    • 化疗前已用5-HT3受体拮抗剂，则可选用胃复安、苯海拉明、氟派定醇、地塞米松等，一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合，强调按预期的时点给药，而不是按需给药，下一周期化疗前应重新调整止吐方案
  • 9.推荐的止吐方案
    • 高致吐性抗癌药物
      • 推荐三药联合的止吐方案。
      • 急性呕吐:
        • 5-HT3受体拮抗剂+地塞米松
          • ±氯普唑仑0.5～2mg PO or IV or舌下，q4h or q6h，d1
          • ±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂
      • 迟发性呕吐:
        • 地塞米松+阿瑞匹坦
        • ±氯普唑仑0.5～2mg PO or IV or舌下，q4h or q6h，d2～4 ±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂
    • 中致吐性化疗药物
      • 推荐二联或三联方案:
      • 5-HT3受体拮抗剂+地塞米松 或:5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+阿瑞匹坦(选择性病人) ±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂
    • 低致吐性抗癌药物
      • 推荐以地塞米松或胃复安为主的方案
    • 很低致吐性抗癌药物 一般不推荐预防止吐药物。
      • 如化疗后出现恶心/呕吐，推荐以地塞米松或胃复安胃主的方案。
• 皮肤不良反应及其处理
  • 1.手足皮肤反应
    • （1）临床表现
      • 手足皮肤反应(hand foot reaction，HFR)以手掌和足底红斑及感觉异常为主要表现，又称掌跖红斑综合征(palmar planter erythrodysesthesia syndrome，PPES)。
      • 最常见于化疗药物中的氟尿嘧啶、脂质体多柔比星，还可见于阿糖胞苷、多西紫杉醇、环磷酰胺和去甲长春花碱等，一些新颖的多靶点抗血管生成靶向药物如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和阿西替尼也可引起手足皮肤反应，且发生率高。
      • 初期表现
        • 为手掌、足底、指/趾末端的感觉异常、刺痛感、麻木、充血和红斑，可有皮肤的增厚、粗糙，继而出现疼痛、皲裂、脱屑和脱皮，严重患者可以出现水泡、湿性溃疡伴重度疼痛，以至于显著影响日常活动。
      • 多具有自限性，但再次给药后可反复出现。
      • 靶向药物引起的手足皮肤反应表现与化疗药物基本相似，但手掌、足底和指/趾皮肤的增厚和脱皮往往更为显著。
      • 化疗药物引起的手足皮肤反应的主要病理表现包括:角质细胞的角化不良，基底层的空泡变性，局部角化过度，颗粒层增厚，炎性反应，血管扩张，血管周围以淋巴细胞为主的白细胞浸润。
    • （2）相关的因素包括:药物的单次剂量、药物峰浓度、累积剂量和给药方式。如氟尿嘧啶，手足皮肤反应的发生率以卡培他滨口服最高，持续静脉输注氟尿嘧啶其次，静脉推注的氟尿嘧啶最低。
    • （3）化学药物引起皮肤手足反应的确切机制尚不清楚。
      • 一个基本的因素是手掌和脚掌表皮基底细胞的高增殖率使得这些细胞对化疗药物的毒性尤为敏感。
      • 卡培他滨相关的手足皮肤反应可能的机制包括:手足皮肤胸苷磷酸化酶高表达而二氢嘧啶脱氢酶低表达，引起卡培他滨代谢产物的局部蓄积，导致皮肤损伤的加重。
      • 也有学者认为卡培他滨可以经汗腺排出，而手和足部皮肤的汗腺数量丰富，因此造成药物在这些部位的浓度较高。
      • 此外，手和足部的血运丰富，温度较高也可能是导致手足皮肤毒性的原因。
    • （4）预防和治疗
      • 支持性预防措施:
        • 穿戴宽松的鞋袜和手套，鞋子加用软垫以减少摩擦。避免反复搓揉手脚，避免暴露于过热和压力高的环境中，外出时避免长时间阳光直射。
        • 局部经常涂抹保湿的润滑乳液。
        • 采用冰袋冷敷降低手足皮肤的温度，对预防脂质体阿霉素和氟尿嘧啶输注引起的手足皮肤反应可起到一定的作用。
        • 将手足浸泡入凉水中有助于缓解疼痛，出现水泡和溃疡时应及时请皮肤科医生处理。
        • 含激素的软膏局部涂抹对减轻红肿疼痛有一定帮助。
        • 暂停治疗和药物减量是减轻手足皮肤反应的最有效措施，可根据反应的严重程度和发生次数制定相应的策略。
      • 其他的治疗方法:以手足皮肤增厚为主要表现时，可以局部涂抹12.5%的尿素霜。每日口服VitE对多西紫杉醇引起的手足皮肤反应有一定的治疗作用。
      • 中医：中医对手足皮肤反应的辨证论治为“气虚血瘀，寒凝络阻”，“活血化瘀，温经通络”的方法。
  • 2.痤疮样皮疹
    • 皮肤毒性是EGFR抑制剂突出的不良反应。
    • EGFR抑制剂包括小分子的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和单克隆抗体，这些药物所致的皮肤毒性反应特点相似，表现为丘疹脓疱型病变(即痤疮样皮疹)、皮肤干燥、脱屑、瘙痒、指甲/甲沟改变、毛发生长异常、毛细血管扩张。痤疮样皮疹和甲沟炎对患者生活质量的影响最大，治疗过程应充分重视。
