细胞增殖和凋亡

病理生理学学习笔记，适用于预习、复习的参照。本章主要关于细胞增殖和凋亡，有需要的同学，可以收藏下哟。

细胞增殖和凋亡

• 细胞增殖异常与疾病
  • 细胞增殖
    • 概念
      • 是指细胞分裂及再生的过程，细胞以分裂的方式进行增殖，以维持个体的生长、损伤的修复，或用来补充衰老、死亡的细胞，是生长发育的基础。
  • 细胞周期概述
    • 细胞周期四个阶段
      • G1期
        • DNA合成前期
      • S期
        • 最关键
        • DNA合成期
      • G2期
        • DNA合成后期
      • M期
        • 有丝分裂期
    • 细胞分类
      • 周期细胞（又称连续分裂细胞）
        • 表皮细胞、骨髓细胞
      • G0期细胞（休眠细胞）
        • 肝细胞、肾细胞
      • 终端分化细胞（不分裂细胞）
        • 神经细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞
    • 特点
      • 单向性
      • 阶段性
      • 检查点
      • 细胞微环境
  • 细胞周期的调控
    • 自身调控
      • 周期驱动力量（周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶）、抑制力量和检查点
      • 周期蛋白
        • 加速
        • G1期蛋白
          • cyclinC、D、E
            • 只在G1期向S期转化过程起调节作用
          • cyclinA、B
            • 促进G2期向M期转化
        • 增殖细胞核抗原PCNA
          • 常作为S期标志物
        • cyclin D是细胞周期开始运行的重要因素，能与CDK4和CDK6结合，将视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化
      • 周期蛋白依赖性激酶（CDK）
        • 启动
        • 是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族
      • CDK抑制因子CKI
        • 刹车
        • Ink4家族
          • p16
        • Kip家族
          • p21、p27
      • 细胞周期检查点
        • 是细胞周期中的一套保证DNA复制和染色体分配质量的检测机制
        • 组成
          • 探测器
            • 检查质量
          • 传感器
            • 传递信号
          • 效应器
            • 中断细胞周期并启动修复机制
        • 分类
          • G1期检查点、S期检查点、G2及M期检查点
          • DNA损伤检查点、DNA修复检查点、纺锤体组装检查点和染色体分离检查点
            • p53是DNA损伤检查点的主要分子
              • “分子警察”
          • G1/S交界处的DNA损伤检查点～保证DNA的质
          • S/G2交界处的DNA复制检查点～保证DNA的量
    • 细胞外信号的调控
      • 增殖信号
        • 生长因子、丝裂原、分化诱导剂
      • 抑制信号
        • 转化生长因子阝
  • 异常与疾病
    • 细胞增殖过度
      • 自身调控异常
        • cyclin过表达
          • 与基因扩增、染色体倒位和染色体易位有关
          • cyclin E过表达
            • 人乳腺癌
          • cyclin D1过表达
            • B细胞淋巴瘤、乳腺癌、胃肠癌、甲状旁腺癌、食管癌
        • CDK增多
          • CDK1过表达
            • 肺癌、磷癌、胃癌
          • CDK4过表达
            • 宫颈癌
        • CK1表达不足和突变
          • p21、p27
        • 检查点功能障碍
          • Li-Fraumeni癌症综合征
            • p53基因突变
    • 细胞增殖缺陷
      • 再生障碍性贫血、糖尿病肾病
  • 异常与疾病防治
    • 合理利用增殖相关信号
    • 抑制cyclin或CDK的表达和活性
      • CDK抑制剂flavopiridol
    • 提高CKI的表达和活性
    • 修复或利用缺陷的细胞周期检查点
• 细胞凋亡异常与疾病
  • 细胞凋亡
    • 概念
      • 是指体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程
    • 生化改变
      • DNA的片段化
      • 内源性核酸内切酶激活
      • caspase的激活
  • 细胞凋亡的相关信号
    • 生理性
      • 某些激素和细胞因子的直接作用
        • 糖皮质激素～淋巴细胞凋亡
        • 甲状腺素～蝌蚪尾巴退化
      • 某些激素和细胞因子的间接作用
        • 睾酮不足～前列腺上皮细胞凋亡
        • 腺垂体分泌促肾上腺皮质激素不足～肾上腺皮质细胞凋亡
    • 病理性
      • 创伤、营养不良、过度功能负荷～诱导凋亡
      • 化学促癌物、某些病毒～抑制凋亡
  • 信号转导通路
    • 死亡受体介导的凋亡通路
      • caspase8
      • 死亡受体
        • 肿瘤坏死因子受体超家族
      • 死亡配体
        • Fas配体和TNF-a
    • 线粒体介导的凋亡通路
      • caspase9
      • 凋亡诱导信号～线粒体膜～跨膜电位明显下降和膜转换孔开放～通透性增高～线粒体内调亡启动因子释放至胞质
    • 内质网应激介导的凋亡通路
  • 相关基因
    • BCL-2家族
      • 抗凋亡成员
        • Bcl-2和Bcl-XL
      • 促凋亡成员
        • Bax和Bak
      • 机制
        • 直接抗氧化
        • 抑制线粒体释放促凋亡蛋白
        • 抑制Bax和Bak的促凋亡作用
        • 抑制凋亡相关酶caspases激活
        • 维持细胞钙稳定
    • p53
      • 主要在G1/S期交界处发挥检查点
    • 癌基因c-myc编码的蛋白具有双向调节作用
  • 相关酶
    • 半胱天冬酶caspase
      • 是一组对底物天冬氨酸部位有特异水解作用的蛋白酶
      • 分类
        • 启动型
          • caspase8~10
        • 效应型
          • caspase3、6和7
      • 功能
        • 灭活凋亡抑制蛋白
        • 直接作用于细胞结构并使之解体
        • 分解与细胞骨架构成相关蛋白
        • 瓦解核结构成核碎片
    • 内源性核酸内切酶
      • 作用于核小体连接区
      • DNA断裂成核小体倍数大即180～200bp或其整数倍
      • 特征性的“梯状”条带
        • 这是判断凋亡发生的特征性生化指标
    • 转谷氨酸酶
  • 特征性形态学改变
    • 细胞膜表面微绒毛消失及空泡化
    • 细胞体积缩小呈现固缩
    • 染色质边集
    • 凋亡小体
  • 异常
    • 细胞凋亡不足
      • p53基因突变～肺非小细胞肺癌
      • 凋亡调控相关信号的异常
        • 促凋亡信号：TNF和Fas；抑凋亡信号：EGF
      • 凋亡诱导相关信号转导通路的障碍
      • 凋亡实施相关基因表达的异常
      • 凋亡执行相关酶活性的异常
    • 细胞凋亡过度
      • 获得性免疫缺陷综合症～CD4+淋巴细胞被选择性的过度破坏
      • HIV外膜糖蛋白gp120的作用
        • gp120与淋巴细胞的CD4+分子结合和相互作用，激活线粒体介导的通路诱导细胞凋亡，使细胞发生G2期阻滞
      • Fas基因表达的上调
      • 细胞因子分泌增多
        • TNF、IL-4、IL-10增多
      • Tat蛋白的产生增多
      • T细胞的激活
      • 合胞体的形成
  • 防治
    • 合理利用细胞凋亡的相关信号
    • 干预细胞凋亡相关信号转导通路
    • 调节细胞凋亡相关的基因
    • 调节细胞凋亡相关的酶