    • EGFR抑制剂引起的痤疮样皮疹多于治疗后的第8～10天开始出现，2周达到高峰，停药后8周内逐渐减轻和消失。
    • 皮疹主要分布在皮脂腺丰富的部位，如头皮、颜面部和胸背部
    • 皮疹的预防和治疗:
      • 在接受EGFR抑制剂治疗前，应对患者进行全面的有关皮肤不良反应的宣教，加强预防和支持性措施。一旦出现，应按皮疹的严重程度采取不同的治疗措施。轻度皮疹一般只需观察或局部处理，中重度皮疹除了局部处理，必要时全身给药。
      • 不同分度的皮疹推荐的处理措施如下:
        • 支持和预防性措施:包括避免阳光照射，使用防晒霜;勿使用碱性或刺激性强的洗漱用品，皮肤保湿，涂抹润肤霜(不含酒精)，维生素E霜，也可口服维生素E胶囊。
        • 1级:一般不需特殊处理。加强支持性措施。亦可局部使用皮炎平、氢化可的松软膏，氯林可霉素或红霉素软膏，皮肤瘙痒和干燥者，涂抹薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏。不需改变EGFR抑制剂的剂量。
        • 2级:局部使用2.5%的氢化可的松软膏和3%红霉素或1%氯林可霉素软膏，口服抗过敏药物如氯雷他定(开瑞坦)等。皮肤瘙痒和干燥者，涂抹薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏。以脓包为主时，口服半合成四环素，如米诺霉素100mg/天，或美满霉素(强力霉素100mg，每日2 次)。一般不需调整EGFR抑制剂剂量。
        • 3级:暂停治疗，皮疹恢复至0～1级后EGFR抑制剂减量。局部抗感染治疗，同2级。在口服抗生素的同时，应给予糖皮质激素，如甲级强的松龙或泼尼松。症状严重或疗效不佳时，可给予静脉的抗生素和糖皮质激素。口服维甲酸类化合物也有助于控制症状。
        • 4级:立即永久停止EGFR抑制剂治疗。皮疹需紧急处理，采用以上的局部处理，联合静脉的糖皮质激素和静脉抗生素，如青霉素/克拉维酸和头孢呋辛等，肌注抗过敏药物。
• 肺脏毒性及其处理
  • 1.临床表现
    • 引起肺毒性的抗癌药主要为博来霉素、甲氨蝶呤、丝裂霉素、白消安和亚硝脲类药物。
    • 肺毒性临床表现常为隐匿、缓慢的咳嗽、呼吸急促。
    • 早期肺部可闻及小水泡音。血气分析显示动脉低氧血症，胸部X线检查显示弥漫性肺间质浸润和片状浸润
    • 晚期可呈不可逆肺纤维化改变。
    • 肺毒性是博来霉素主要不良反应
      • 因素
        • ①博来霉素的总剂量大于300mg，但低剂量也可发生;
        • ②70岁以上发生率较高;
        • ③有慢性肺疾患;
        • ④肺部放疗;
        • ⑤有的抗癌药物联合使用有协同的肺毒性。
    • 甲氨蝶呤肺毒性与用药频率有关，连续用药较间歇用药易发生。
    • 丝裂霉素的肺毒性发生率3%，多于治疗6～12个月发生，也可停药后短期发生，可见胸腔积液和毛细血管渗透肺水肿综合征。
    • 环磷酰胺、放疗，氧浓度增高可增加丝裂霉素所致肺毒性的发生，丝裂霉素治疗患者应用高浓度(＞50%)氧辅助治疗，可产生致死性呼吸衰竭。
    • 白消安肺毒性的发生率4%，主要为肺纤维化，多发生于长期服药的慢性粒细胞白血病患者
  • 2.治疗
    • 肺毒性的处理主要为预防，上述药物应用期间应密切观察患者有无呼吸道症状，定期进行胸部X线检查及肺功能检查，及早诊断，及时停药。
    • 控制药物总剂量，博来霉素总量应在300mg(效价)以下，氯乙亚硝脲总剂量低于960mg/m2较安全，且单次用药剂量不宜过大。
    • 老年患者、胸部照射史、慢性肺疾患者慎用或少量用药、甲氨蝶呤宜间歇用药。
    • 出现肺毒性给予积极对症治疗。吸氧，皮质类固醇类激素治疗，N-乙酰半胱氨酸有延缓或减轻肺纤维化作用，发热则加用抗感染治疗，亦可配合益气养阴、清热润肺、活血化瘀中药治疗。
• 心脏毒性及其处理
  • 1.临床表现
    • 引起心脏毒性的抗癌药主要是蒽环类抗癌药，如:阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、柔红霉素、去甲氧柔红霉素。此外，紫杉醇、多烯紫杉醇、丝裂霉素、5-氟尿嘧啶、米托蒽醌、甲氨蝶呤亦可引起心肌损害。
    • 近期急性心脏毒性反应主要表现窦性心动过速、心律失常、传导阻滞、心电图ST段下降、T波低平，停药及对症处理后常是可逆的。
    • 迟发的心脏毒性表现为充血性心力衰竭，心脏组织学检查表现为心肌细胞肿胀和变性，心肌纤维溶解、断裂。
    • 充血性心力衰竭的发生与阿霉素累及剂量有关，总剂量＜450mg/m2发生率为3%，550mg/m2发生率为7%，而600mg/m2和700mg/m2心衰发生率分别为15% 和30%～40%，高龄、儿童，有高血压和心脏病史以及心脏区域接受过放射治疗者易发生心衰。
  • 2.治疗
    • 化疗前全面评估患者的心脏功能状态，以便决定化疗方案。
    • 可采用心电图、左心室射血分数(LVEF)和经皮心腔内心肌活检(这一方法最敏感可靠)监测以早期发现心肌损害。
    • 一般认为最有效的方法是放射性核素心动扫描术，可精确地测定左心室射血分数(LVEF)和心肌收缩力，检测出亚临床心功能异常。